sp. zn.. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Piramil 1,25 mg tablety
Piramil 2,5 mg tablety
Piramil 5 mg tablety
Piramil 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 1,25 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
1,25 mg tablety: bílé až téměř bílé podlouhlé tablety (8x4 mm), na obou stranách s půlicí rýhou. Půlicí rýha
není určena k rozlomení tablety.
2,5 mg tablety: světle žluté podlouhlé drobně skvrnité tablety (15x6,5 mm), na jedné straně s půlicí rýhou.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
mg tablety: světle růžové podlouhlé drobně skvrnité tablety (15x6,5 mm), na jedné straně s půlicí rýhou.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
10 mg tablety: bílé až téměř bílé podlouhlé tablety (15x6,5 mm), na jedné straně s půlicí rýhou. Tabletu lze
rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
- Léčba hypertenze
- Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
• s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza onemocnění
koronárních tepen nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních cév) nebo
• s diabetem a s nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).
- Léčba onemocnění ledvin:
• incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie
• manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů s nejméně
jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1)
• manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den (viz bod
5.1).
- Léčba symptomatického selhání srdce.
- Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu myokardu u
pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po akutním infarktu myokardu.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučuje se užívat Piramil každý den ve stejnou denní dobu.
Piramil je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá vliv na jeho
biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Piramil je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
Dospělí
Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem Piramil může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů současně
léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito pacienti mohou mít
depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2-3 dny před zahájením léčby přípravkem Piramil (viz
bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, by měla být zahájena léčba přípravkem Piramil v
dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následující dávky přípravku
Piramil mají být upraveny podle cílového krevního tlaku.
Hypertenze
Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
Piramil může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv (viz body 4.3.,
4.4, 4.5 a 5.1).
Úvodní dávka
Léčba přípravkem Piramil má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný pokles
krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a úvodní léčba musí
probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).
Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout požadovaného
krevního tlaku. Maximální povolená dávka přípravku Piramil je 10 mg za den. Obvykle se dávka podává
jednou denně.
Kardiovaskulární prevence
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Piramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom anebo
dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou udržovací
dávku 10 mg přípravku Piramil jednou denně.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Léčba onemocnění ledvin
Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií
Úvodní dávka:
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Piramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou týdnech
léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.
Pacienti s diabetem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem
Úvodní dávka:
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Piramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom až
dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech týdnech na
10 mg přípravku Piramil jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.
Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den
Úvodní dávka:
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Piramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou týdnech
léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.
Symptomatické selhání srdce
Úvodní dávka:
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka přípravku Piramil se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení
maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním
Úvodní dávka:
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní dávka 2,mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba mu podat dávku
1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně. Jestliže není
možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek zkušeností s
léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu myokardu. Bude-li
rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg jednou denně a při každém
zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
− Pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);
maximální denní dávka je 10 mg;
− Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
− Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10-30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální
denní dávka je 5 mg;
− U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je 1,mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.
Porucha funkce jater (viz bod 5.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem Piramil zahájit pouze pod důsledným
lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku Piramil.
Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti
výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je třeba uvážit snížení úvodní
dávky ramiprilu na 1,25 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost použití ramiprilu u dětí nebyla zatím stanovena. Údaje pro ramipril,
které jsou v současnosti k dispozici, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale není možné udat
specifické doporučení o dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
4.3. Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. nebo na
jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor
• Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
• Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5.)
• Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky nestabilních
• Souběžné užívání přípravku Piramil s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1)
• Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Piramil nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz též body 4.4 a 4.5).
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní skupiny pacientů
o Těhotenství:
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako například ramiprilem,
nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRA
nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství.
Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/AIIRA okamžitě ukončena a, pokud
je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
o Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního
výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je
ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo pokud se podává poprvé
zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
− Pacienti se závažnou hypertenzí
− Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
− Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např.
stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
− Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
− Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
− Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
− Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
- Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
O Starší pacienti
Viz bod 4.2.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je
např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a
popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin
(viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo
po transplantaci ledviny.
Hypersenzitivita/Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). Souběžné
užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce přípravku
Piramil. Léčbu přípravkem Piramil nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu /
valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo
jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE
inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Piramil (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Piramil ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a
může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v
důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby přípravkem
Piramil.
Monitoring elektrolytů: hyperkalémie /sérové kalium
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Piramil byla pozorována hyperkalémie.
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální
funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin, starších 70 let, s
nekontrolovaným diabetem mellitus, u stavů, jako je například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace,
metabolická acidóza a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli),
kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (např.trimethoprim nebo
kotrimoxazol také znám jako trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo
blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. Pokud se souběžné užívání výše
uvedených látek považuje za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru. U pacientů
užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu
užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko
hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.
Neutropénie / agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropénie/agranulocytóza stejně jako trombocytopénie a anémie a rovněž byl hlášen
útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou
leukopénii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce
ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo
sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz
body 4.5 a 4.8).
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními. Podobně
jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti,
pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s
hypertenzí.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po
ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s
vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu
dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.
Léčivé přípravky zvyšující riziko angioedému:
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Upozornění pro použití
Léčivé přípravky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a DPP-inhibitory (např.vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Při zahájení léčby je třeba postupovat opatrně.
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium a jiné léčivé
látky zvyšující hladinu kalia v plazmě (včetně antagonistů angiotensinu II, takrolimu):
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ramiprilem
objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky
stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny
draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je
trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/ sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o
trimethoprimu je známo, že se účinkuje jako kalium šetřící diuretikum podobně jako amilorid. Proto není
kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je
třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat
hladinu draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva,
anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba
očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další léky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které
mohou snižovat antihypertenzní účinek přípravku Piramil: Doporučuje se sledovat krevní tlak.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet
krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je
třeba sledovat hladinu lithia.
Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukózy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního
účinku přípravku Piramil. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému
riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Nedoporučuje se užívat Piramil v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve druhém a třetím
trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v
době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena
a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům/antagonistům receptorů pro angiotenzin II (AIIRA) v době druhého
a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná
osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru,
doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory,
musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také
body 4.3 a 4.4).
Kojení:
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje
a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v
případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost
pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť
důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril.
Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo
a neobsluhovat stroje.
4.8. Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících s
hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení funkce ledvin nebo
jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropénie/agranulocytóza.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Frekvence/
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
eozinofilie
snížení počtu
bílých krvinek
(včetně
neutropenie
nebo
agranulocytózy)
snížení počtu
červených
krvinek, pokles
hemoglobinu,
snížení počtu
krevních
destiček
poškození kostní dřeně,
pancytopenie,
hemolytická
anémie
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická nebo
anafylaktoidní
reakce, zvýšení
množství
antinukleárních
protilátek
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu (SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
zvýšená
hladina
draslíku v krvi
anorexie,
snížení chuti k
jídlu
snížení hladiny
sodíku v krvi
Psychiatrické
poruchy
zhoršená nálada,
úzkost,
nervozita,
neklid, poruchy
spánku včetně
somnolence
stavy zmatenosti poruchy pozornosti
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
závratě
vertigo,
parestézie,
ageuzie,
dysgeuzie
třes, poruchy
rovnováhy
mozková ischémie
včetně ischemické
mozkové příhody a
transitorní
ischemické ataky,
poruchy
psychomotorických
dovedností, pocity
pálení, parosmie
Poruchy oka poruchy zraku
včetně
zamlženého
vidění
konjunktivitida
Poruchy ucha
a labyrintu
zhoršený sluch, tinnitus
Srdeční
poruchy
ischémie myokardu
včetně anginy
pectoris nebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní otoky
Cévní poruchy hypotenze,
snížený
ortostatický
krevní tlak,
synkopa
zčervenání Vaskulární
stenóza,
hypoperfúze,
vaskulitida
Raynaudův fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dušnost
broncho-
spasmus včetně
zhoršení
astmatu, nazální
kongesce
Gastrointestin
ální poruchy
gastrointestiná
lní zánět,
poruchy
trávení,
abdominální
diskomfort,
pankreatida (při
užívání ACC
inhibitorů
zcela výjimečně
s fatálním
průběhem),
glositida
aftózní stomatitida
dyspepsie,
průjem,
nauzea,
zvracení
zvýšení hladin
pankreatických
enzymů,
angioedém
tenkého střeva,
bolest v
nadbřišku
včetně
gastritidy,
zácpa, suchost v
ústech
Poruchy jater
a žlučových
cest
zvýšení hladin
jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného
bilirubinu
cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
akutní selhání jater, cholestatická nebo
cytolytická
hepatitida (zcela
výjimečně s
fatálním průběhem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka hlavně
makulo-
papulární
angioedém;
velmi výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích cest
v důsledku
angiodedému
fatální; pruritus,
hyperhidróza
exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosenzitivní
reakce
toxická epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém, pemfigus,
zhoršení lupénky,
psoriatiformní
dermatitida,
pemfigoidní nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém, alopecie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalové
spasmy,
myalgie
artralgie
Poruchy ledvin
a močových
cest
porucha funkce ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování
moči, zhoršení
preexistující
proteinurie,
zvýšená hladina
krevní
močoviny,
zvýšená hladina
krevního
kreatininu
Poruchy
reprodukčního
systému a prsů
přechodná erektilní
impotence,
snížené libido
gynekomastie
Celkové bolest na pyrexie astenie
poruchy a
reakce v místě
aplikace
hrudi, únava
Pediatrická populace:
Bezpečnost použití ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích, u 325 dětí a adolescentů ve
věku mezi 2-16 lety. Zatímco podstata a intensita výskytu nežádoucích účinků byly podobné jako u
dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:
• Tachykardie, ucpání nosu, rýma „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až
< 1/100) u dospělých.
• Záněty spojivek „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u
dospělých.
• Třes a kopřivka „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí a „vzácné“ (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000) u dospělých.
Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.
4.9. Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují
primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability,
včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát,
aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory, samotné,
ATC kód: C09AA05.
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma:
angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu
angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin.
Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů
jiné barvy pleti.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzího účinku během až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Selhání srdce:
Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost ramiprilu u
pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association. Léčivý přípravek měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní aktivace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence/Nefroprotekce:
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným
kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění (koronární
onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo s diabetem
mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze,
zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované události).
Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril % Placebo %
Relativní riziko (% interval
spolehlivosti)
p-hodnota
Všichni pacienti N=4, 645 N=4, 652
Primárně
kombinované
události
14,0 17,8 0,78 (07,0-0,86) 0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) 0,Úmrtí z
kardiovaskulární
příčiny
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) 0,Mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) 0,
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoliv
příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Potřeba
revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli
nestabilní angině
pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli
selhání srdce 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace
související s
diabetem
6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu 10 mg k
současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez omezení horní
hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým
faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %) pacientů
užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95 % CI [3-40], p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se dvěma
paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu
glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku
18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < 3 g/24 h) nebo těžkou proteinurii
(≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny pacientů byly prospektivně
stratifikovány.
Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena
kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší při
užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl
mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve skupině s
ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v
séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin (“end-stage of renal disease” - ESRD) (potřeba dialýzy
nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými příznaky
srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dní po akutním
infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců byla mortalita u
pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Znamená to, že
absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95 % CI [11-40 %]).
Pediatrická populace:
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických
pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či
vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u
dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4-týdeního období podávání ramiprilu
nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil
diastolický krevní tlak. Obě střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického,
tak i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4-týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě zaslepené
studie, kdy následně byl přípravek vysazen, u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6- 16 lety (75% s
primární hypertenzí) kde oba krevní tlaky systolický i diastolický vykázaly nízký rebound, ale statisticky
nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky [nízká dávka (0,625 mg
– 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] v závislosti na hmotnosti.
Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých
dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a
glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a
slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých
plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu
13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se
saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je množství ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce
nedetekovatelná. Efekt při vícenásobné dávce však není znám.
Další zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin (viz bod 4.2.)
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu
proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu,
která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Porucha funkce jater (viz bod 4.2.)
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě
jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace
ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Pediatrická populace
Na 30 hypertenzních pacientech ve věku 2-16 let, s hmotností >10 kg byl studován farmakokinetický profil
ramiprilu. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře metabolizován na
ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 2-3 hodiny. Clearance ramiprilátu
vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako s dávkou (p<0,001). Clearance a
distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé dávkovací skupině.
Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých při dávce 5 mg
ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální doporučená dávka 10 mg na
den u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na akutní toxicitu u hlodavců a psů se perorální podání ramiprilu ukázalo jako nedostatečné.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří
druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního
aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých potkanů bylo pozorováno při jedné
dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců. Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním
období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při
denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
mikrokrystalická celulosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
srážený oxid křemičitý (E551)
glycin-hydrochlorid (E640)
glycerol-dibehenát
pro Piramil 2,5 mg: žlutý oxid železitý (E172)
pro Piramil 5 mg: červený oxid železitý (E172)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Tablety jsou baleny v Al/LDPE//LDPE/Al stripech nebo
OPA/Al/PE///PE/Al blistrech nebo
OPA/Al//PVC// PVC/Al/ blistrech, který je vložených do krabičky.
Velikosti balení:
1,25 mg: 20, 28, 30, 50, 100, 100 x 1, 250 tablet
2,5 mg, 5 mg, 10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 100 x 1, 250 tablet
Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse A-6250 Kundl, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA)
Piramil 1,25 mg tablety: 58/181/04-C
Piramil 2,5 mg tablety: 58/182/04-C
Piramil 5 mg tablety: 58/183/04-C
Piramil 10 mg tablety: 58/184/04-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 3. 10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 9.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Piramil 1,25 mg tablety
Piramil 2,5 mg tablety
Piramil 5 mg tablety
Piramil 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 1,25 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg.
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
1,25 mg tablety: bílé až téměř bílé podlouhlé tablety (8x4 mm), na obou stranách s půlicí rýhou. Půlicí rýha
není určena k rozlomení tablety.
2,5 mg tablety: světle žluté podlouhlé drobně skvrnité tablety (15x6,5 mm), na jedné straně s půlicí rýhou.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
mg tablety: světle růžové podlouhlé drobně skvrnité tablety (15x6,5 mm), na jedné straně s půlicí rýhou.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
10 mg tablety: bílé až téměř bílé podlouhlé tablety (15x6,5 mm), na jedné straně s půlicí rýhou. Tabletu lze
rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
- Léčba hypertenze
- Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
• s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza onemocnění
koronárních tepen nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních cév) nebo
• s diabetem a s nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).
- Léčba onemocnění ledvin:
• incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie
• manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů s nejméně
jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1)
• manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den (viz bod
5.1).
- Léčba symptomatického selhání srdce.
- Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu myokardu u
pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po akutním infarktu myokardu.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučuje se užívat Piramil každý den ve stejnou denní dobu.
Piramil je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá vliv na jeho
biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Piramil je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
Dospělí
Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem Piramil může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů současně
léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito pacienti mohou mít
depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2-3 dny před zahájením léčby přípravkem Piramil (viz
bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, by měla být zahájena léčba přípravkem Piramil v
dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následující dávky přípravku
Piramil mají být upraveny podle cílového krevního tlaku.
Hypertenze
Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
Piramil může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv (viz body 4.3.,
4.4, 4.5 a 5.1).
Úvodní dávka
Léčba přípravkem Piramil má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný pokles
krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a úvodní léčba musí
probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).
Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout požadovaného
krevního tlaku. Maximální povolená dávka přípravku Piramil je 10 mg za den. Obvykle se dávka podává
jednou denně.
