Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Perinpa 4 mg/1,25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 3,338 mg perindoprilu odpovídající 4 mg perindopril-erbuminu a 1,25 mg
indapamidu.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tablety obsahuje 58,456 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílá podlouhlá tableta s půlicí rýhou na obou stranách a s vyraženým označením „H“ na obou
polovinách od půlicí rýhy, na druhé straně bez označení.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze, přípravek Perinpa 4 mg/1,25 mg je určen pro pacienty, kteří nemají
adekvátně kontrolovaný krevní tlak samotným perindoprilem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Perinpa 4 mg/1,25 mg denně v jedné dávce, nejlépe ráno a
před jídlem.
Je-li to možné, doporučuje se individuální titrace dávky jednotlivých složek. Pokud je to klinicky
vhodné, je možno zvážit přímou změnu monoterapie na přípravek Perinpa.
Starší pacienti (viz bod 4.4)
Léčba by měla být zahájena normální dávkou – jedna tableta přípravku Perinpa denně.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4)
Léčba je kontraindikována v případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod ml/min). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min)
je maximální dávka 1/2 tablety přípravku Perinpa 4 mg/1,25 mg denně.
U pacientů s clearance kreatininu 60 ml/min a vyšší není nutná úprava dávkování.
V běžné lékařské praxi se provádí pravidelná kontrola kreatininu a draslíku.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)
U závažné poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindopril erbuminu/indapamidu u pediatrické populace nebyla stanovena.
Přípravek Perinpa se nemá používat u dětí a dospívajících
Způsob podání
Perorální podání.
4.3 Kontraindikace
Související s perindoprilem:
- Hypersenzitivita na perindopril nebo jiné inhibitory ACE.
- Angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru.
- Hereditární/idiopatický angioedém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4, 4.6).
- Současné užívání přípravku Perinpa s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Perindopril nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4. a 4.5).
Související s indapamidem:
- Hypersenzitivita na indapamid nebo sulfonamidy.
- Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min).
- Hepatální encefalopatie.
- Závažná porucha funkce jater.
- Hypokalémie.
- Obecně platí, že se tento přípravek nedoporučuje v kombinaci s přípravky bez antiarytmického
účinku způsobujícími torsade de pointes (viz bod 4.5).
- Kojení (viz bod 4.6)
Související s přípravkem Perinpa:
- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností by přípravek Perinpa neměl být používán:
- U dialyzovaných pacientů.
- U pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní upozornění
Společná pro perindopril a indapamid:
U nízkodávkového kombinovaného přípravku Perinpa nebylo pozorováno signifikantní snížení
nežádoucích účinků v porovnání s nejnižšími schválenými dávkami jednotlivých složek, s výjimkou
hypokalémie (viz bod 4.8). Pokud pacient užívá současně dvě antihypertenziva, která dříve neužíval,
nelze vyloučit zvýšenou četnost idiosynkratických reakcí. K minimalizaci tohoto rizika by měl být
pacient pečlivě sledován.
Lithium:
Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).
Související s perindoprilem:
Neutropenie/agranulocytóza:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se
neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů
s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu
allopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při
existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika
málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit
perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni,
aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).
Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu. Může se projevit kdykoli během léčby.
V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné
monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok
omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako
přínosná na zmírnění symptomů.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková
štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní
léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo
zachování průchodnosti dýchacích cest.
Inhibitory ACE způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve
srovnání s jinými rasami.
Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto
pacientů se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých
případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální.
Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém
zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být
součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními
reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).
Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační
léčbou a neměly by být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u
nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít
dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.
Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL:
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.
Hemodialyzovaní pacienti:
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69) a současně léčených
inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo
použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
Draslík šetřící diuretika, soli draslíku:
Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími diuretiky a solemi draslíku se obvykle nedoporučuje (viz
bod 4.5).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Těhotenství:
Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které
je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě
plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro
použití v těhotenství. Pokud bylo zjištěno otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů
a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).
Související s indapamidem:
V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit
jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.
Fotosenzitivita:
U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8).
Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné
zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci
nebo umělému UVA záření.
Opatření pro použití
Společná pro perindopril a indapamid:
Porucha funkce ledvin:
V případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba tímto
přípravkem kontraindikována. U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u
nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a případně
znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.
U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po
dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo
zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním
zahrnujícím stenózu renální artérie.
Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční
ledviny.
Hypotenze a deplece vody a elektrolytů:
Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou
renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů,
které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů by mělo být
prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.
Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.
Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu
krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze
složek přípravku.
Kalémie:
Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalémie, zvláště u diabetiků
nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika by
mělo být prováděno pravidelné sledování plazmatických hladin draslíku.
Související s perindoprilem:
Kašel:
Při užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je
charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je
nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotenzin-
konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.
Pediatrická populace:
Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla
stanovena.
Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece
vody a elektrolytů atd...):
K významné stimulaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné
deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s
iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání
nebo cirhózy s edémy a ascitem.
Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště
při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení
plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít
k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu.
V takových případech by měla být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně
zvyšována.
Starší pacienti:
Před zahájením léčby by měly být vyšetřeny renální funkce a kalémie. Počáteční dávka je obvykle
přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se
zabránilo vzniku náhlé hypotenze.
Pacienti se známou aterosklerózou:
Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů
je třeba začít léčbu nízkou dávkou.
Renovaskulární hypertenze:
Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu
však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický
zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.
Pokud je přípravek Perinpa předepsán pacientům se známou stenózou renální artérie nebo
s podezřením na stenózu renální artérie, měla by být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké
dávce a měly by být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se
rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.
Další rizikové populace:
U pacientů se závažným srdečním selháním (stupeň IV) nebo u pacientů s inzulin-dependentním
diabetem (spontánní tendence ke zvýšení hladin draslíku) by měla být léčba zahájena pod lékařským
dohledem se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat
léčba betablokátory: inhibitor ACE by měl být přidán k betablokátoru.
Diabetici:
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být pečlivě monitorována
glykémie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitory ACE.
Etnické rozdíly:
Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u
černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.
Operace/anestezie:
Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestézie, zvláště
pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.
Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin-konvertujícího
enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.
Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:
Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.
Jaterní selhání:
Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl pochopen.
Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních
enzymů, by měli přestat užívat inhibitor ACE a měli by být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).
Sérové kalium:
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE
včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalémie patří porucha funkce ledvin, zhoršení
renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, hypoaldosteronismus, přidružené příhody, zejména
dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza.
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika
(jako je spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), nebo u pacientů užívajících další léky
spojené se zvyšováním hladiny draslíku v séru (jako je haparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol, též
známý jako trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory
receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají
být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Hyperkalémie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek
považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).
Související s indapamidem:
Rovnováha vody a elektrolytů:
Hladiny sodíku:
Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných
intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může vést k hyponatrémii, někdy s vážnými následky.
Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto
sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).
Hladiny draslíku:
Deplece draslíku s hypokalémií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných
diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových
populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, kteří užívají či neužívají najednou více léků,
pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.
V těchto případech hypokalémie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního
rytmu.
Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní.
Hypokalémie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch
rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.
U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku
by mělo být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.
Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.
Hladiny vápníku:
Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a
přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcémie může mít souvislost s
nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření
funkce příštítných tělísek přerušit.
Glykémie:
Sledování glykémie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.
Kyselina močová:
Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům
dny.
Renální funkce a diuretika:
Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené
funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 mol/l u dospělých
osob).
U starších pacientů by měla být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a
pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:
clcr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu,
kdy: věk je vyjádřen v letech,
tělesná hmotnost v kg,
plazmatická hladina kreatininu v mol/l.
Tento vzorec odpovídá starším mužům a měl by být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.
Hypovolémie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje
glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato
přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí,
může však dále zhoršit již preexistující poruchu funkce ledvin.
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.
Sportovci:
Sportovci by si měli být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní
reakci u antidopingových testů.
Pomocné látky:
Laktosa:
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Společné pro perindopril a indapamid:
Nedoporučované kombinace:
Lithium: při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení
sérových koncentrací a toxicity lithia. Současné použití thiazidových diuretik může ještě více zvýšit
hladiny lithia a riziko toxicity lithia zvýšené inhibitory ACE. Použití perindoprilu v kombinaci
s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé
sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).
Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Baklofen: zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a renální funkce a
v případě nutnosti úprava dávky antihypertenziva.
- Nesteroidní antiflogistika: při podávání inhibitorů ACE současně s nesteroidními antiflogistiky
(tj. kyselina acetylsalicylová v antiflogistickém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitory a
neselektivní NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné užívání
inhibitorů ACE s NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí, včetně
možného akutního renálního selhání, a ke zvýšení sérových hladin draslíku, zvláště u pacientů
se zhoršenou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u
starších pacientů. Pacienti musí být dobře hydratováni a je třeba zvážit sledování renálních
funkcí po zahájení kombinované léčby i dále v průběhu terapie.
Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního
účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody následkem
kortikosteroidů).
- Jiná antihypertenziva: použití jiných antihypertenziv současně s perindoprilem/indapamidem
může vyvolat další snížení krevního tlaku.
Související s perindoprilem:
Léky zvyšující riziko angioedému:
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Nedoporučované kombinace:
- Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující
kalium. Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může
při léčbě perindoprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton,
triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující
kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání peridoprilu
společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace perindoprilu s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
- Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
(RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin
II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze,
hyperkalémie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání
s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
- Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
- Antidiabetika (inzulin, hypoglykemizující sulfonamidy): zaznamenáno u kaptoprilu a
enalaprilu.
- Užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu může zvýšit hypoglykemizující účinek u
diabetiků léčených inzulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Vznik
hypoglykemických epizod je velmi vzácný (zlepšení tolerance glukosy s následným snížením
spotřeby inzulinu).
Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Allopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid:
současné podávání inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie.
- Anestetika: inhibitory ACE mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik.
- Diuretika (thiazidová či kličková): předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést
k depleci tekutin a riziku hypotenze při zahájení léčby perindoprilem.
aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.
Související s indapamidem:
Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Léky vyvolávající torsades de pointes:
- Vzhledem k riziku hypokalémie by měl být indapamid s opatrností podáván současně s léky
vyvolávajícími torsades de pointes, jako např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin,
disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá
antipsychotika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin),
benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná
antipsychotika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin,
halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vinkamin, methadon,
astemizol, terfenadin. V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování
QT intervalu.
- Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a
mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko
nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě
potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Neměla by se používat
stimulační laxativa.
- Srdeční glykosidy: nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky srdečních glykosidů. Je
třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.
Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Metformin: laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální
insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat
metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 mol/l) u mužů a mg/l (110 mol/l) u žen.
- Jodované kontrastní látky: při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí
akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních
látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.
- Vápník (soli vápníku): riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku
močí.
- Cyklosporin: riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i
v nepřítomnosti deplece solí a vody.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Účinky jednotlivých složek této kombinace na těhotenství a kojení:
Přípravek Perinpa se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Perinpa je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Perinpa je kontraindikován během kojení. Proto je třeba udělat rozhodnutí, zda přerušit
kojení nebo užívání přípravku Perinpa. Je třeba zvážit důležitost této léčby pro matku.
Těhotenství
Související s perindoprilem:
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a
4.4).
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství,
převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno
těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou
léčbou.
Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).
Související s indapamidem:
Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může
snížit objem plasmy a uteroplacentální krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentální
ischémii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopenie u
novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.
Kojení:
Přípravek Perinpa je kontraindikovaný během kojení.
Související s perindoprilem:
Vzhledem k nedostatečným údajům o užívání perindoprilu během kojení se jeho podávání během
kojení nedoporučuje. Je třeba zvolit alternativní léčbu s lepším prokázaným bezpečnostním profilem,
zejména při péči o novorozence nebo předčasně narozené dítě.
Související s indapamidem:
Indapamid je vylučován do mateřského mléka. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky,
který byl spojován, během kojení, se snížením nebo dokonce s potlačením kojení. Může nastat
přecitlivělost na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalémie a jádrový ikterus.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Související s perindoprilem, indapamidem a přípravkem Perinpa:
Obě léčivé látky užívané samostatně nebo kombinované v přípravku Perinpa nemají žádný vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů však může vzniknout individuální reakce
způsobená poklesem krevního tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými
antihypertenzivy.
Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Podávání perindoprilu inhibuje renin-angiotenzin-aldosteronový systém a vede k poklesu ztráty
draslíku vyvolané indapamidem. U dvou procent pacientů léčených přípravkem Perinpa je pozorována
hypokalémie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).
Během léčby byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazené podle následující četnosti:
Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi vzácné:
- trombocytopenie, leukopenie/neutropenie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická
anémie
- anémie (viz bod 4.4) byla pozorována u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu za
určitých okolností (pacienti po transplantaci ledvin, hemodialyzovaní pacienti)
Endokrinní poruchy
Vzácné: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Psychiatrické poruchy:
Méně časté: změny nálady či poruchy spánku, deprese
Poruchy nervového systému:
Časté: parestezie, bolest hlavy, pocit závratě, vertigo
Velmi vzácné: zmatenost
Není známo: synkopa
Poruchy oka:
Časté: poruchy zraku.
Není známo: choroidální efuze
Poruchy ucha a labyrintu:
Časté: tinitus
Srdeční poruchy:
Velmi vzácné: arytmie včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie, fibrilace síní, angina pectoris a
infarkt myokardu pravděpodobně sekundárně k excesivní hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz
bod 4.4)
Není známo: torsade de pointes (potencionálně fatální) (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy:
Časté: hypotenze ortostatická i jiná (viz bod 4.4)
Vzácné: zčervenání
Není známo: Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: v souvislosti s užíváním inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl pozorován suchý
kašel. Je typický svou perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Při výskytu tohoto symptomu by
měla být zvážena iatrogenní etiologie. Dušnost.
