Ralbior

Bisoprolol

Absorpce
Bisoprolol se téměř kompletně (>90 %) vstřebává z gastrointestinálního traktu a vzhledem k malému
jaternímu first-pass metabolismu (přibližně 10–15 %) je jeho biologická dostupnost po perorálním
podání přibližně 85–90 %. Biologická dostupnost není ovlivněna potravou. Vrcholové plazmatické
koncentrace jsou dosaženy během 2–3 hodin. Bylo však také zjištěno, že rychlost/rozsah střevní
absorpce bisoprololu je vysoce závislá na pH a může být proměnlivá.
Po perorálním podání bisoprolol-fumarátu 10 mg zdravým osobám nalačno bylo dosaženo průměrné
maximální plazmatické koncentrace (Cmax) bisoprololu přibližně 31,86 ng/ml přibližně za 2 hodiny
(Tmax).

Distribuce
Distribuční objem je 3,2 l/kg. Vazba bisoprololu na plazmatické bílkoviny je přibližně 30 %, přičemž
poměr mezi jaterním metabolismem a vylučováním ledvinami je 1:1.
Studie na zvířatech ukazují, že bisoprolol se rychle a široce distribuuje, ale dochází jen k malému
placentárnímu přenosu a lék proniká hematoencefalickou bariérou jen v malé míře ve srovnání s
metoprololem a propranololem.

Biotransformace
Bisoprolol je mírně rozpustný v tucích. Podléhá pouze mírnému jaternímu metabolismu. V
metabolismu bisoprololu byly zjištěny pouze oxidační cesty bez následné konjugace. Je
metabolizován především CYP3A4 na neaktivní metabolity a je také metabolizován CYP2D6, což se
nezdá být klinicky významné. O dealkylace je následována oxidací na 3 metabolity karboxylové
kyseliny. Tyto 3 metabolity postrádají antagonistickou aktivitu β-adrenoceptorů u člověka. Lék také
není u člověka stereoselektivně metabolizován a nepodléhá genetickému oxidačnímu polymorfismu
typu debrisochinu. Přibližně 50 % dávky bisoprololu se vylučuje močí v nezměněné podobě a stejný
podíl se metabolizuje v játrech; protože bisoprolol není lék s vysokou jaterní clearance, vykazuje po
perorálním podání pouze mírnou jaterní clearance, a proto také malý jaterní „first-pass“ efekt (≤10 %).




Eliminace
Bisoprolol se z těla vylučuje dvěma cestami. 50 % je metabolizováno v játrech na neaktivní
metabolity, které jsou následně vylučovány ledvinami. Zbývajících 50 % se vylučuje ledvinami v
nemetabolizované formě. Ve stolici byla zjištěna méně než 2 % dávky. Celková clearance je přibližně
15 l/h. Poločas rozpadu v plazmě 10–12 hodin dává po dávkování jednou denně 24hodinový účinek.
Plazmatický eliminační poločas se zvyšuje na přibližně 18 hodin u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo na přibližně 13 hodin u pacientů s jaterní cirhózou.

Linearita/nelinearita
Kinetika bisoprololu je lineární a nezávislá na věku. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané
dávce v rozmezí dávek 5 až 20 mg.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetické parametry byly hodnoceny u 18 pacientů s poruchou funkce jater, včetně cirhózy.
Eliminační poločas T1/2 po 7 dnech léčby 10 mg bisoprololu denně byl 13,5 hodiny a maximální
sérová koncentrace byla 62 g/l (u zdravých dobrovolníků 36 g/l), což nevedlo ke klinicky významným
změnám farmakodynamických parametrů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ve 12týdenní studii byli kontrolováni pacienti na dialýze, kteří dostávali 2,5 mg nebo 5 mg
bisoprololu denně kvůli hypertenzi. Farmakokinetické parametry byly porovnány s kontrolní skupinou
zdravých dobrovolníků. Eliminační poločas T1/2 léčiva byl významně prodloužen ve dnech bez
dialýzy ve srovnání se skupinou dobrovolníků. Cmax u pacientů, kteří dostávali dávku 2,5 mg
bisoprololu, byla téměř stejná jako Cmax u zdravých dobrovolníků, kteří dostávali dávku 5 mg.
Perorální clearance (Cl/F) bisoprololu pozitivně koreluje s clearance kreatininu (ClCR), což naznačuje,
že funkce ledvin je částečně zodpovědná za interindividuální variabilitu farmakokinetiky bisoprololu.

Starší pacienti
Farmakokinetika bisoprololu se u starších osob nemění na klinicky relevantní úroveň. Vzhledem k
věku pacienta není nutná žádná úprava dávky.

Pacienti se srdečním selháním
U pacientů s chronickým srdečním selháním (stadium NYHA III) jsou plazmatické hladiny
bisoprololu vyšší a poločas je prodloužen ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Maximální
plazmatická koncentrace v ustáleném stavu je 64±21 ng/ml při denní dávce 10 mg a poločas je
17±5 hodin.

Ramipril

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moči je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním
podání dávky 2,5 mg a 5 mg ramiprilu dosahuje 45 %.



Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu se váže na sérové proteiny.
Ramiprilát se váže na angiotenzin konvertující enzym s vysokou afinitou při koncentracích podobných
koncentraci enzymu a pomalu nastoluje rovnováhu. Ramipril se rychle vylučuje z krve a distribuuje se
do různých tělesných tkání, přičemž játra, ledviny a plíce vykazují výrazně vyšší koncentrace
ramiprilu než krev. Distribuční objem je asi 90 l, relativní distribuční objem ramiprilátu asi 500 l.

