Replagal

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva-Enzymy.
ATC kód: A16ABMechanismus účinku
Fabryho nemoc je glykosfingolipidová střádací porucha vyvolaná nedostatečnou aktivitou
lysosomálního enzymu -galaktosidasy A, která způsobuje kumulaci globotriaosylceramidu GL-3, známého též pod názvem ceramidtrihexosid enzymu.
Agalsidasaalfa katalyzuje hydrolýzu Gb3, při níž se z molekuly odštěpuje terminální reziduum
galaktóza. Prokázalo se, že léčba tímto enzymem snižuje hromadění Gb3 u mnoha typů buněk, včetně
buněk endotelových a parenchymálních. Agalsidasaalfa se vyrábí v lidské buněčné linii tak, aby
vytvářela lidský profil glykosylace schopný ovlivnit její vychytávání na povrchu cílových buněk
pomocí mannózo-6-fosfátových receptorů. Volba dávky 0,2mg/kg registrační klinické studie byla určena pro dočasnou saturaci schopnosti mannózo-6-fosfátových
receptorů pro internalizaci agalsidasy alfa vjátrech a umožnění distribuce enzymu do dalších
relevantních orgánových tkání. Údaje upacientů ukazují, že je nutná minimální dávka 0,1mg/kg, aby
se dosáhlo farmakodynamické odpovědi.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost přípravku Replagal byla posuzována ve dvou randomizovaných, dvojitě
zaslepených studiích kontrolovaných placebem a v otevřených extenzních studiích, a to celkem u
čtyřiceti pacientů s diagnózou Fabryho nemoci stanovené na podkladě klinických a biochemických
důkazů. Pacientům byla podávána doporučená dávka 0,2mg/kg přípravku Replagal. Dvacet pět
pacientů dokončilo první studii a bylo zařazeno do extenzní studie. Po šesti měsících léčby bylo
dosaženo významného snížení bolesti u pacientů léčených přípravkem Replagal vporovnání
spacienty užívajícími placebo zmírňujících chronické neuropatické bolesti i ke snížení počtu dní analgetické medikace.
Vnásledných studiích dětské populace mužskéhopohlaví starších 7letbylo pozorováno zmírnění
bolesti po 9 a 12měsících léčby přípravkem Replagal oproti výchozímu stavu před zahájením léčby.
U9pacientů toto snížení bolesti přetrvalo po celou dobu 4let léčby přípravkem Replagal 7–18letVýsledkem dvanácti až osmnáctiměsíční léčby přípravkem Replagal bylo zlepšení kvality života,
měřeno validovanými nástroji.
Po šesti měsících léčby přípravkem Replagal se stabilizovala funkce ledvin ve srovnání spoklesem u
pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Bioptické vzorky ledvin ukázaly významné zvětšení frakce
normálních glomerulů a významný úbytek frakce glomerulů s mesangionálním rozšířením u pacientů
léčených přípravkem Replagal na rozdíl od pacientů užívajících placebo. Po dvanácti až osmnácti
měsících udržovací terapie se zlepšila funkce ledvin měřená rychlostí glomerulární filtrace na bázi
inulinu o 8,7± 3,7ml/min. stabilizace GFR u pacientů mužského pohlaví snormální hodnotou GFR na vstupu
<90ml/min/1,73m2onemocnění ledvin u pacientů mužského pohlaví sFabryho nemocí se závažnější renální dysfunkcí
U druhé studie patnáct pacientů shypertrofií levé srdeční komory dokončilo šestiměsíční studii
kontrolovanou placebem a vstoupilo do extenzní studie. Léčba přípravkem Replagal vedla na základě
měření magnetickou rezonancí zatímco upacientů užívajících placebo došlo ke zvýšení hmoty levé komory o21,8g. Kromě toho
vprvní studii, do níž bylo zařazeno dvacet pět pacientů, Replagal vyvolal významné snížení srdeční
hmoty po dvanácti až osmnácti měsících udržovací léčby myokardiální kontraktility, pokles průměrného trvání QRS a současné snížení septální tloušťky
stanovené echokardiograficky. Po léčbě přípravkem Replagal se znormalizoval stav dvou pacientů
sblokádou pravého raménka. Následné nezaslepené studie prokázaly echokardiograficky zjištěný
významný úbytek hmoty levé komory ve srovnání se stavem před započetím studie upacientů
mužského i ženského pohlaví sFabryho nemocí za období 24 až 36měsíců léčby přípravkem
Replagal. Úbytek hmoty levé komory zjištěný echokardiograficky upacientů mužského i ženského
pohlaví sFabryho nemocí za období 24 až 36měsíců léčby přípravkem Replagal byl spojen
svýznamným zlepšením symptomů na základě měření pomocí klasifikace NYHA a CCS u pacientů
sFabryho nemocí trpících závažným srdečním selháváním či anginózními symptomy na vstupu.