Méně časté: bronchospasmus
Velmi vzácné: eosinofilní pneumonie, rýma
Gastrointestinální poruchy:
Časté: zácpa, sucho v ústech, nevolnost, zvracení, abdominální bolest, porucha chuti, dyspepsie,
průjem
Velmi vzácné: pankreatitida, intestinální angioedém
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi vzácné: cytolytická nebo cholestatická hepatitida (viz bod 4.4)
Není známo: v případě jaterní insuficience existuje možnost vzniku jaterní encefalopatie (viz body 4.a 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: vyrážka, svědění, makulopapulózní erupce
Méně časté:
- angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu, kopřivka
(viz bod 4.4)
- hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a
astmatickým reakcím
- purpura
- možné zhoršení existujícího akutního diseminovaného lupus erythematodes
Vzácné: zhoršení psoriázy
Velmi vzácné: erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom
Byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté: křeče
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: renální insuficience
Vzácné: anurie/oligurie, akutní renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Méně časté: impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: astenie
Méně časté: pocení
Vyšetření:
Není známo:
- prodloužení QT intervalu na EKG (viz body 4.4 a 4.5)
- zvýšení hladin kyseliny močové a glykémie během léčby
- mírné zvýšení urey a plazmatických hladin kreatininu, reverzibilní po ukončení léčby. Toto
zvýšení je častější při stenóze renální artérie, arteriální hypertenzi léčené diuretiky, renální
insuficienci
- zvýšení jaterních enzymů
Poruchy metabolismu a výživy:
Vzácné: hyperkalcemie
Není známo:
- deplece draslíku se zvláště závažným snížením hladin draslíku u některých rizikových populací
(viz bod 4.4)
- zvýšené hladiny draslíku, obvykle přechodné
- hyponatremie s hypovolémií způsobující dehydrataci a ortostatickou hypotenzi
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou,
zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii
(následkem hypovolémie). Mohou se vyskytnout poruchy solí (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny
draslíku) a vody.
K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním
živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném
zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.
Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže.
Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.
Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04.
Perinpa je kombinovaný přípravek obsahující tert-butylaminovou sůl perindoprilu, inhibitoru
angiotenzin-konvertujícího enzymu, a indapamid, derivát sulfonamidu s indolovým kruhem. Jeho
farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat
vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v
kombinaci.
Mechanismus účinku
Související s přípravkem Perinpa:
Perinpa působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek.
Související s perindoprilem:
Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotensin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci
aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní
heptapeptidy.
Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.
Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou
inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.
Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.
Související s indapamidem:
Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým
diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje
vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje
objem moči a má antihypertenzní účinek.
Farmakodynamické účinky
Související s přípravkem Perinpa:
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje Perinpa na dávce závislý antihypertenzní účinek na
diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává
24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby
neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a
indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické
povahy.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus
enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory
(LVMI) 120 g/m2 u mužů a 100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril 2 mg/indapamid
0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena
podle kontroly krevního tlaku až na perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou
denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 %
enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající
perindopril/indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech
randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0),
p0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu, než dávky u přípravků
Perinpa 2 mg/0,625 mg a Perinpa 4 mg/1,25 mg.
Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -
5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -
0,9), p=0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.
Související s perindoprilem:
Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke
snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá
nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez
následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalémie vyvolané samotným diuretikem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Související s indapamidem:
V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se
objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence.
Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka
by neměla být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Související s přípravkem Perinpa:
Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve
srovnání s jejich odděleným podáváním.
Související s perindoprilem:
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za
hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří
dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3-4 hodiny po podání.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril ve
formě tert-butylaminové soli by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.
Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.
Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny
krevní plazmy je 20%, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.
Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poškození (clearance
kreatininu).
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).
Související s indapamidem:
Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.
Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.
Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.
Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu
nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí
(22 %) ve formě inaktivních metabolitů.
U pacientů s renálním selháním se farmakokinetické parametry nemění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Perinpa má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být
zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá
být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem).
Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané
terapeutické dávky.
Předklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický,
kancerogenní nebo teratogenní potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, hydrofobní koloidní bezvodý oxid křemičitý,
magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PA-Al-PVC/Al blistr
Velikost balení: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Straße 3, 89 079 Ulm, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
58/364/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
20. 10.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Perinpa 4 mg/1,25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 3,338 mg perindoprilu odpovídající 4 mg perindopril-erbuminu a 1,25 mg
indapamidu.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tablety obsahuje 58,456 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílá podlouhlá tableta s půlicí rýhou na obou stranách a s vyraženým označením „H“ na obou
polovinách od půlicí rýhy, na druhé straně bez označení.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba esenciální hypertenze, přípravek Perinpa 4 mg/1,25 mg je určen pro pacienty, kteří nemají
adekvátně kontrolovaný krevní tlak samotným perindoprilem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Perinpa 4 mg/1,25 mg denně v jedné dávce, nejlépe ráno a
před jídlem.
Je-li to možné, doporučuje se individuální titrace dávky jednotlivých složek. Pokud je to klinicky
vhodné, je možno zvážit přímou změnu monoterapie na přípravek Perinpa.
