Qtern

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Celkovělze říci, žepři podání fixní kombinacenebyla klinicky
relevantním způsobemovlivněna farmakokinetika saxagliptinu a dapagliflozinu vporovnání
spodávánímsamostatných dáveksaxagliptinu adapagliflozinu.
Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnostifixníkombinacesaxagliptinu/dapagliflozinu,
pokud není uvedeno, že se uvedené údajetýkají podání saxagliptinu nebo dapagliflozinu.
Byla potvrzena bioekvivalence mezi přípravkem Qtern 5mg/10mgve formě tablet a jednotlivými
tabletamisaxagliptinu 5mg adapagliflozinu 10mg po podáníjednédávky nalačno zdravým
dobrovolníkům. Farmakokinetika dapagliflozinu a saxagliptinu a jeho hlavních metabolitů byla
podobná uzdravých subjektůa upacientůsdiabetem 2. typu.
Podání fixníkombinacesaxagliptinu/dapagliflozinustučným jídlemsnížilo hodnotuCmax
dapagliflozinu až o35% a prodloužilo Tmaxpřibližně o1,5 hodiny, ale nezměnilo AUCvporovnání
spodáním nalačno. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.Nebyl pozorován vliv
potravyna saxagliptin.Tento léčivý přípravek lze podávat sjídlem nebo bez jídla.
Interakce sdalšími léčivými přípravky
Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Nebyly provedeny žádné studie interakcí fixníkombinace
saxagliptinu/dapagliflozinua jinýchléčivýchpřípravků. Tytostudie byly provedenysjednotlivými
aktivními složkami.
Saxagliptin:Vpodmínkách in vitroneinhiboval saxagliptin a jeho hlavní metabolitCYP1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,ani 3A4 ani neindukoval CYP1A2, 2B6, 2C9 nebo 3ADapagliflozin:Vpodmínkách in vitrodapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 CYP2A6, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,ani neindukoval CYP1A2,
CYP2B6 a CYP3A4. Ztohoto důvodu se neočekává, že dapagliflozinmění metabolickou clearance
souběžně podávaných léčivýchpřípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy.
Absorpce
Saxagliptin:Saxagliptin je po perorálním podání nalačno rychle absorbován. Maximální plazmatické
koncentrace podání. Hodnoty Cmaxa AUC pro saxagliptin a jeho hlavní metabolit se proporcionálně zvyšují
sdávkou saxagliptinu a tato závislost byla pozorována vdávkách až 400mg.Po podání jednotlivé
perorální dávky saxagliptinu 5mg zdravým subjektům byla průměrnáhodnota AUC vplazmě
78ng.h/ml, resp. 214ng.h/ml pro saxagliptin, resp. jeho hlavní metabolit. Odpovídající plazmatické
koncentrace pro Cmaxbyly 24ng/ml, resp. 47ng/ml. Intraindividuálníkoeficienty variability pro Cmaxa
AUC saxagliptinu byly menší než 12%.
Dapagliflozin: Dapagliflozin jepo perorálním podánírychle a dobře absorbován. Maximální
plazmatickékoncentracestředníhodnoty Cmaxa AUCτ pro dapagliflozin vustáleném stavu po podání dávky 10mg
dapagliflozinu jednou denně jsou158ng/ml resp.628ng h/ml. Absolutní perorální biologická
dostupnost dapagliflozinu po podání dávky 10mg je 78%.
Distribuce
Saxagliptin:Vazba saxagliptinu a jehohlavního metabolitu vlidském séru naproteiny vpodmínkách
invitroje zanedbatelná. Nepředpokládá se, že změny koncentracíproteinů krve při různých
onemocněních, např. poškození ledvin nebo jater, ovlivňují chování saxagliptinu vorganizmu.
Distribučníobjem saxagliptinu205l.
Dapagliflozin: Dapagliflozin je přibližně z91% vázán na bílkoviny. Vazba na bílkoviny senezměnila
při různých onemocněníchdapagliflozinu vustáleném stavuje118l.
Biotransformace
Saxagliptin: Biotransformace saxagliptinu jeprimárně zprostředkována cytochromemP450 3AakompetitivníminhibitoremDPP-4 spoloviční účinnostíve srovnání se saxagliptinem.
Dapagliflozin: Dapagliflozin je extenzivně metabolizován, primárně na dapagliflozin3-O-glukoronid,
kterýje neaktivnímmetabolitem. Dapagliflozin3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepřispívají
kúčinku nasnižování hladiny glukózy.Tvorba dapagliflozinu3-O-glukuronidu je zprostředkována
UGT1A9, enzymem přítomným vjátrecha ledvinách a CYP zprostředkovaný metabolismus je
minoritní cestou clearance učlověka.
Eliminace
Saxagliptin: Průměrný plazmatický terminálnípoločassaxagliptinu je 2,5, resp. 3,1hodiny a průměrná t1/2 hodnotainhibice plazmatické DPP-4 je
26,9hodiny. Saxagliptin jevylučován ledvinami ajátry. Po podání jednotlivé dávky 50mg
14C-saxagliptinu bylo vmoči detekováno 24%, resp. 36%, resp. 75% dávky jako saxagliptin, hlavní
metabolit a celkováradioaktivita. Průměrná renální clearance saxagliptinu než průměrnáodhadovaná glomerulární filtrační rychlost aktivní renální sekreci.