Kardiovaskulární prevence
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Piramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom anebo
dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou udržovací
dávku 10 mg přípravku Piramil jednou denně.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Léčba onemocnění ledvin
Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií
Úvodní dávka:
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Piramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou týdnech
léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.
Pacienti s diabetem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem
Úvodní dávka:
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Piramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom až
dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech týdnech na
10 mg přípravku Piramil jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.
Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den
Úvodní dávka:
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Piramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou týdnech
léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.
Symptomatické selhání srdce
Úvodní dávka:
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka přípravku Piramil se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení
maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním
Úvodní dávka:
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní dávka 2,mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba mu podat dávku
1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně. Jestliže není
možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek zkušeností s
léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu myokardu. Bude-li
rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg jednou denně a při každém
zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
− Pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);
maximální denní dávka je 10 mg;
− Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
− Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10-30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální
denní dávka je 5 mg;
− U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je 1,mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.
Porucha funkce jater (viz bod 5.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem Piramil zahájit pouze pod důsledným
lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku Piramil.
Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti
výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je třeba uvážit snížení úvodní
dávky ramiprilu na 1,25 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost použití ramiprilu u dětí nebyla zatím stanovena. Údaje pro ramipril,
které jsou v současnosti k dispozici, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale není možné udat
specifické doporučení o dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
4.3. Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. nebo na
jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor
• Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
• Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5.)
• Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky nestabilních
• Souběžné užívání přípravku Piramil s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1)
• Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Piramil nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz též body 4.4 a 4.5).
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní skupiny pacientů
o Těhotenství:
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako například ramiprilem,
nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRA
nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství.
Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/AIIRA okamžitě ukončena a, pokud
je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
o Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního
výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je
ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo pokud se podává poprvé
zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
− Pacienti se závažnou hypertenzí
− Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
− Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např.
stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
− Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
− Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
− Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
− Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
- Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
O Starší pacienti
Viz bod 4.2.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je
např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a
popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin
(viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo
po transplantaci ledviny.
Hypersenzitivita/Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). Souběžné
užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce přípravku
Piramil. Léčbu přípravkem Piramil nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu /
valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo
jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE
inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Piramil (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Piramil ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a
může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v
důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby přípravkem
Piramil.
Monitoring elektrolytů: hyperkalémie /sérové kalium
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Piramil byla pozorována hyperkalémie.
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální
funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin, starších 70 let, s
nekontrolovaným diabetem mellitus, u stavů, jako je například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace,
metabolická acidóza a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli),
kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (např.trimethoprim nebo
kotrimoxazol také znám jako trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo
blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. Pokud se souběžné užívání výše
uvedených látek považuje za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru. U pacientů
užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu
užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko
hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.
Neutropénie / agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropénie/agranulocytóza stejně jako trombocytopénie a anémie a rovněž byl hlášen
útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou
leukopénii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce
ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo
sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz
body 4.5 a 4.8).
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními. Podobně
jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti,
pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s
hypertenzí.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po
ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s
vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu
dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.
Léčivé přípravky zvyšující riziko angioedému:
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Upozornění pro použití
Léčivé přípravky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a DPP-inhibitory (např.vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Při zahájení léčby je třeba postupovat opatrně.
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium a jiné léčivé
látky zvyšující hladinu kalia v plazmě (včetně antagonistů angiotensinu II, takrolimu):
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ramiprilem
objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky
stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny
draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je
trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/ sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o
trimethoprimu je známo, že se účinkuje jako kalium šetřící diuretikum podobně jako amilorid. Proto není
kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je
třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat
hladinu draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva,
anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba
očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další léky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), které
mohou snižovat antihypertenzní účinek přípravku Piramil: Doporučuje se sledovat krevní tlak.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet
krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je
třeba sledovat hladinu lithia.
Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukózy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního
účinku přípravku Piramil. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému
riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství:
Nedoporučuje se užívat Piramil v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve druhém a třetím
trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v
době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena
a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům/antagonistům receptorů pro angiotenzin II (AIIRA) v době druhého
a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná
osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru,
doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory,
musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také
body 4.3 a 4.4).
