Oyavas

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátkya konjugáty léčiv s protilátkami, ATC kód: L01FGPřípravek Oyavasje tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky:
http://www.ema.europa.eu.
Mechanismus účinku
Bevacizumab se váže na protein nazývaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových
nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.
Farmakodynamické účinky
Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u
nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.
Klinická účinnost
Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Bezpečnost a účinnost doporučené dávky při léčběmetastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech
randomizovaných aktivněkontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie
založené na podávání fluoropyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma
chemoterapeutickými režimy:
AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus 5-fluorouracil/kyselina folinová po dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu AVF0780g: V kombinaci s 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8týdenního cyklu první linie irinotekanem.
Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-fluoropyrimidin/oxaliplatina:
NO16966: Bevacizumab 7,5mg/kg tělesné hmotnosti podávaný jednou za 3 týdny v kombinaci
s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluorouracilem
podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu, a s intravenózní oxaliplatinou
E3200: Bevacizumab 10mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny v kombinaci s
leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu, a s
intravenózní oxaliplatinou ML18147: Bevacizumab 5,0mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny nebo
bevacizumab7,5mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s
fluoropyrimidinem/irinotekanem nebo fluoropyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí
nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou
bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.
AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináctpacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou.
Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl
59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota
a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % předchozí
chemoterapii.
Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkovépřežití. Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo
statisticky významné prodloužení celkové doby přežití, doby přežití bez progrese a celkové četnosti
odpovědí specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění
běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených
orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.
Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce
Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g
AVF2107g
Rameno 1 IFL + placeboRameno 2 IFL + bevacizumaba
Počet pacientůCelkové přežití
Medián spolehlivosti
14,29–16,9918,46–24,Poměr rizikb0,Medián Četnost bVe vztahu ke kontrolnímu rameni
U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene 3 ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese
onemocnění 8,8 měsíců.
AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii
fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k
léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do ramene užívající
kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacientů v druhém rameni užívali kombinaci 5-FU/FA +
bevacizumab 5mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních
odpovědí na léčbu, významně delší období přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení
doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.
AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou otevřenou klinickou studii fáze II, s účinnou léčbou jako kontrolou,
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LVjako léčbu první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů
podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo
randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab
bevacizumab Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez
progrese onemocnění. Přidání 5mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za
následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší dobu přežití bez progrese onemocnění a
trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení
AVF2107g.
Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a
AVF2192g
AVF0780gAVF2192g
FU/FA
5-FU/FA
+bevacizumaba
5-FU/FA
+bevacizumabb
5-FU/FA
+ placebo
5-FU/FA
+bevacizumab
Počet pacientůCelkové přežití
Medián interval
spolehlivosti
10,16,13,63–19,Poměr rizikc-0,521,010,hodnota p0,0730,9780,Doba přežití bez progrese
Medián Četnost spolehlivosti
7,33,24,4–57,811,7–42,69,2–23,918,1–35,hodnota p0,0290,430,Trvání odpovědí na léčbu
Medián 5,5–NR6,1–NR3,8–7,85,59–9,175,88–13,a5mg/kg jednou za 2 týdny
b10mg/kg jednou za 2 týdny
cVztahující se ke kontrolní skupině
NR = nebylo dosaženo
NOJednalo se o dvojitě zaslepené bevacizumab v dávce 7,5mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou
plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí 5-fluorouracilu a s intravenózní
oxaliplatinou úvodní nezaslepenou část se dvěma rameny různých léčebných skupin IIplacebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabbevacizumabu dvojitě zaslepená.
V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.
Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 střeva a konečníku)
LéčbaÚvodní dávkaRežim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-+
bevacizumab
Oxaliplatina85mg/m2 i.v.2 hod.Oxaliplatina den Leukovorin200mg/m2 i.v. 2 hod.Leukovorin den 1 a 5-fluorouracil400mg/m2 i.v. bonus,
600mg/m2 i.v. 22hod.
