Refidoro

Kontraindikace
Cyklosporin: Podávání přípravku Refidoro současně s cyklosporinem je kontraindikováno kvůli rosuvastatinu
(viz bod 4.3). Při souběžné léčbě rosuvastatinem a cyklosporinem byly hodnoty AUC rosuvastatinu v průměru
7x vyšší než hodnoty pozorované u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.3). Souběžné podávání neovlivnilo
koncentrace cyklosporinu v plasmě.
Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce
cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3– 7,9násobné)
zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která
dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s
těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další vícečetnou terapii, projevila 12násobně vyšší
expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib
samostatně. Ve dvoufázové zkřížené studii, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání
ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý
den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s
jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného
podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučené kombinace
Inhibitory proteázy: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1 v bodě 4.5). Například, ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného
přípravku obsahujícího dva inhibitory proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) projevilo přibližně
3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých
proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě
očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1 v bodě 4.5).

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny, včetně
hepatálního absorpčního transportéru OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Refidoro spolu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1 v bodě
4.5).

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k
dvojnásobnému zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Současné podávání gemfibrozilu
mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,7krát).
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná významná farmakokinetická interakce
rosuvastatinu s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Současné podávání
fenofibrátu mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,5krát). Gemfibrozil, fenofibrát, další
fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové) snižující hladiny lipidů (> nebo rovné 1 g/denně) zvyšují při
současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy riziko myopatie, pravděpodobně proto, že mohou
myopatii vyvolat samy.
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib by si lékaři měli být vědomi možného rizika cholelithiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Pokud je u pacienta užívajícího ezetimib a fenofibrát podezření na
cholelitiázu, je třeba provést vyšetření žlučníku a přerušit léčbu (viz bod 4.8). Současné podávání ezetimibu s
ostatními fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvyšovat exkreci cholesterolu do žluči, což může způsobit
cholelitiázu. Ve zvířecích studiích ezetimib někdy zvyšoval cholesterol ve žluči, ale ne u všech druhů (viz bod
5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užitím ezetimibu nelze vyloučit.
Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována, pokud pacient současně užívá některý fibrát (viz body 4.3 a 4.4).




Kyselina fusidová: Studie interakcí s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie,
včetně rabdomyolýzy, se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat.
Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není
dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Ostatní interakce
Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud
se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl studován.
Současné podávání antacid snižovalo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo vliv na jeho biologickou
dostupnost. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC0-t a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani
induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto izoenzymy.
Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají.
Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2Aa CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce. V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib
neindukuje enzymy metabolizující léky na cytochromu P450. Nebyly pozorovány klinicky významné
farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léky známými svou metabolizací prostřednictvím cytochromů
P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné užívání
tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či
zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiné
kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem
nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.
Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný
statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu ani na protrombinový čas. Po uvedení
přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách INR u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán
k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek Refidoro přidá k warfarinu, jinému kumarinovému
antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Perorální kontraceptiva/ substituční hormonální léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v
plazmě je třeba při určení dávek perorálního kontraceptiva zvažovat. U pacientek užívajících souběžně
rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit,
že může nastat podobný efekt. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a
byla dobře tolerována.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel).

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (area under
the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování
LDL-C při přidávání ezetimibu k kolestyraminu se může touto interakcí zpomalit (viz bod 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Současné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2x nárůstu AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolémií (tabulka 1). Farmakodynamickou interakci s nežádoucími
účinky mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit (viz bod 4.4).

Ostatní léčivé přípravky: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce rosuvastatinu s digoxinem.
V klinických studiích interakcí nevykazoval ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku současně podávaného
dapsonu, dextromethorphanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný současně
s ezetimibem neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1):
Pokud je nutné podávat rosuvastatin souběžně s jinými přípravky, o kterých je známo, že zvyšují expozici, má
být upraveno dávkování. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné
a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Maximální denní dávka se upraví tak, aby
očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici odpovídající podávání 40 mg rosuvastatinu,
podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem
(1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné
zvýšení).

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
Dávkový režim
interagujícího léčiva
Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilap
evir (400 mg-100 mg-100 mg)
+ Voxilaprevir (100 mg)
jednou denně, 15 dní
10 mg, jednorázově 7,4násobné ↑
Cyklosporin 75 mg BID až
200 mg BID, 6 měsíců
10 mg OD, 10 dní 7,1násobné ↑
Darolutamid 600 mg BID, dní
mg, jednorázově 5,2násobné ↑
Regorafenib 160 mg, OD, dní
mg, jednorázově 3,8násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg OD, 8 dní
10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dní 10 mg, jednorázově 2,8násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir
150 mg/ ritonavir 100 mg
OD/dasabuvir 400 mg BID, dní
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir
50 mg OD, 11 dní
10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir
120 mg OD, 7 dní
mg OD, 7 dní 2,2násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg BID, 17 dní
20 mg OD, 7 dní 2,1násobné ↑
Clopidogrel 300 mg úvodní
dávka, následovaná 75 mg po
24 hodinách
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1.6násobné ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir mg BID, 7 dní
10 mg OD, 7 dní 1.5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir mg BID, 11 dní
10 mg, jednorázově 1.4násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1.4násobné ↑
10
Itraconazol 200 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1.4násobné ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dní 10 mg, OD, 14 dní 1.2násobné ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg BID, 8 dní
10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 dní 40 mg, 7 dní ↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dní 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dní 10 mg, 7 dní ↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dní 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dní 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, dní
80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dní 20 mg, jednorázově 47% ↓

* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje
uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu..
Zvýšení je uvedeno jako “ ↑”, beze změny jako “ ↔”, snížení jako “ ↓”.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně