Quetiapin neuraxpharm

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny.
ATC kód: N05AH04.

Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě,
intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k
serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Na podkladě této kombinace
receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 jsou vysvětlovány klinické
antipsychotické vlastnosti kvetiapinu a slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s
typickými antipsychotiky. Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým
receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům a střední afinitu k
adrenergním alfa-2 receptorůma střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům.
Inbibice NET (norepinephrine transporter, NET) norkvetiapinem a jeho částečný agonismus na 5HT1A
receptoru může přispívat k terapeutické účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
jsou např. podmíněné obranné reflexy. Potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno
na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření a zvyšuje koncentraci metabolitů
dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech určených k predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se
liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita
dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo
vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při chronickém podávání selektivní účinek na limbický systém tím, že
vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů. Při
akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez
senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:

Schizofrenie
Ve třech klinických, placebem kontrolovaných studiích, s různými dávkami kvetiapinu, u pacientů se
schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik ve skupině
léčené kvetiapinem a ve skupině na placebu. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu kvetiapinem
ve fixnách dávkách 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst EPS nebo potřebu současného užívání
anticholinergik. Dlouhodobá účinnost tablet kvetiapinu v prevenci relapsu schizofrenie nebyla prokázána
v zaslepené klinické studii. V otevřené klinické studii u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný při
prokázání klinického zlepšení během pokračující léčby u pacientů, kteří prokázali počáteční odpověď na
léčbu, což naznačuje jistou dlouhodobou účinnost.

Bipolární porucha
Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích byl kvetiapin podáván k léčbě akutní středně
těžké až těžké manické epizody v dávkách až 800 mg/den. Ve dvou z těchto studií byl kvetiapin podáván
v monoterapii a ve dvou v kombinaci s lithiem nebo divalproexem (heminatrium-valproátem). Nebyly
17 / zjištěny rozdíly v incidenci EPS či nutnosti současně podávat anticholinergika ve skupině na kvetiapinu a
ve skupině na placebu.

Ve dvou klinických studiích bylo prokázáno, že kvetiapin podávaný v monoterapii je účinnější než
placebo při potlačování příznaků mánie u středně těžkých až těžkých forem manických epizod po 3 a týdnech léčby. Nejsou k dispozici žádné údaje z dlouhodobých studií, které by prokázaly účinnost
kvetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o kvetiapinu v kombinaci s
heminatrium-valproátem nebo s lithiem po 3 a 6 týdnech léčby při akutních středně těžkých až těžkých
manických epizodách jsou omezené, nicméně kombinovaná léčba byla dobře snášena. Výsledky ukázaly
aditivní účinek v 3. týdnu. Druhá klinická studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu léčby.

Průměrná střední dávka kvetiapinu poslední týden léčby byla přibližně 600 mg/den a u asi 85 %
reagujících pacientů byla dávka v rozmezí 400-800 mg/den.

Ve 4 dalších klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byly tablety kvetiapinu v dávkách 300 a 600 mg významně
účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v odpovědi definované jako
alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě. V průběhu krátkodobého
hodnocení nebyl pozorován dodatečný efekt dávky 600 mg oproti dávce 300 mg.

V dlouhodobých klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů, kteří
reagovali na podávání potahovaných tablet kvetiapinu v dávce 300 mg nebo 600 mg, byla ve srovnání
s placebem prokázána účinnost na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci se
stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace s
kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv
příhody nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávkách mg až 800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání s
placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl rozdíl
střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,bodů a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími
hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem oproti 68 % ve skupině s přidaným
placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení se
jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s placebem 208 (51,%) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání s pokračující léčbou
kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do rekurence příhod nálady.

Klinické hodnocení prokázalo, že kvetiapin je účinný při léčbě schizofrenie a bipolární manie v dávkování
dvakrát denně, přestože kvetiapin má eliminační poločas asi 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky
studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin inhibuje receptory
5HT2 a D2 až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyla hodnocena.


Klinická bezpečnost:
18 / V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byla
souhrnná incidence extrapyramidových symptomů podobná jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % u
kvetiapinu a 8,0 % u placeba; bipolární mánie: 11,2 % u kvetiapinu a 11,4 % u placeba). Vysoký podíl
extrapyramidových symptomů byl pozorován u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s placebem v
krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích u depresivní epizody a bipolární deprese. V
krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích bipolární deprese byla souhrnná incidence
extrapyramidových symptomů 8,9 % u kvetiapinu v porovnání s 3,8 % u placeba. V krátkodobých,
placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie u depresivní epizody byla souhrnná incidence
extrapyramidových symptomů 5,4 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % u placeba. V
krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie u starších pacientů s depresivní epizodou
byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 9,0 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním
a 2,3 % u placeba. U bipolární deprese i depresivní epizody nepřekročila incidence jednotlivých
nežádoucích účinků (např. akatizie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid,
mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová rigidita) 4 % v žádné terapeutické
skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou (50 mg/den až 800 mg/den)
(v trvání 3 až 8 týdnů) se průměrný nárůst tělesné hmotnosti pohyboval od 0,8 kg u 50mg denní dávky do
1,4 kg u 600mg denní dávky (s nižším nárůstem u 800mg denní dávky), v porovnání s 0,2 kg u pacientů
léčených placebem. Procento pacientů léčených kvetiapinem, kteří přibrali ≥ 7 % tělesné hmotnosti, se
pohybovalo od 5,3 % u 50mg denní dávky do 15,5 % u 400mg denní dávky (s nižším nárůstem u 600 a
800mg denní dávky), v porovnání s 3,7 % u pacientů léčených placebem.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem v porovnání s placebem a kvetiapinem u
dospělých pacientů s akutní mánií se ukázalo, že kombinace kvetiapinu prodlouženým uvolňováním s
lithiem vede k více nežádoucím účinkům (63 % versus 48 % u kvetiapinu v kombinaci s placebem).
Bezpečnostní výsledky ukázaly vyšší incidenci extrapyramidových symptomů, které byly hlášeny u 16,% pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 6,6 % ve skupině s přidaným placebem. Většinou se jednalo o
třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a 4,9 % ve skupině s přidaným placebem.
Incidence somnolence byla vyšší ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a přidaným
lithiem (12,7 %) v porovnání s kvetiapinem a přidaným placebem (5,5 %). Kromě toho vyšší procento
pacientů léčených ve skupině s přidaným lithiem (8,0 %) zaznamenalo nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na
konci léčby v porovnání s pacienty ve skupině s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější studie prevence relapsu měly otevřené období (v délce 4 až 36 týdnů), během kterého byli
pacienti léčeni kvetiapinem, po kterém následovalo randomizované vysazovací období, během kterého
byli pacienti randomizováni do ramene s kvetiapinem či placebem. U pacientů randomizovaných k léčbě
kvetiapinem byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti během otevřeného období 2,56 kg, a do 48. týdne
randomizovaného období byl průměrný nárůst hmotnosti 3,22 kg, v porovnání s otevřenou úvodní částí
studie. U pacientů randomizovaných k léčbě placebem byl průměrný nárůst hmotnosti během otevřeného
období 2,39 kg, a do 48. týdne randomizovaného období byl průměrný nárůst hmotnosti 0,89 kg, v
porovnání s otevřenou úvodní částí studie.

V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyla
incidence cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem než u pacientů léčených placebem.

Ve všech krátkodobých klinických studiích kontrolovaných placebem při užití monoterapie u pacientů se
základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byla incidence přinejmenším jednoho výskytu posunu k počtu
neutrofilů < 1,5 x 109/l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s 1,5 % u pacientů léčených
placebem. Incidence posunu k > 0,5 až < 1,0 x 109/l byla stejná (0,2 %) u pacientů léčených kvetiapinem a
19 / u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s
aktivním komparátorem) u kvetiapinem léčených pacientů se základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
byla incidence přinejmenším jednoho výskytu posunu počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l 2,9 % a u posunu
na < 0,5 x 109/l byla incidence 0,21 %.

Léčba kvetiapinem byla spojována s na dávce závislým snížením hladin hormonů štítné žlázy. Incidence
posunů TSH byla 3,2 % u kvetiapinu versus 2,7 % u placeba. Incidence recipročních, potenciálně klinicky
signifikantních posunů T3 a T4 a TSH byla v těchto studiích vzácná a pozorované změny v hladinách
hormonů štítné žlázy nebyly spojené s klinicky symptomatickou hypotyreózou. Snížení celkového a
volného T4 bylo nejvyšší v prvních šesti týdnech léčby kvetiapinem bez dalšího poklesu během
dlouhodobé léčby. Asi u 2/3 všech případů bylo vysazení kvetiapinu spojeno s obratem vlivu na celkový a
volný T4, bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s
risperidonem (2 až 8 mg/den) při léčbě pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl
v procentu pacientů se zvýšenou opacitou čočky kvetiapin (4 %) horší než risperidon (10 %) v dávkách u
pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie
(n= 284 pacientů z USA ve věku 10-17 let). Okolo 45 % pacientů mělo další diagnózu ADHD. Navíc
probíhala 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13-17 let).
Z obou studií byli vyloučeni pacienti, u nichž bylo známo, že nereagují na kvetiapin. Léčba kvetiapinem
byla zahájena dávkou 50 mg/den a druhý den zvýšena 100 mg/den; následně byla dávka titrována k cílové
dávce (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) zvyšováním o 100 mg/den podáváno
dvakrát až třikrát denně.

Ve studii mánie byl rozdíl měřený metodou nejmenších čtverců v průměrné změně od počátečního stavu v
YMRS celkové skóre (aktivní minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin mg/den. Výskyt odpovědi (YMRS zlepšení ≥ 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro mg/den a 37 % u placeba.

Ve studii schizofrenie byl rozdíl měřený metodou nejmenších čtverců v průměrné změně od počátečního
stavu v PANSS celkovém skóre (aktivní minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro
kvetiapin 800 mg/den. Ani nízká dávka (400 mg/den) ani vysoká dávka (800 mg/den) kvetiapinu nebyla
superiorní k placebu s ohledem na procento pacientů dosahující odpověď definovanou jako ≥ 30% redukci
oproti výchozímu stavu v PANSS celkovém skóre. U mánie i schizofrenie vedly vyšší dávky k početně
nižšímu poměru odpovědí.

Ve třetí, krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie kvetiapinem u dětí a
dospívajících pacientů (10-17 let) u bipolární deprese nebyla účinnost prokázána.

Nejsou dostupné údaje o udržení účinnosti nebo prevenci recidivy v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých klinických studiích s kvetiapinem u pediatrických pacientů popsaných výše byl výskyt
extrapyramidových symptomů (EPS) 12,9 % u kvetiapinu versus 5,3 % u placeba u pacientů se
schizofrenií, 3,6 % versus 1,1 % u pacientů s bipolární mánií a 1,1 % versus 0 % ve studii s bipolární
20 / depresí. Výskyt nárůstu tělesné hmotnosti o ≥ 7 % od počátku léčby pro kvetiapin versus placebo byl % versus 2,5 % u schizofrenie a bipolární manie a 13,7 % versus 6,8 % u bipolární deprese. Výskyt
sebevražedných příhod byl pro kvetiapin versus placebo 1,4 % versus 1,3 % u schizofrenie, 1,0 % versus % u bipolární mánie a 1,1 % versus 0 % u bipolární deprese. Během rozšířené fáze sledování po léčbě ve
studii s bipolární depresí byly zachyceny u dvou pacientů dodatečné sebevražedné příhody, jeden z nich
byl v době příhody léčen kvetiapinem.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené prodloužení akutních studií (n= 380 pacientů) s flexibilními dávkami kvetiapinu 800 mg/den poskytlo dodatečná bezpečnostní data. U dětí a dospívajících bylo hlášeno zvýšení krevního
tlaku a zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové příznaky a zvýšení sérového prolaktinu byly u dětí a
dospívajících hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby byl vzestup alespoň o 0,5 standardní odchylky od
výchozí hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů
léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.