Dapagliflozin:Průměrný plazmatický terminálnípoločas podání jednotlivé perorálnídávky 10mg dapagliflozinu zdravým subjektům. Průměrná celková
systémová clearance dapagliflozinu podanéhointravenózně je207ml/min. Dapagliflozin a jeho
metabolity jsou primárně vylučoványmočí, méně než2% jako nezměněný dapagliflozin.
Linearita
Saxagliptin: Hodnoty Cmax a AUC pro saxagliptina jeho hlavního metabolitu se proporcionálně
zvyšují sdávkou saxagliptinu. Po opakovanémpodání jednou denně vjakékolidávce nebyla
pozorována kumulace saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu. Nebyla pozorována závislost clearance
saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu na dávce a na čase po 14denním podávánísaxagliptinu jednou
denně vdávkovém rozmezí 2,5 až 400mg.
Dapagliflozin: Expozice dapagliflozinu se zvyšuje proporcionálně se zvyšující se dávkou
dapagliflozinu vrozsahu 0,1 až 500mg a jeho farmakokinetika se sčasem nemění po opakovaném
dávkování denně podobu až 24týdnů.
Zvláštní populace
Porucha funkceledvin
Saxagliptin: Po podání jednotlivé dávkysaxagliptinusubjektůmslehkou, středně těžkounebo těžkou
poruchoufunkce ledvin AUC pro saxagliptin1,2krát,resp.2,1krát,resp.4,5krát vyšší než hodnoty AUC usubjektůsnormální
funkcíledvin. Hodnoty AUC 5-OH-saxagliptinubyly rovněž zvýšené. Stupeň poruchy funkce ledvin
neovlivnil Cmaxsaxagliptinu ani jeho hlavního metabolitu.
Dapagliflozin: Vustálenémstavu sdiabetem 2.typua lehkou, středně těžkounebotěžkouporuchoufunkce ledvin clearance iohexolu zplazmyresp.87% vyšší nežsubjektysdiabetem 2.typu a normálnífunkcí ledvin. 24hodinová exkrece
glukózy vustálenémstavu byla velmizávislá na funkci ledvin a 85, 52, 18, resp.11g glukózy/den
bylovyloučenoupacientůsdiabetem 2. typu,snormální funkcí ledvin,lehkou poruchou, středně
těžkou poruchou, resp.těžkou poruchou funkce ledvin. Vlivhemodialýzy na expozici dapagliflozinu
není znám.
Porucha funkcejate
Saxagliptin: Upacientůslehkoutěžkouexpozice saxagliptinuresp. k22%, 7%, resp.33% zvýšení expozice BMS–510849 ve srovnání
spacientysnormální funkcí jater.
Dapagliflozin: Upacientůslehkounebo středně těžkou poruchou funkcejaterBzdravými kontrolními subjekty. Tyto změny nebylypovažovány za klinicky významné. Upacientů
stěžkou poruchou funkcejaterdapagliflozin o40%,resp.67% vyšší nežuzdravých pacientů.
Starší pacienti
Saxagliptin:Starší pacienti pacienti upravovat dávku saxagliptinupouze na základě věku.
Dapagliflozin: Neexistuje klinicky významný nárůst expozice na základě věku až do 70let.Nicméně
lze očekávat zvýšenou expozici vzhledem kpoklesu funkce ledvinvsouvislosti svěkem. Pro
stanovení závěrů týkajících se expozice upacientů>70let nejsou kdispozicidostatečné údaje.
Pohlaví
Saxagliptin: Ženy vykazovaly přibližně o25% vyšší hodnoty systémové expozice usaxagliptinu.
Nebyly pozorovány klinicky relevantní rozdíly ve farmakokineticesaxagliptinu mezi mužia ženami.
Dapagliflozin: Průměrnáhodnota AUCsspro dapagliflozinužen je odhadem přibližněo22% vyšší
než umužů.
Rasa
Saxagliptin: Rasa pravděpodobně není statisticky významnou proměnnou sohledem na zdánlivou
clearance saxagliptinu a jeho metabolitu.
Dapagliflozin: Neexistují klinicky relevantní rozdíly vsystémovéexpozicimezi bělochy,černochy
neboAsiaty.
Tělesnáhmotnost
Saxagliptin: Tělesná hmotnost neměla nebo mělamalý klinicky nevýznamný vlivna expozici
saxagliptinu.Ženyměly přibližně o25% vyšší hodnoty systémové expozice pro saxagliptin, ale tento
rozdílse nepovažuje za klinicky relevantní.
Dapagliflozin: Expozice dapagliflozinu se snižuje srostoucí tělesnou hmotností. Ztohoto důvodu
mohou pacienti snízkou tělesnou hmotností vykazovat poněkud vyšší expozici a pacienti svysokou
tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly vexpozici však nejsou považovány zaklinicky
významné.