Sp. zn. sukls98589/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pirfenidon Zentiva 267 mg potahované tablety
Pirfenidon Zentiva 801 mg potahované tablety




2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 267 mg pirfenidonu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 801 mg pirfenidonu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje přibližně 40 mg laktózy.
Jedna tableta obsahuje přibližně 120 mg laktózy.


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Pirfenidon Zentiva 267 mg potahované tablety jsou žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety
o velikosti přibližně 13,2 mm × 6,5 mm, s vyražením „267“ na jedné straně.

Pirfenidon Zentiva 801 mg potahované tablety jsou hnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety
o velikosti přibližně 20,1 mm × 9,3 mm, s vyražením „801“ na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pirfenidon Zentiva je určen k léčbě mírné až středně závažné idiopatické plicní fibrózy
(IPF - idiopathic pulmonary fibrosis) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Pirfenidon Zentiva má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi
v diagnostice a léčbě idiopatické plicní fibrózy.



Dávkování

Dospělí
Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku mg/denně následujícím způsobem:

● 1. až 7. den: dávka 267 mg podána třikrát denně (801 mg/den)
● 8. až 14. den: dávka 534 mg podána třikrát denně (1602 mg/den)
● 15. den a další dny: dávka 801 mg podána třikrát denně (2 403 mg/den).

Doporučená denní udržovací dávka přípravku Pirfenidon Zentiva je 801 mg třikrát denně s jídlem,
což činí celkem 2403 mg denně.

Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).

Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem Pirfenidon Zentiva na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají
znovu zahájit léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky
až k doporučené denní dávce.

Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou
na dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.

Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání
Gastrointestinální příhody: Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních
nežádoucích účinků, je třeba je upozornit, aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky
přetrvávají, je možné dávku pirfenidonu snížit na 267–534 mg, dvakrát až třikrát denně s jídlem, a
poté dávku podle tolerance pacienta postupně zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky
pokračují, je možné dát pacientovi pokyn, aby na jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly
symptomy odeznít.

Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka: Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní
reakce nebo vyrážka, mají být znovu upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným
filtrem a nevystavovat se slunečnímu záření (viz bod 4.4). Dávkování pirfenidonu je možné snížit
na 801 mg denně (267 mg třikrát denně). Pokud vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba
přípravkem Pirfenidon Zentiva na 15 dní přerušit, přičemž při novém zahájení léčby je třeba
postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během úvodního období
postupného zvyšování dávky.

Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby
přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu
začít podávat přípravek Pirfenidon Zentiva a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní
dávku podle uvážení lékaře.

Jaterní funkce: Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alaninu a/nebo aspartát
aminotransferáz (ALT/AST) s nebo bez zvýšení hladiny bilirubinu, je třeba dávkování pirfenidonu
upravit nebo léčbu přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávkování upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child Pugh třída A a B) není nutná
žádná úprava dávkování. Protože však u některých jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou


funkce jater může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba postupovat u této skupiny
pacientů při léčbě přípravkem Pirfenidon Zentiva obezřetně. Léčba přípravkem Pirfenidon Zentiva
se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s terminálním onemocněním jater
(viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Přípravek
Pirfenidon Zentiva se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 30–50 ml/min). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být
přípravkem Pirfenidon Zentiva léčeni (viz body 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pirfenidon Zentiva u pediatrické populace v léčbě
onemocnění IPF.

Způsob podání
Přípravek Pirfenidon Zentiva se používá perorálně. Tablety se polykají vcelku, zapijí se vodou
a užívají se spolu s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nevolnosti a závratí (viz body
4.8 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

● Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
● Angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4).
● Současné užívání fluvoxaminu (viz bod 4.5).
● Těžká porucha funkce jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4).
● Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo terminální
onemocnění ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní funkce

U pacientů léčených pirfenidonem byly často hlášené zvýšené hladiny aminotransferáz. Před
zahájením léčby pirfenidonem mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin),
přičemž tyto testy se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a posléze
každé 3 měsíce (viz bod 4.8).

Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby přípravkem Pirfenidon Zentiva ke zvýšení hladiny
aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN bez zvýšení hodnot bilirubinu a bez příznaků
nebo známek polékového poškození jater, mají být vyloučeny jiné příčiny a pacienta je třeba pečlivě
sledovat. Má být zváženo přerušení podávání jiných léčivých přípravků, které mohou souviset
s jaterní toxicitou. Pokud je to klinicky vhodné, dávkování přípravku Pirfenidon Zentiva má být
sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je
možné opět začít podávat přípravek Pirfenidon Zentiva a postupně podle tolerance zvyšovat jeho
dávkování až k doporučené denní dávce.