Starší pacienti (viz bod 4.4)
Léčba by měla být zahájena normální dávkou – jedna tableta přípravku Perinpa denně.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4)
Léčba je kontraindikována v případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod ml/min). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min)
je maximální dávka 1/2 tablety přípravku Perinpa 4 mg/1,25 mg denně.
U pacientů s clearance kreatininu 60 ml/min a vyšší není nutná úprava dávkování.
V běžné lékařské praxi se provádí pravidelná kontrola kreatininu a draslíku.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)
U závažné poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindopril erbuminu/indapamidu u pediatrické populace nebyla stanovena.
Přípravek Perinpa se nemá používat u dětí a dospívajících
Způsob podání
Perorální podání.
4.3 Kontraindikace
Související s perindoprilem:
- Hypersenzitivita na perindopril nebo jiné inhibitory ACE.
- Angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru.
- Hereditární/idiopatický angioedém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4, 4.6).
- Současné užívání přípravku Perinpa s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Perindopril nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4. a 4.5).
Související s indapamidem:
- Hypersenzitivita na indapamid nebo sulfonamidy.
- Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min).
- Hepatální encefalopatie.
- Závažná porucha funkce jater.
- Hypokalémie.
- Obecně platí, že se tento přípravek nedoporučuje v kombinaci s přípravky bez antiarytmického
účinku způsobujícími torsade de pointes (viz bod 4.5).
- Kojení (viz bod 4.6)
Související s přípravkem Perinpa:
- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností by přípravek Perinpa neměl být používán:
- U dialyzovaných pacientů.
- U pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní upozornění
Společná pro perindopril a indapamid:
U nízkodávkového kombinovaného přípravku Perinpa nebylo pozorováno signifikantní snížení
nežádoucích účinků v porovnání s nejnižšími schválenými dávkami jednotlivých složek, s výjimkou
hypokalémie (viz bod 4.8). Pokud pacient užívá současně dvě antihypertenziva, která dříve neužíval,
nelze vyloučit zvýšenou četnost idiosynkratických reakcí. K minimalizaci tohoto rizika by měl být
pacient pečlivě sledován.
Lithium:
Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).
Související s perindoprilem:
Neutropenie/agranulocytóza:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se
neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů
s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu
allopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při
existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika
málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit
perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni,
aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).
Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu. Může se projevit kdykoli během léčby.
V takovém případě musí být perindopril okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno vhodné
monitorování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok
omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako
přínosná na zmírnění symptomů.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, hlasivková
štěrbina nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní
léčby, která může zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo
zachování průchodnosti dýchacích cest.
Inhibitory ACE způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů ve
srovnání s jinými rasami.
Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto
pacientů se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých
případech nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální.
Angioedém byl diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém
zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být
součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními
reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).
Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační
léčbou a neměly by být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u
nichž je nutná jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít
dočasným vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.
Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL:
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.
Hemodialyzovaní pacienti:
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69) a současně léčených
inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů by mělo být zváženo
použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.
Draslík šetřící diuretika, soli draslíku:
Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími diuretiky a solemi draslíku se obvykle nedoporučuje (viz
bod 4.5).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Těhotenství:
Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které
je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě
plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro
použití v těhotenství. Pokud bylo zjištěno otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů
a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).
Související s indapamidem:
V případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit
jaterní encefalopatii. V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.
Fotosenzitivita:
U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8).
Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné
zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci
nebo umělému UVA záření.
Opatření pro použití
Společná pro perindopril a indapamid:
Porucha funkce ledvin:
V případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba tímto
přípravkem kontraindikována. U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u
nichž renální krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a případně
znovu započata buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.
U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po
dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo
zaznamenáno hlavně u pacientů se závažným srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním
zahrnujícím stenózu renální artérie.
Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné funkční
ledviny.
Hypotenze a deplece vody a elektrolytů:
Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou
renální artérie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů,
které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů by mělo být
prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.
Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.
Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu
krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze
složek přípravku.
Kalémie:
Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalémie, zvláště u diabetiků
nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika by
mělo být prováděno pravidelné sledování plazmatických hladin draslíku.
Související s perindoprilem:
Kašel:
Při užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je
charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je
nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotenzin-
konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.
Pediatrická populace:
Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla
stanovena.
Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece
vody a elektrolytů atd...):
K významné stimulaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné
deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů s
iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální artérie, městnavého srdečního selhání
nebo cirhózy s edémy a ascitem.
Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště
při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení
plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít
k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu.
V takových případech by měla být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně
zvyšována.
Starší pacienti:
Před zahájením léčby by měly být vyšetřeny renální funkce a kalémie. Počáteční dávka je obvykle
přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se
zabránilo vzniku náhlé hypotenze.
Pacienti se známou aterosklerózou:
Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů
je třeba začít léčbu nízkou dávkou.
Renovaskulární hypertenze:
Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu
však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický
zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.
Pokud je přípravek Perinpa předepsán pacientům se známou stenózou renální artérie nebo
s podezřením na stenózu renální artérie, měla by být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké
dávce a měly by být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se
rozvinula funkční renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.
Další rizikové populace:
U pacientů se závažným srdečním selháním (stupeň IV) nebo u pacientů s inzulin-dependentním
diabetem (spontánní tendence ke zvýšení hladin draslíku) by měla být léčba zahájena pod lékařským
dohledem se sníženou počáteční dávkou. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat
léčba betablokátory: inhibitor ACE by měl být přidán k betablokátoru.
Diabetici:
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být pečlivě monitorována
glykémie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitory ACE.
Etnické rozdíly:
Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u
černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.
Operace/anestezie:
Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestézie, zvláště
pokud má podávané anestetikum hypotenzní potenciál.
Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě působícími inhibitory angiotenzin-konvertujícího
enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před operací, je-li to možné.
Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:
Inhibitory ACE by měly být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.
Jaterní selhání:
Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl pochopen.
Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních
enzymů, by měli přestat užívat inhibitor ACE a měli by být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).
Sérové kalium:
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE
včetně perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalémie patří porucha funkce ledvin, zhoršení
renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, hypoaldosteronismus, přidružené příhody, zejména
dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza.
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika
(jako je spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), nebo u pacientů užívajících další léky
spojené se zvyšováním hladiny draslíku v séru (jako je haparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol, též
známý jako trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory
receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají
být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Hyperkalémie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek
považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).
Související s indapamidem:
Rovnováha vody a elektrolytů:
Hladiny sodíku:
Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných
intervalech kontrolovat. Každá diuretická léčba může vést k hyponatrémii, někdy s vážnými následky.
Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné pravidelné sledování. Toto
sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz body 4.8 a 4.9).
Hladiny draslíku:
Deplece draslíku s hypokalémií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných
diuretik. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových
populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, kteří užívají či neužívají najednou více léků,
pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním selháním.
V těchto případech hypokalémie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního
rytmu.
Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní.
Hypokalémie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch
rytmu, zvláště torsades de pointes, které mohou být fatální.
U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku
by mělo být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.
Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce.
Hladiny vápníku:
Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a
přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcémie může mít souvislost s
nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření
funkce příštítných tělísek přerušit.
Glykémie:
Sledování glykémie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.
Kyselina močová:
Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům
dny.
Renální funkce a diuretika:
Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené
funkci ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 mol/l u dospělých
osob).
U starších pacientů by měla být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a
pohlaví pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:
clcr = (140 - věk) x tělesná hmotnost / 0,814 x plazmatická hladina kreatininu,
kdy: věk je vyjádřen v letech,
tělesná hmotnost v kg,
plazmatická hladina kreatininu v mol/l.
Tento vzorec odpovídá starším mužům a měl by být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.
Hypovolémie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje
glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato
přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí,
může však dále zhoršit již preexistující poruchu funkce ledvin.
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.
Sportovci:
Sportovci by si měli být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní
reakci u antidopingových testů.
Pomocné látky:
Laktosa:
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Společné pro perindopril a indapamid:
Nedoporučované kombinace:
Lithium: při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení
sérových koncentrací a toxicity lithia. Současné použití thiazidových diuretik může ještě více zvýšit
hladiny lithia a riziko toxicity lithia zvýšené inhibitory ACE. Použití perindoprilu v kombinaci
s indapamidem a lithia se nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé
sledování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).
Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Baklofen: zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a renální funkce a
v případě nutnosti úprava dávky antihypertenziva.
- Nesteroidní antiflogistika: při podávání inhibitorů ACE současně s nesteroidními antiflogistiky
(tj. kyselina acetylsalicylová v antiflogistickém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitory a
neselektivní NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné užívání
inhibitorů ACE s NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí, včetně
možného akutního renálního selhání, a ke zvýšení sérových hladin draslíku, zvláště u pacientů
se zhoršenou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u
starších pacientů. Pacienti musí být dobře hydratováni a je třeba zvážit sledování renálních
funkcí po zahájení kombinované léčby i dále v průběhu terapie.
Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního
účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody následkem
kortikosteroidů).
- Jiná antihypertenziva: použití jiných antihypertenziv současně s perindoprilem/indapamidem
může vyvolat další snížení krevního tlaku.
Související s perindoprilem:
Léky zvyšující riziko angioedému:
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Nedoporučované kombinace:
- Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující
kalium. Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může
při léčbě perindoprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton,
triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující
kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání peridoprilu
společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace perindoprilu s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.
- Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
(RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin
II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze,
hyperkalémie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání
s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
- Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie.
Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.
- Antidiabetika (inzulin, hypoglykemizující sulfonamidy): zaznamenáno u kaptoprilu a
enalaprilu.
- Užívání inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu může zvýšit hypoglykemizující účinek u
diabetiků léčených inzulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Vznik
hypoglykemických epizod je velmi vzácný (zlepšení tolerance glukosy s následným snížením
spotřeby inzulinu).
Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Allopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid:
současné podávání inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie.
- Anestetika: inhibitory ACE mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik.
- Diuretika (thiazidová či kličková): předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vést
k depleci tekutin a riziku hypotenze při zahájení léčby perindoprilem.
aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.
Související s indapamidem:
Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Léky vyvolávající torsades de pointes:
- Vzhledem k riziku hypokalémie by měl být indapamid s opatrností podáván současně s léky
vyvolávajícími torsades de pointes, jako např. antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin,
disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); některá
antipsychotika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin),
benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (droperidol, haloperidol), jiná
antipsychotika (pimozid); jiné látky jako např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin,
halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, i.v. vinkamin, methadon,
astemizol, terfenadin. V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování
QT intervalu.
- Léky snižující hladiny draslíku: amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a
mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko
nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě
potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě srdečními glykosidy. Neměla by se používat
stimulační laxativa.
- Srdeční glykosidy: nízké hladiny draslíku podporují toxické účinky srdečních glykosidů. Je
třeba sledovat hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.
Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Metformin: laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální
insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat
metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 mol/l) u mužů a mg/l (110 mol/l) u žen.
- Jodované kontrastní látky: při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí
akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních
látek. Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.
- Vápník (soli vápníku): riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku
močí.
- Cyklosporin: riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i
v nepřítomnosti deplece solí a vody.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Účinky jednotlivých složek této kombinace na těhotenství a kojení:
Přípravek Perinpa se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Perinpa je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Perinpa je kontraindikován během kojení. Proto je třeba udělat rozhodnutí, zda přerušit
kojení nebo užívání přípravku Perinpa. Je třeba zvážit důležitost této léčby pro matku.
Těhotenství
Související s perindoprilem:
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a
4.4).
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství,
převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno
těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou
léčbou.
Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).
Související s indapamidem:
Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství může
snížit objem plasmy a uteroplacentální krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentální
ischémii a retardaci růstu. Dále byly zaznamenány vzácné případy hypoglykémie a trombocytopenie u
novorozenců po vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.
Kojení:
Přípravek Perinpa je kontraindikovaný během kojení.
Související s perindoprilem:
Vzhledem k nedostatečným údajům o užívání perindoprilu během kojení se jeho podávání během
kojení nedoporučuje. Je třeba zvolit alternativní léčbu s lepším prokázaným bezpečnostním profilem,
zejména při péči o novorozence nebo předčasně narozené dítě.
Související s indapamidem:
Indapamid je vylučován do mateřského mléka. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky,
který byl spojován, během kojení, se snížením nebo dokonce s potlačením kojení. Může nastat
přecitlivělost na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalémie a jádrový ikterus.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Související s perindoprilem, indapamidem a přípravkem Perinpa:
Obě léčivé látky užívané samostatně nebo kombinované v přípravku Perinpa nemají žádný vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje. U některých pacientů však může vzniknout individuální reakce
způsobená poklesem krevního tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými
antihypertenzivy.
Z toho důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Podávání perindoprilu inhibuje renin-angiotenzin-aldosteronový systém a vede k poklesu ztráty
draslíku vyvolané indapamidem. U dvou procent pacientů léčených přípravkem Perinpa je pozorována
hypokalémie (hladina draslíku < 3,4 mmol/l).
Během léčby byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazené podle následující četnosti:
Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi vzácné:
- trombocytopenie, leukopenie/neutropenie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická
anémie
- anémie (viz bod 4.4) byla pozorována u inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu za
určitých okolností (pacienti po transplantaci ledvin, hemodialyzovaní pacienti)
Endokrinní poruchy
Vzácné: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Psychiatrické poruchy:
Méně časté: změny nálady či poruchy spánku, deprese
Poruchy nervového systému:
Časté: parestezie, bolest hlavy, pocit závratě, vertigo
Velmi vzácné: zmatenost
Není známo: synkopa
Poruchy oka:
Časté: poruchy zraku.
Není známo: choroidální efuze
Poruchy ucha a labyrintu:
Časté: tinitus
Srdeční poruchy:
Velmi vzácné: arytmie včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie, fibrilace síní, angina pectoris a
infarkt myokardu pravděpodobně sekundárně k excesivní hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz
bod 4.4)
Není známo: torsade de pointes (potencionálně fatální) (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy:
Časté: hypotenze ortostatická i jiná (viz bod 4.4)
Vzácné: zčervenání
Není známo: Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Časté: v souvislosti s užíváním inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl pozorován suchý
kašel. Je typický svou perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Při výskytu tohoto symptomu by
měla být zvážena iatrogenní etiologie. Dušnost.