Biotransformace
Ramipril je téměř úplně metabolizován na aktivní metabolit ramiprilát karboxylesterázami a na ester
diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu, které jsou
inaktivní.

Eliminace
Po perorálním podání ramiprilu se přibližně 60 % mateřského léčiva a jeho metabolitů vylučuje močí
a přibližně 40 % se nachází ve stolici. Léčivo nalezené ve stolici může představovat jak biliární
vylučování metabolitů, tak neabsorbované léčivo. Méně než 2 % podané dávky se obnoví v moči jako
nezměněný ramipril.
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Pokles plazmatických koncentrací ramiprilátu je
třífázový. Počáteční rychlý pokles, který představuje distribuci léčiva, má poločas 2–4 hodiny.
Vzhledem k silné vazbě na ACE a pomalé disociaci z enzymu vykazuje ramiprilát dvě eliminační
fáze. Fáze zdánlivé eliminace má poločas 9–18 hodin a fáze terminální eliminace má prodloužený
poločas >50 hodin. Poločas ramiprilátu po podání jedné dávky 10 mg ramiprilu u zdravých
dobrovolníků byl odhadnut na 1,1 až 4,5 hodiny během rychlé počáteční distribuční fáze a přibližně
110 hodin během pomalé eliminační fáze.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5–10 mg a delší po nižších dávkách 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturační kapacitou enzymu vázat ramiprilát. Ustálených plazmatických koncentrací
ramiprilu a ramiprilátu po dávkování jednou denně obvyklými dávkami ramiprilu je dosaženo
přibližně druhý až čtvrtý den léčby. U pacientů s normální funkcí ledvin se neočekává významná
kumulace ramiprilátu při opakovaném podávání dávek jednou denně.

Linearita/nelinearita
Studie prokázaly, že maximální sérová koncentrace ramiprilátu je přímo závislá na dávce. Rozsah
absorpce ramiprilu a hydrolýzy na ramiprilát se zdá být podobný v rozmezí dávek 5 až 50 mg, protože
maximální plazmatická koncentrace ramiprilátu byla v tomto rozmezí lineárně závislá na dávce
ramiprilu. Mírná nelinearita ve vztahu mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi ramiprilu a
ramiprilátu po dávkách 10 a 20 mg u zdravých dobrovolníků byla příliš malá na to, aby naznačovala
pravděpodobný klinický význam.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.




Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávkování na základě clearance kreatininu.

Laktace
Po jedné perorální dávce ramiprilu nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina ramiprilu
a jeho metabolitu. Účinek při opakovaném podání však není znám.

Starší pacienti
Farmakokinetická studie s jednorázovou dávkou provedená u omezeného počtu starších pacientů
ukázala, že maximální hladiny ramiprilátu a AUC ramiprilátu jsou u starších pacientů vyšší. Průměrná
maximální koncentrace a poločas ramiprilu v séru byly u starších osob mírně vyšší než u mladších
dobrovolníků. Také zotavení z močení se nezdálo být odlišné od mladších dobrovolníků.
Farmakokinetické údaje ramiprilu a ramiprilátu u geriatrických pacientů (65–76 let) byly tedy
podobné odpovídajícím zjištěním u mladších zdravých osob. Byly však také hlášeny vyšší cirkulující
koncentrace ramiprilátu u starších dobrovolníků (průměrný věk 77 let, rozmezí 61 až 84 let), navzdory
zjevně normální funkci ledvin, ve srovnání s mladšími dobrovolníky (věkové rozmezí 21 až 30 let).

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 dětských pacientů s hypertenzí ve věku 2–16 let
s tělesnou hmotností ≥10 kg. Po dávkách 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a rozsáhle
metabolizován na ramiprilát. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu se objevily během 3 hodin. Clearance ramiprilátu vysoce korelovala s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) i s dávkou
(p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvyšovaly s rostoucím věkem dětí pro každou dávkovou
skupinu. Dávka 0,05 mg/kg u dětí dosáhla srovnatelné úrovně expozice jako u dospělých léčených
ramiprilem v dávce 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u dětí vedla k expozici vyšší, než je maximální
doporučená dávka 10 mg denně u dospělých.

Pacienti se srdečním selháním
Farmakokinetika ramiprilu byla hodnocena u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA III-IV) po
jednorázové perorální dávce 5 mg. Maximální plazmatická hladina ramiprilu byla 57,0 ± 26,8 ng/ml
po 1,4 h; t1/2 byl 2,4 ± 1,2 h. Maximální hladina ramiprilátu byla 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 h; t1/2 pro
účinnou látku byl 6 ± 4,2 h. Celkové obnovení ramiprilu a metabolitů v moči byla v průměru 39 ±
17,5 % během 96 h. Devadesáti pětiprocentní inhibice aktivity ACE byla pozorována u všech pacientů
a 80% inhibice trvala 24 h. Plazmatické hladiny léčiva a aktivního metabolitu byly vyšší a zůstávaly
měřitelné déle, s trvalejší inhibicí aktivity ACE, než bylo zaznamenáno u zdravých dobrovolníků.
Tvorba aktivního metabolitu ramiprilátu nebyla snížena, ale byla opožděna. Tyto výsledky naznačují,
že pro tyto pacienty může být vhodná nízká dávka s použitím individuální titrace s nižšími dávkami
(1,25–2,5 mg) na začátku a že dávky vyšší než 5 mg mohou být nezbytné jen zřídka.

Rasa
Antihypertenzní účinek inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu je u černošských pacientů
obecně nižší než u nečernošských (viz bod 4.4).