Kojení:
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril nedoporučuje
a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a to hlavně v
případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost
pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť
důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril.
Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo
a neobsluhovat stroje.
4.8. Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících s
hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení funkce ledvin nebo
jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropénie/agranulocytóza.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Frekvence/
Třídy
orgánových
systémů
Časté
Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
eozinofilie
snížení počtu
bílých krvinek
(včetně
neutropenie
nebo
agranulocytózy)
snížení počtu
červených
krvinek, pokles
hemoglobinu,
snížení počtu
krevních
destiček
poškození kostní dřeně,
pancytopenie,
hemolytická
anémie
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická nebo
anafylaktoidní
reakce, zvýšení
množství
antinukleárních
protilátek
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu (SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
zvýšená
hladina
draslíku v krvi
anorexie,
snížení chuti k
jídlu
snížení hladiny
sodíku v krvi
Psychiatrické
poruchy
zhoršená nálada,
úzkost,
nervozita,
neklid, poruchy
spánku včetně
somnolence
stavy zmatenosti poruchy pozornosti
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
závratě
vertigo,
parestézie,
ageuzie,
dysgeuzie
třes, poruchy
rovnováhy
mozková ischémie
včetně ischemické
mozkové příhody a
transitorní
ischemické ataky,
poruchy
psychomotorických
dovedností, pocity
pálení, parosmie
Poruchy oka poruchy zraku
včetně
zamlženého
vidění
konjunktivitida
Poruchy ucha
a labyrintu
zhoršený sluch, tinnitus
Srdeční
poruchy
ischémie myokardu
včetně anginy
pectoris nebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní otoky
Cévní poruchy hypotenze,
snížený
ortostatický
krevní tlak,
synkopa
zčervenání Vaskulární
stenóza,
hypoperfúze,
vaskulitida
Raynaudův fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dušnost
broncho-
spasmus včetně
zhoršení
astmatu, nazální
kongesce
Gastrointestin
ální poruchy
gastrointestiná
lní zánět,
poruchy
trávení,
abdominální
diskomfort,
pankreatida (při
užívání ACC
inhibitorů
zcela výjimečně
s fatálním
průběhem),
glositida
aftózní stomatitida
dyspepsie,
průjem,
nauzea,
zvracení
zvýšení hladin
pankreatických
enzymů,
angioedém
tenkého střeva,
bolest v
nadbřišku
včetně
gastritidy,
zácpa, suchost v
ústech
Poruchy jater
a žlučových
cest
zvýšení hladin
jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného
bilirubinu
cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
akutní selhání jater, cholestatická nebo
cytolytická
hepatitida (zcela
výjimečně s
fatálním průběhem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka hlavně
makulo-
papulární
angioedém;
velmi výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích cest
v důsledku
angiodedému
fatální; pruritus,
hyperhidróza
exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosenzitivní
reakce
toxická epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém, pemfigus,
zhoršení lupénky,
psoriatiformní
dermatitida,
pemfigoidní nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém, alopecie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalové
spasmy,
myalgie
artralgie
Poruchy ledvin
a močových
cest
porucha funkce ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování
moči, zhoršení
preexistující
proteinurie,
zvýšená hladina
krevní
močoviny,
zvýšená hladina
krevního
kreatininu
Poruchy
reprodukčního
systému a prsů
přechodná erektilní
impotence,
snížené libido
gynekomastie
Celkové bolest na pyrexie astenie
poruchy a
reakce v místě
aplikace
hrudi, únava
Pediatrická populace:
Bezpečnost použití ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích, u 325 dětí a adolescentů ve
věku mezi 2-16 lety. Zatímco podstata a intensita výskytu nežádoucích účinků byly podobné jako u
dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:
• Tachykardie, ucpání nosu, rýma „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až
< 1/100) u dospělých.
• Záněty spojivek „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u
dospělých.
• Třes a kopřivka „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí a „vzácné“ (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000) u dospělých.
Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.