Méně časté: bronchospasmus
Velmi vzácné: eosinofilní pneumonie, rýma
Gastrointestinální poruchy:
Časté: zácpa, sucho v ústech, nevolnost, zvracení, abdominální bolest, porucha chuti, dyspepsie,
průjem
Velmi vzácné: pankreatitida, intestinální angioedém
Poruchy jater a žlučových cest:
Velmi vzácné: cytolytická nebo cholestatická hepatitida (viz bod 4.4)
Není známo: v případě jaterní insuficience existuje možnost vzniku jaterní encefalopatie (viz body 4.a 4.4)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: vyrážka, svědění, makulopapulózní erupce
Méně časté:
- angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu, kopřivka
(viz bod 4.4)
- hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a
astmatickým reakcím
- purpura
- možné zhoršení existujícího akutního diseminovaného lupus erythematodes
Vzácné: zhoršení psoriázy
Velmi vzácné: erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom
Byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté: křeče
Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: renální insuficience
Vzácné: anurie/oligurie, akutní renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Méně časté: impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: astenie
Méně časté: pocení
Vyšetření:
Není známo:
- prodloužení QT intervalu na EKG (viz body 4.4 a 4.5)
- zvýšení hladin kyseliny močové a glykémie během léčby
- mírné zvýšení urey a plazmatických hladin kreatininu, reverzibilní po ukončení léčby. Toto
zvýšení je častější při stenóze renální artérie, arteriální hypertenzi léčené diuretiky, renální
insuficienci
- zvýšení jaterních enzymů
Poruchy metabolismu a výživy:
Vzácné: hyperkalcemie
Není známo:
- deplece draslíku se zvláště závažným snížením hladin draslíku u některých rizikových populací
(viz bod 4.4)
- zvýšené hladiny draslíku, obvykle přechodné
- hyponatremie s hypovolémií způsobující dehydrataci a ortostatickou hypotenzi
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou,
zvracením, křečemi, závratěmi, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii
(následkem hypovolémie). Mohou se vyskytnout poruchy solí (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny
draslíku) a vody.
K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním
živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy vody a elektrolytů ve specializovaném
zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.
Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže.
Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.
Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04.
Perinpa je kombinovaný přípravek obsahující tert-butylaminovou sůl perindoprilu, inhibitoru
angiotenzin-konvertujícího enzymu, a indapamid, derivát sulfonamidu s indolovým kruhem. Jeho
farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat
vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v
kombinaci.
Mechanismus účinku
Související s přípravkem Perinpa:
Perinpa působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek.
Související s perindoprilem:
Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotensin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci
aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní
heptapeptidy.
Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.
Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou
inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.
Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.
Související s indapamidem:
Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým
diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje
vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje
objem moči a má antihypertenzní účinek.
Farmakodynamické účinky
Související s přípravkem Perinpa:
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje Perinpa na dávce závislý antihypertenzní účinek na
diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává
24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby
neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a
indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické
povahy.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus
enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory
(LVMI) 120 g/m2 u mužů a 100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril 2 mg/indapamid
0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena
podle kontroly krevního tlaku až na perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou
denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 %
enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající
perindopril/indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech
randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0),
p0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu, než dávky u přípravků
Perinpa 2 mg/0,625 mg a Perinpa 4 mg/1,25 mg.
Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -
5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -
0,9), p=0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.
Související s perindoprilem:
Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke
snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá
nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez
následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalémie vyvolané samotným diuretikem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Související s indapamidem:
V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se
objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence.
Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka
by neměla být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Související s přípravkem Perinpa:
Současné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve
srovnání s jejich odděleným podáváním.
Související s perindoprilem:
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za
hodinu. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří
dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3-4 hodiny po podání.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril ve
formě tert-butylaminové soli by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.
Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.
Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny
krevní plazmy je 20%, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.
Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poškození (clearance
kreatininu).
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).
Související s indapamidem:
Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.
Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.
Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.
Eliminační poločas je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu
nezpůsobuje kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně ledvinami (70 % podané dávky) a stolicí
(22 %) ve formě inaktivních metabolitů.
U pacientů s renálním selháním se farmakokinetické parametry nemění.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Perinpa má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se u potkanů nezdá být
zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický účinek pro matku se zdá
být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem).
Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané
terapeutické dávky.
Předklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický,
kancerogenní nebo teratogenní potenciál.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, hydrofobní koloidní bezvodý oxid křemičitý,
magnesium-stearát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PA-Al-PVC/Al blistr
Velikost balení: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Straße 3, 89 079 Ulm, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
58/364/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
20. 10.
Více o léku Perinpa
Perinpa
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 135 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 69 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 839 CZK |