Polékové poškození jater

Méně často byla zvýšení hodnot AST a ALT spojena se současným zvýšením hodnot bilirubinu. Po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně
ojedinělých fatálních případů (viz bod 4.8).

Mimo doporučeného pravidelného monitorování testů jaterních funkcí má být okamžitě prováděno


klinické zhodnocení u pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater,
včetně únavy, anorexie, diskomfortu v pravé horní části břicha, tmavé moči nebo žloutenky.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN a
současně se vyskytne hyperbilirubinémie nebo klinické známky nebo příznaky naznačující
poškození jater, má se léčba přípravkem Pirfenidon Zentiva trvale ukončit a pacientovi už se léčivo
nikdy nemá znovu podávat.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy na ≥ 5násobek ULN, má se léčba
přípravkem Pirfenidon Zentiva trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Porucha funkce jater
U osob se středně těžkou poruchou funkcí jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice
pirfenidonu o 60 %. Přípravek Pirfenidon Zentiva je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou jater (tj. Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice
pirfenidonu. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud
současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Přípravek Pirfenidon
Zentiva nebyl studován u jedinců s těžkou poruchou funkce jater a nesmí být u těchto pacientů ani
používán (viz bod 4.3).

Fotosenzitivní reakce a vyrážka

Během léčby přípravkem Pirfenidon Zentiva je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se
přímému slunečnímu záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali
krémy s ochranným filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali
žádné další léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat
pokyn, aby příznaky fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné
fotosenzitivní reakce jsou méně časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní
reakce nebo vyrážky může být nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod
4.2).

Závažné kožní reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny v souvislosti s léčbou přípravkem Pirfenidon Zentiva
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN), které mohou být život
ohrožující nebo fatální. Pokud se objeví známky a příznaky připomínající tyto reakce, podávání
přípravku Pirfenidon Zentiva má být okamžitě ukončeno. Pokud se u pacienta při užívání přípravku
Pirfenidon Zentiva vyskytl SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem Pirfenidon Zentiva znovu
zahájena a má být trvale ukončena.

Angioedém/Anafylaxe

Byl hlášen angioedém (v některých případech závažný), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo
jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním, ve spojení s používáním
pirfenidonu během sledování po uvedení na trh. Také byly hlášeny anafylaktické reakce. Proto
pacienti, u nichž se objeví známky či příznaky angioedému nebo těžkých alergických reakcí po
podání přípravku Pirfenidon Zentiva, musí léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem nebo
těžkými alergickými reakcemi se musí léčit podle standardů péče. Přípravek Pirfenidon Zentiva se
nesmí používat u pacientů s angioedémem nebo hypersenzitivitou po podání pirfenidonu
v anamnéze (viz bod 4.3).

Závratě
U pacientů užívajících pirfenidon byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak
reagují na tento léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní
bdělost či koordinaci (viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytly


závratě, šlo o ojedinělý případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání dnů. Pokud se závratě nezlepší nebo se jejich závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování
nebo dokonce přerušení léčby přípravkem Pirfenidon Zentiva.

Únava

U pacientů užívajících pirfenidon byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento
léčivý přípravek před tím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci
(viz bod 4.7).

Úbytek tělesné hmotnosti

U pacientů léčených pirfenidonem byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají
sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné
hmotnosti považován za klinicky významný.

Hyponatremie

U pacientů léčených pirfenidonem byla hlášena hyponatremie (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že
příznaky hyponatremie mohou být nepatrné a maskované přítomností komorbidit, doporučuje se
pravidelné sledování příslušných laboratorních parametrů, zejména při výskytu evokujících známek
a příznaků, jako jsou nauzea, bolest hlavy nebo závrať.

Laktóza

Přípravek Pirfenidon Zentiva obsahuje laktózu: Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí fruktózy, intolerancí galaktózy, galaktosémií nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Pirfenidon Zentiva obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované
tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho
během léčby pirfenidonem vyvarovat.

Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1A
Ve studii fáze 1 vedlo současné podání pirfenidonu a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu
CYP1A2 s inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke
čtyřnásobnému zvětšení expozice pirfenidonu.

Přípravek Pirfenidon Zentiva je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz
bod 4.3). Před zahájením léčby přípravkem Pirfenidon Zentiva je třeba užívání fluvoxaminu přerušit
a během léčby přípravkem Pirfenidon Zentiva se mu vyhnout kvůli snížené clearanci pirfenidonu.
Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP
účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9, 2C19 a 2D6), nemají být během léčby
pirfenidonem podávána.

Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají
potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se užívání přípravku


Pirfenidon Zentiva současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní
dávku pirfenidonu je třeba snížit na 801 mg (267 mg třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda
u pacienta nedochází v souvislosti s léčbou přípravkem Pirfenidon Zentiva k nežádoucím účinkům.
V případě potřeby lze Pirfenidon Zentiva vysadit (viz bod 4.2 a 4.4).

Současné podání pirfenidonu a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo
ke zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg
dvakrát denně nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba redukovat na 1602 mg denně (534 mg, třikrát
denně).
Přípravek Pirfenidon Zentiva je třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván
v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či dvakrát denně.

Přípravek Pirfenidon Zentiva je třeba používat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně
silnými inhibitory enzymu CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).

Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se
silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu
pirfenidonu například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a 2D(např. fluoxetin, paroxetin).

Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1A
Studie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2)
na farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice pirfenidonu 50 % hodnoty expozice
pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak
clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Při léčbě přípravkem Pirfenidon Zentiva je třeba se
vyhnout silným induktorům enzymu CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu
mezi kouřením cigaret a jeho schopností indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a
během ní se má pacientům doporučit, aby přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali
kouřit.

Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu)
teoreticky vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.

Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak
i dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést
k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky by se pokud možno
neměly podávat.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o používání pirfenidonu u těhotných žen nejsou k dispozici.
U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu
hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.

Při vysokých dávkách (≥ 1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace a
snížení životaschopnosti plodu.

Podávání přípravku Pirfenidon Zentiva v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.


Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů
do mléka, což může vést k hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3).
Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem Pirfenidon
Zentiva pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání přípravku
Pirfenidon Zentiva.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pirfenidon Zentiva může způsobit závratě a únavu, což může mít středně závažný vliv na
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto by pacienti měli být při řízení nebo obsluhování strojů
opatrní, pokud se u nich tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s pirfenidonem o dávce 2403 mg/den
v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly nauzea (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 %
oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), dyspepsie (16,1 %
oproti 5,0 %), snížená chuť k jídlu (20,7 % oproti 8,0 %), bolest hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a
fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost pirfenidonu byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků
a pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší
než pět let a někteří až po dobu 10 let.

Tabulka 1 ukazuje hlášené nežádoucí účinky s četností ≥ 2 % u 623 pacientů užívajících pirfenidon
při doporučeném dávkování 2403 mg/den v rámci tří poolovaných klíčových studií fáze 3.
Nežádoucí účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou
vyjmenovány po třídách orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit)] jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence podle
databáze MedDRA
Infekce a infestace
Velmi časté Infekce horních cest dýchacích
Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté AgranulocytózaPoruchy imunitního systému
Méně časté AngioedémNení známo AnafylaxePoruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti; snížená chuť k jídlu


Méně časté HyponatremiePsychiatrické poruchy
Velmi časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy; závratě
Časté Somnolence; dysgeuzie; letargie
Cévní poruchy
Časté Návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Dyspnoe; kašel
Časté Produktivní kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Dyspepsie; nauzea; průjem; refluxní choroba jícnu; zvracení; zácpa
Časté Distenze břicha; nepříjemné pocity v krajině břišní; bolest břicha; bolest
v horní oblasti břicha; žaludeční obtíže; gastritida; plynatost
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina ALT; zvýšená hladina AST; zvýšená hladina gama-glutamyl
transferázy
Méně časté Zvýšená hladina celkového bilirubinu v séru v kombinaci se zvýšením
ALT a AST1; polékové poškození jaterPoruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka
Časté Fotosenzitivní reakce; svědění; erytém; suchá pokožka; erytematózní vyrážka;
makulární vyrážka; svědivá vyrážka
Není známo Stevensův-Johnsonův syndrom1; toxická epidermální nekrolýzaPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie
Časté Myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava
Časté Astenie; bolest na hrudi, která není srdečního původu
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté Spálení od slunce
1. Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh
2. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater
včetně fatálních případů (viz body 4.3, 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížená chuť k jídlu
Případy snížené chuti k jídlu z pivotních klinických hodnocení byly snadno zvládnutelné a obecně
nebyly spojeny s významnými následky. Méně často byly případy snížené chuti k jídlu spojeny
s významným úbytkem tělesné hmotnosti a vyžadovaly lékařský zásah.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to


pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během
dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou
dávku 4806 mg/den podávanou jako šest tablet o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly
mírné, dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.

V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování
fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku pirfenidonu dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu,
že pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a
na zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).