Ve srovnání spoužitím placeba léčba přípravkem Replagal snížila kumulaci Gb3. Po prvních šesti
měsících léčby byl vplazmě, močovém sedimentu, bioptických vzorcích jater, ledvin a srdce zjištěn
průměrný pokles zhruba o20–50%. Po dvanácti až osmnácti měsících léčby bylo vplazmě a
močovém sedimentu zaznamenáno snížení o50–80%. Metabolické účinky byly také spojovány
sklinicky významným zvýšením tělesné hmotnosti, zvýšeným pocením a zvýšenou energií. Vsouladu
sklinickými účinky přípravku Replagal pomohla léčba tímto enzymem redukovat hromadění Gbvbuňkách mnoha typů, včetněrenálních glomerulárních a tubulárních epitelových buněk, renálních
kapilárních endotelových buněk srdečních myocytů. Udětských pacientů mužského pohlaví sFabryho nemocí se hladina Gbvplazmě snížila o40–50% po šesti měsících léčby přípravkem Replagal 0,2mg/kg, a u11pacientů
toto snížení přetrvávalo po léčbě vcelkovém trvání 4let.
O možnosti podání infuze přípravku Replagal vdomácím prostředí lze uvažovat upacientů, kteří
infuze přípravku snášejí dobře.
Pediatrická populace
U dětských pacientůve věku≥7letmužskéhopohlaví sFabryho nemocí může být hyperfiltrace
nejranějším projevem zasažení ledvin chorobou. Snížení hypernormální odhadované rychlosti
glomerulární filtrace přípravkem Replagal. Po jednom roce léčby agalsidasou alfa vdávce 0,2mg/kg každý druhý týden se
abnormálně vysoké hodnoty eGFR vtéto podskupině snížily z143,4±6,8 na
121,3±5,6ml/min/1,73m2a během 4let léčby přípravkem Replagal vdávce 0,2mg/kg se tyto
hodnoty eGFR stabilizovaly vnormálním rozmezí jak utéto podskupiny, tak i upacientů bez
hyperfiltrace.
Upediatrických pacientů ve věku ≥7let mužského pohlaví byla variabilita srdeční frekvence
abnormální před zahájením léčby; po 6měsících léčby přípravkem Replagal se zlepšila u15chlapců.
U9chlapců toto zlepšení přetrvalo po dobu 6,5let léčby přípravkem Replagal vdávce 0,2mg/kg
votevřené dlouhodobé prodloužené studii. U 9chlapců shmotností levé komory na výšku2,7která byla před zahájením léčby vnormálním rozmezí pro děti zůstala hodnota LVMI stabilní na úrovních pod prahem hypertrofie levé komory léčby trvající 6,5roku. Vedruhé studii byly u 14pacientů ve věku ≥7let výsledky týkající se
variability srdeční frekvence konzistentní spředchozími nálezy. Vtéto studii měl pouze jeden pacient
LVH před léčbou a tato zůstala stabilní v dalšímprůběhu.
Omezené údaje upacientů ve věku 0 až 7let nenaznačují žádné zvláštní problémy sbezpečností.
Studie upacientů převedených zagalsidasy beta na Replagal 100pacientů [dosud neléčení Replagal ukázala, že závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 39,4% pacientů, kteří byli převedeni z
agalsidasy beta, ve srovnání s31,0% pacientů, kteří před vstupem do studie nebyli léčeni. Pacienti,
kteří byli převedeni z agalsidasy beta na Replagal, měli bezpečnostní profil konzistentní s
bezpečnostním profilem zaznamenaným v rámci jiných klinických zkušeností. Reakce související s
infuzí se vyskytovaly u 9dříve neléčených pacientů populace Studie srůznými dávkovacími režimy
Vnezaslepenérandomizované studii se nevyskytly žádné statisticky významné rozdíly mezi
dospělými pacienty léčenými po dobu 52týdnů dávkou 0,2mg/kg intravenózně každý druhý týden
LVMI nebo jiných cílových parametrech aktivitaCelková incidence závažných nežádoucích účinků dle léčebné skupiny neukázala žádný zjevný vliv
léčebného režimu na profil závažných nežádoucích účinků různých léčebných skupin.
Imunogenita
Neprokázalo se, že by protilátky proti agalsidase alfa měly nějakou souvislost sklinicky významnými
účinky na bezpečnost