Perindopril/amlodpine stada

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; ACE inhibitory a
blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin
konvertující enzym, ACE). Konvertující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje
konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje degradaci
vazodilatační látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE způsobuje snížení množství
angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné
vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice
ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k
aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů
ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu, perindoprilátu. Další metabolity
nemají in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vestoje.

Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se
zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna. Maximálního antihypertenzivního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání
jedné dávky a přetrvává nejméně 24 hodin, kdy dosahuje přibližně 87-100 % maximální účinnosti.

Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondérů je normalizace krevního tlaku dosaženo
během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
artérií a snižuje poměr media:lumen malých artérií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg
perindopril-erbuminu (to odpovídá 10 mg perindopril-argininu) (n=6110) nebo placebem (n=6108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkem 90 % pacientů prodělalo před léčbou infarkt myokardu
a/nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní
terapii zahrnující antiagregancia, hypolipidemika a betablokátory.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu,
nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba 8 mg perindopril tert-
butylaminu (ekvivalentní 10 mg perindopril argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu
absolutnímu snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%
CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cílovém parametru
ve srovnání s placebem.

Zkušenosti z klinických studií s duální blokádou RAAS
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální
a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto
nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly početně častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem, a zároveň
nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin:
Amlodipin je blokátor vápníkových kanálů a inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do
srdečních buněk a do buněk hladkého svalstva cévních stěn. Mechanismus antihypertenzivního
působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny.
Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán,
avšak je známo, že snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. To vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a
kyslíkových nároků v myokardu.
2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zlepšuje dodávku kyslíku k myokardu u
pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní
tlak (vleže i vestoje) po celých 24 hodin.

U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance
fyzické zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST.
Amlodipin tak snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie s podstoupením zátěže u pacientů se srdečním
selháním třídy II až IV dle NYHA ukázaly, že amlodipin nevede ke klinickému zhoršení, na základě
měření tolerance zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.
Placebem kontrolovaná studie (PRAISE), navržená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
III a IV dle NYHA a léčených digoxinem, diuretiky a ACE-inhibitory ukázala, že podání amlodipinu
nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity pacientů se srdečním
selháním.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) se ukázalo, že amlodipin neměl žádný vliv
na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu pacientů se srdečním selháním třídy III a IV dle NYHA
bez klinických příznaků nebo objektivních nálezů naznačujících probíhající ischemickou chorobu
srdeční, kteří dostávali stálé dávky ACE-inhibitorů, digitalisu a diuretik. Ve stejné populaci bylo
podávání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Léčba jako prevence infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality (ALLHAT) byla navržena pro srovnání
novějších lékových terapií (amlodipin nebo ACE inhibitor jako léčba první volby) oproti thiazidovému
diuretiku u pacientů s lehkou až středně závažnou hypertenzí. Z kardiovaskulárního hlediska nebyl
zjištěn žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na
thiazidovém diuretiku.

Pediatrická populace
Ve studii, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6 – 17 let většinou se sekundární hypertenzí byly
srovnávány dávky 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem. Prokázalo se, že při srovnání s placebem
obě dávky významně snižují systolický tlak krve. Rozdíl mezi oběmi dávkami nebyl statisticky
významný.

Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj zatím nebyly studovány. Dlouhodobá
účinnost terapie amlodipinem k redukci kardiovaskulárních chorob v dětství a mortality v dospívání
také nebyla dosud stanovena.