Onemocnění IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a
uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a
interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých
buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou
biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např.
transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).

Klinická účinnost

Klinická účinnost pirfenidonu byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři
ze studií (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena
v Japonsku.

Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu pirfenidonem v dávce 2403 mg/den s placebem.
Tyto studie měly, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve
studii PIPF-004, téměř shodné provedení. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po
dobu nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální
předpokládané usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti
výchozí hodnotě.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících pirfenidon (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil
pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali
placebo (n = 174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem také významně zmenšila
pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu


(p < 0,001), 48. týdnu (p < 0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů
užívajících pirfenidon pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot
≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů
užívajících placebo (tabulka 2).

Tabulka 2 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-004, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 174)

placebo
(n = 174)
Pokles ≥ 10 % nebo smrt nebo transplantace plic 35 (20 %) 60 (34 %)
Pokles menší než 10 % 97 (56 %) 90 (52 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %)

Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími pirfenidon
v porovnání s pacienty na placebu v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti
v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo
37 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 %
pacientů užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba pirfenidonem (n = 171) ve srovnání s placebem (n = 173; p = 0,501)
nezmenšila v 72. týdnu pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot. Léčba
pirfenidonem však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí
hodnotě ve 24. týdnu (p < 0,001), 36. týdnu (p = 0,011) a 48. týdnu (p = 0,005). V 72. týdnu byl
pozorován pokles hodnoty FVC ≥ 10 % u 23 % pacientů užívajících pirfenidon a u 27 % pacientů
užívajících placebo (tabulka 3).

Tabulka 3 Vyhodnocení změny procentuální předpokládané FVC
z výchozích hodnot v 72. týdnu ve studii PIPF-006, podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 171)

placebo
(n = 173)
Pokles ≥ 10 % nebo úmrtí nebo transplantace
plic
39 (23 %) 46 (27 %)
Pokles o méně než 10 % 88 (52 %) 89 (51 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve
studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě
toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících pirfenidon pokles v dosažené
vzdálenosti ≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo
ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající pirfenidon
v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající placebo
(HR 0,77 [95 % CI; 0,47–1,28]).

Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby pirfenidonem v dávce 2403 mg/den oproti
placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla
změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do týdne 52. Celkem u pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a
%DLCO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC
v procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DLCO v procentech
předpokládané hodnoty pod 35 %.



Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do
týdne 52 významně redukován u pacientů, kteří dostávali pirfenidon (n = 278) v porovnání
s pacienty na placebu (n = 277; p < 0,000001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem rovněž
signifikantně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do
týdne 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) a 39 (p = 0,000002). V týdnu 52 byl pozorován pokles
FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů
léčených pirfenidonem v porovnání s 32 % pacientů na placebu (tabulka 4).

Tabulka 4 Posouzení změny FVC v procentech předpokládané hodnoty
od výchozího stavu do týdne 52 ve studii PIPF-016 podle kategorií
pirfenidon
2403 mg/den
(n = 278)

placebo
(n = 277)
Pokles ≥ 10 % nebo úmrtí nebo transplantace
plic
46 (17 %) 88 (32 %)
Pokles o méně než 10 % 169 (61 %) 162 (58 %)
Bez poklesu (změna FVC ˃ 0 %) 63 (23 %) 27 (10 %)

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do týdne 52 byl
signifikantně omezen u pacientů na pirfenidonu v porovnání s pacienty na placebu ve studii
PIPF-016 (p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících pirfenidon vykázalo pokles
≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů na placebu.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 v měsíci 12 byla
mortalita ze všech příčin signifikantně nižší ve skupině léčené pirfenidonem v dávce 2403 mg/den
(3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou na placebu (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což
znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95%
CI; 0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test).

Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den
(srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na
hmotnost) s placebem (n = 110, n = 109, v tomto pořadí). Léčba pirfenidonem významně zmenšila
střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový bod) v porovnání s placebem
(-0,09 ± 0,02 1 oproti -0,16 ± 0,02 1 v tomto pořadí, p = 0,042).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s pirfenidonem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podání tobolky pirfenidonu s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu
účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky
801 mg zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce
pirfenidonu snížila, zatímco hodnota AUC činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání
přípravku nalačno. Bioekvivalence byla demonstrována při podání nalačno, pro porovnání jedné
801 mg tablety se třemi 267 mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na
základě AUC měření v porovnání s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval
spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26 % – 125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního
limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti: 80% – 125%). Vliv jídla na AUC perorálního


pirfenidonu byl konzistentní, v porovnání mezi podáním tablety nebo tobolky. Na základě
porovnání stavu na lačno při podávání obou forem s jídlem bylo zjištěno, že jídlo snižuje Cmax
pirfenidonu, tablety pirfenidonu snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než tobolky pirfenidonu
(o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků
(nauzea a závratě) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje
podávat přípravek Pirfenidon Zentiva s jídlem, aby se snížil výskyt nevolnosti a závratí.

