Pazenir

Farmakokinetika celkově podaného paklitaxelu v infuzích v trvání 30 a 180 minut obsahujících
nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávkách 80 až 375 mg/m2 byla
stanovena v klinických studiích. Expozice paklitaxelu 16 736 ng.hod/ml při dávkování od 80 do 300 mg/m2.

Ve studii u pacientů s pokročilými solidními tumory byly srovnávány farmakokinetické
charakteristiky paklitaxelu po intravenózní aplikaci nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem
a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2 po dobu 30 minut s charakteristikami paklitaxelu v rozpustné formě
v dávce 175 mg/m2, podávaného injekcí po dobu 3 hodin. Z non-kompartmentové farmakokinetické
analýzy vyplývá, že plazmatická clearance paklitaxelu s nanočásticemi tvořenými lidským sérovým
albuminem a paklitaxelem byla větší byl vyšší distribuční objem
Ve studii s opakovaným podáním dávek provedené se 12 pacienty, kterým byly intravenózně
podávány nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2, byla
variabilita mezi pacienty v AUC 19 % paklitaxelu při vícenásobných léčebných kúrách.

Distribuce
Po podání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem pacientům se solidními
tumory se paklitaxel rovnoměrně distribuuje do krevních buněk a plazmy a ve vysoké míře se váže na
bílkoviny krevní plazmy
Vazba paklitaxelu na bílkoviny po podání nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem
a paklitaxelem byla stanovena ultrafiltrací v rámci srovnávací studie u pacienta. Frakce volného
paklitaxelu byla signifikantně vyšší u nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem
a paklitaxelem expozici volnému paklitaxelu u nanočástic tvořených lidským sérovým albuminem a paklitaxelem ve
srovnání s paklitaxelem v rozpustné formě, přestože celková expozice je srovnatelná. To je
pravděpodobně způsobeno tím, že paklitaxel není zachycován Cremophor EL micelami, jak je tomu
u paklitaxelu v rozpustné formě. Z publikované literatury vyplývá, že studie in vitro, které zkoumaly
vazbu na bílkoviny lidského séra naznačují, že přítomnost cimetidinu, ranitidinu, dexametazonu či difenhydraminu neovlivnila vazbu
paklitaxelu na bílkoviny.

Z populační farmakokinetické analýzy vyplývá, že celkový distribuční objem je přibližně 1 741 l;
velký distribuční objem naznačuje rozsáhlou extravaskulární distribuci a/nebo vazbu paklitaxelu ve
tkáních.

Biotransformace a eliminace
Z publikované literatury dále vyplývá, že studie in vitro prováděné s mikrozomy lidských jater
a vzorky tkání prokázaly, že paklitaxel je metabolizován především na 6α-hydroxypaklitaxel a na dva
vedlejší metabolity, 3’-p-hydroxypaklitaxel a 6α-3’-p-dihydroxypaklitaxel. Tvorbu těchto
hydroxylovaných metabolitů katalyzují CYP2C8, CYP3A4, respektive oba typy izoenzymů CYP2Ca CYP3A4.

U pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byla po 30minutové infuzi nanočástic tvořených
lidským sérovým albuminem a paklitaxelem v dávce 260 mg/m2 průměrná hodnota kumulativní
exkrece nezměněné léčivé látky močí 4 % z celkové podané dávky; méně než 1 % bylo vyloučeno
močí ve formě metabolitů 6α-hydroxypaklitaxelu a 3’-p-hydroxypaklitaxelu, což naznačuje rozsáhlou
non-renální clearance. Paklitaxel se eliminuje zejména metabolismem v játrech a biliární exkrecí.


Při klinickém rozmezí dávek 80 až 300 mg/m2 se průměrná clearance paklitaxelu v plazmě pohybuje
v rozmezí 13 až 30 l/h/m2 a průměrný terminální poločas se pohybuje v rozmezí 13 až 27 hodin.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na populační farmakokinetiku nanočástic tvořených lidským sérovým
albuminem a paklitaxelem byl studován u pacientů s pokročilými solidními tumory. Do této analýzy
byli zahrnuti pacienti s normální funkcí jater NCIklinicky významný vliv na farmakokinetiku paklitaxelu. U pacientů se středně těžkou bilirubin > 1,5 až ≤ 3 x ULNdochází k poklesu maximální rychlosti eliminace paklitaxelu o 22 % až 26 % a ke zvýšení průměrné
AUC paklitaxelu přibližně o 20 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. Porucha funkce jater
nemá žádný vliv na průměrnou Cmax paklitaxelu. Kromě toho je eliminace paklitaxelu nepřímo úměrná
množství celkového bilirubinu a přímo úměrná množství sérového albuminu.

Farmakokinetické/farmakodynamické modelování naznačuje, že neexistuje žádná korelace mezi
funkcí jater a neutropenií po úpravě na expozici nanočásticím tvořeným lidským sérovým albuminem
a paklitaxelem.

Nejsou dostupné farmakokinetické údaje pro pacienty s celkovým bilirubinem > 5 x ULN ani pro
pacienty s metastazujícím adenokarcinomem pankreatu
Porucha funkce ledvin
Do populační farmakokinetické analýzy byli zahrnuti pacienti s normální funkcí ledvin a dříve existující lehkou ledvin maximální rychlost eliminace a systémovou expozici údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostatečné a pro pacienty s terminálním
selháním ledvin nejsou dostupné.

Starší osoby
Do populační farmakokinetické analýzy pro nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem
a paklitaxelem byli zahrnuti pacienti ve věkovém rozmezí od 24 do 85 let. Bylo prokázáno, že věk
nemá významný vliv na maximální rychlost eliminace a systémovou expozici paklitaxelu.

Farmakokinetické/farmakodynamické modely s využitím údajů od 125 pacientů s pokročilými
solidními nádory naznačují, že pacienti ≥ 65 let věku mohou být náchylnější k rozvoji neutropenie
během prvního léčebného cyklu, ačkoliv plazmatická expozice paklitaxelu není ovlivněna věkem.

Pediatrická populace
Farmakokinetika paklitaxelu po 30 minutách intravenózního podávání v dávkách 120 mg/m2 až
270 mg/m2 byla stanovena u 64 pacientů refrakterních pediatrických solidních nádorů. Po zvýšení dávky ze 120 na 270 mg/m2 byla střední
AUC078 ng/ml.

Vrcholové hodnoty expozice léku při normalizované dávce byly srovnatelné v celém zkoumaném
rozsahu dávek; nicméně, hodnoty celkové expozice léku při normalizované dávce byly srovnatelné
pouze od 120 mg/m2 do 240 mg/m2; s nižší AUC∞ při normalizované dávce na úrovni 270 mg/m2. Při
MTD 240 mg/m2 byla střední CL 19,1 l/h a průměrný terminální poločas byl 13,5 hodin.

U dětských a dospívajících pacientů se expozice paklitaxelu zvyšovala s vyššími dávkami a týdenní
expozice léku byla vyšší než u dospělých pacientů.


Ostatní vnitřní faktory
Populační farmakokinetické analýzy pro nanočástice tvořené lidským sérovým albuminem
a paklitaxelem naznačují, že pohlaví, rasa významný vliv na systémovou expozici měli AUC paklitaxelu přibližně o 25 % nižší než ti, kteří vážili 75 kg. Klinický význam těchto zjištění
je nejistý.