4.9. Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují
primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability,
včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát,
aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory, samotné,
ATC kód: C09AA05.
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma:
angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu
angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin.
Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů
jiné barvy pleti.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzího účinku během až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Selhání srdce:
Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost ramiprilu u
pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association. Léčivý přípravek měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní aktivace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence/Nefroprotekce:
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným
kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění (koronární
onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo s diabetem
mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze,
zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované události).
Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril % Placebo %
Relativní riziko (% interval
spolehlivosti)
p-hodnota
Všichni pacienti N=4, 645 N=4, 652
Primárně
kombinované
události
14,0 17,8 0,78 (07,0-0,86) 0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) 0,Úmrtí z
kardiovaskulární
příčiny
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) 0,Mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) 0,
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoliv
příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Potřeba
revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli
nestabilní angině
pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli
selhání srdce 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace
související s
diabetem
6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu 10 mg k
současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez omezení horní
hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým
faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %) pacientů
užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95 % CI [3-40], p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se dvěma
paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu
glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku
18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < 3 g/24 h) nebo těžkou proteinurii
(≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny pacientů byly prospektivně
stratifikovány.
Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena
kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší při
užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl
mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve skupině s
ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v
séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin (“end-stage of renal disease” - ESRD) (potřeba dialýzy
nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými příznaky
srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dní po akutním
infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců byla mortalita u
pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Znamená to, že
absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95 % CI [11-40 %]).
Pediatrická populace:
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických
pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či
vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u
dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4-týdeního období podávání ramiprilu
nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil
diastolický krevní tlak. Obě střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického,
tak i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4-týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě zaslepené
studie, kdy následně byl přípravek vysazen, u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6- 16 lety (75% s
primární hypertenzí) kde oba krevní tlaky systolický i diastolický vykázaly nízký rebound, ale statisticky
nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky [nízká dávka (0,625 mg
– 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] v závislosti na hmotnosti.
Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých
dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a
glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a
slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých
plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu
13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se
saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je množství ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce
nedetekovatelná. Efekt při vícenásobné dávce však není znám.
Další zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin (viz bod 4.2.)
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu
proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu,
která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Porucha funkce jater (viz bod 4.2.)
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě
jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace
ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Pediatrická populace
Na 30 hypertenzních pacientech ve věku 2-16 let, s hmotností >10 kg byl studován farmakokinetický profil
ramiprilu. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře metabolizován na
ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 2-3 hodiny. Clearance ramiprilátu
vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako s dávkou (p<0,001). Clearance a
distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé dávkovací skupině.
Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých při dávce 5 mg
ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální doporučená dávka 10 mg na
den u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na akutní toxicitu u hlodavců a psů se perorální podání ramiprilu ukázalo jako nedostatečné.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří
druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního
aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých potkanů bylo pozorováno při jedné
dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců. Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním
období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při
denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
mikrokrystalická celulosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
srážený oxid křemičitý (E551)
glycin-hydrochlorid (E640)
glycerol-dibehenát
pro Piramil 2,5 mg: žlutý oxid železitý (E172)
pro Piramil 5 mg: červený oxid železitý (E172)
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Tablety jsou baleny v Al/LDPE//LDPE/Al stripech nebo
OPA/Al/PE///PE/Al blistrech nebo
OPA/Al//PVC// PVC/Al/ blistrech, který je vložených do krabičky.
Velikosti balení:
1,25 mg: 20, 28, 30, 50, 100, 100 x 1, 250 tablet
2,5 mg, 5 mg, 10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 100 x 1, 250 tablet
Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse A-6250 Kundl, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (ČÍSLA)
Piramil 1,25 mg tablety: 58/181/04-C
Piramil 2,5 mg tablety: 58/182/04-C
Piramil 5 mg tablety: 58/183/04-C
Piramil 10 mg tablety: 58/184/04-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 3. 10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 9.
Více o léku Piramil
Piramil
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 135 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 69 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 839 CZK |