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední
hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací
pozorovaných v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při
rovnovážném stavu je při perorálním podání přibližně 70 l, což ukazuje na velmi malou distribuci
pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších
izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky
relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než
maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-
pirfenidonu.

Eliminace

Clearance po perorálním podání pirfenidonu se zdá být mírně saturovatelná. Při studii s více
různými dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí
od 267 mg do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila
hodnota clearance o přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po
podání jednotlivé dávky pirfenidonu u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny.
Přibližně 80 % perorálně podané dávky pirfenidonu je vyloučeno v moči během 24 hodin od
podání. Většina (> 95 %) pirfenidonu se vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně
než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi
pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí
jater. Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice
pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 × 267mg tableta).

Pirfenidon se má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a
pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají
známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Pirfenidon je kontraindikován u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní
rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je
metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞5-karboxy-
pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001)


poruchou funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a (67,4) mg•h/l ve srovnání s 28,7 (4,99) mg•h/l.

Stupeň poruchy
funkce ledvin
Statistika AUC0-∞ (mg•hr/l)
pirfenidon 5-karboxy-pirfenidon
normální
n = Průměr (SD)
Medián (25. – 75.)
42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)
28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)
lehká
n = Průměr (SD)
Medián (25. – 75.)
59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)
49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)
středně těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25. – 75.)
63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)
100b (26,3)
96,3 (75,2–123)
těžká
n = Průměr (SD)
Medián (25. – 75.)
46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)
168c (67,4)
150 (123–248)

AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna
ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)
bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)
cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)

Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje
3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou
poruchou funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Pirfenidon se má
používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním
ledvin vyžadujícím dialýzu je použití pirfenidonu kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce
ledvin a z jedné studie pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv
věku, pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší,
potkanů a psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byl pozorován
návrat do původního stavu (reverzibilita). Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší
byl pozorován zvýšený výskyt nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních
mikrozomálních enzymů, což je účinek, který nebyl u pacientů užívajících pirfenidon pozorován.
Tyto nálezy se nepovažují za relevantní u lidí.

U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání
dávky 1500 mg/kg/den, která je 37krát vyšší než lidská dávka 2403 mg/den. Výsledky
mechanistických studií ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou
nerovnováhou pohlavních hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově
specifický endokrinní mechanismus u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.

Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí
fertilitu a postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů
(1000 mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu pirfenidonu a/nebo jeho
metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové
vodě. Samice potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (≥ 450 mg/kg/den) prodloužení estrického
cyklu a častý výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (≥ 1000 mg/kg/den)


docházelo u samic potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie
u laktujících samic potkanů ukazují, že pirfenidon a/nebo jeho metabolity se vylučují v mléce
a může dojít k jejich nahromadění v mléce.

Pirfenidon nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů
a nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl
pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.

U morčat byla po perorálním podání pirfenidonu a expozici UVA/UVB záření zaznamenána
fototoxicita a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla snížena nanesením opalovacího krému.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro
Laktóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Mastek
Polyvinylalkohol

267 mg tableta
Žlutý oxid železitý (E172)

801 mg tableta
Červený oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní opatření pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledné blistry PVC-Al (perforované nebo ne) nebo
neprůhledné blistry PVC/Aklar (PCTFE)-Al (perforované nebo ne)



Velikosti balení:

Potahované tablety 267 mg
Balení 63 a 252 potahovaných tablet,
vícečetné balení obsahující 63 potahovaných tablet (1 balení, které obsahuje 1 blistr s potahovanými tabletami a 1 balení, které obsahuje 2 blistry, každý s 21potahovanými tabletami) a
vícečetné balení obsahující 252 potahovaných tablet (3 balení, jedno balení obsahuje 4 blistry,
každý s 21 potahovanými tabletami)

Potahované tablety 801 mg
Balení 84 a 252 potahovaných tablet,
vícečetné balení obsahující 252 potahovaných tablet (3 balení, jedno balení obsahuje 4 blistry,
každý s 21 tabletami).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy
a požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pirfenidon Zentiva 267 mg potahované tablety: 59/137/21-C
Pirfenidon Zentiva 801 mg potahované tablety: 59/138/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 6.