5-fluorouracil i.v. bolus/infuze, obojí
den 1 a Placebo nebo
bevacizumab
5mg/kg i.v. 30-90minDen 1, předFOLFOX-4, každé 2 týdny
XELOX
nebo
XELOX +
bevacizumab
Oxaliplatina130mg/m2 i.v. 2 hod.Oxaliplatina den Kapecitabin1000mg/m2perorálně
dvakrát denně
Kapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu dvou týdnů týden bez léčby)
Placebo nebo
bevacizumab
7,5mg/kg i.v. 30–90minDen 1, před XELOX, každé 3 týdny
5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické
hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a
prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než
chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:
Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby přežití bez progrese a doby celkového přežití u
hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.
Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnáníse samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení doby přežití bez progrese všech registrovaných pacientů Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem 7Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority NOCílový parametr XELOX + placebo
+bevacizumab
p
Primární cílový parametr
Střední doba přežití bez
progrese**
8,09,40,Poměr rizik interval spolehlivosti0,83 Střední doba přežití bez
progrese 7,910,4<0,Poměr rizik interval spolehlivosti)
0,63 lékaři49,2 %46,5 %
Střední doba celkového
přežití*
19,921,20,Poměr rizik interval spolehlivosti)
0,89 V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5%
interval spolehlivosti [0,73; 1,08], p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5% interval spolehlivosti [0,63; 0,94], p =
0,Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených
bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5% interval spolehlivosti
[0,75; 1,16], p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5% interval spolehlivosti [0,68; 1,04], p = 0,ECOG EToto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo bevacizumab
10mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus 5-fluorouracilem podaným jako bolus a následnou infuzí
5-fluorouracilu a s intravenózní oxaliplatinouléčených pacientů s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v
tabulce 6 pro klinické hodnocení NOPrimárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba
od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž
statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí
Tabulka 8: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení EEFOLFOX-4FOLFOX-4+bevacizumaba
Počet pacientůCelkové přežití
Medián Medián Četnost8,6 %22,2 %
bVe vztahu ke kontrolnímu rameni
Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených bevacizumabem v
monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem
FOLFOX-MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s
fluoropyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapies fluoropyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.
Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluoropyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluoropyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z
jakýchkoli příčin.
Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s
fluoropyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147 MLRežim chemoterapie s
fluoropyrimidinem/
irinotekanem nebo
fluoropyrimidinem/oxaliplatinou
Režim chemoterapie s
fluoropyrimidinem/
irinotekanem nebo
fluoropyrimidinem/oxaliplatinou
+bevacizumaba
Počet pacientůCelkové přežití
Medián interval
spolehlivosti)
0,81 progrese
Medián interval
spolehlivosti)
0,68 odpovědí Pacienti zahrnutí
do analýzy
Četnost3,9 %5,4 %
Bylo zaznamenáno rovněžstatisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních
odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.
Ve studii E3200 byl u pacientůbevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientůbevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajůo účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5mg/kg/týden a 2,5mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML18147Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v
kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.
Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v
indikaci:
Studie E2100 Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,Studie AVF3694g Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.
ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s
lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem po sobě s přestávkou 4. týdenbyla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se
účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž
nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve
léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.
V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušitchemoterapii předčasně, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese
onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním
cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění zkoušejícími lékaři. Kromě toho bylo
provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou
uvedeny v tabulce Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení EDoba přežití bez progrese
Hodnocení zkoušejícími lékaři*Hodnocení nezávislým orgánem
PaklitaxelPaklitaxel/bevacizumabPaklitaxelPaklitaxel/bevacizumab
progrese 5,811,45,811,Poměr rizik interval spolehlivosti)
0,Hodnocení zkoušejícími lékařiHodnocení nezávislým orgánem
PaklitaxelPaklitaxel/bevacizumabPaklitaxelPaklitaxel/bevacizumab
odpovědí
23,448,022,249,hodnota p<0,0001<0,*Primární analýza
Celkové přežití
PaklitaxelPaklitaxel/bevacizumab
24,826,Poměr rizik spolehlivosti)
0,specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen
AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická,randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.
Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, 5-fluorouracil/doxorubicin/cyklofosfamid, fluorouracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15mg/kg každé 3 týdny.
Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
úmrtí. Po zdokumentované progresi onemocnění mohli být pacienti, kteří vstoupili do volitelné
nezaslepené fáze studie, léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby
druhé linie.
Statistickéanalýzy byly provedeny nezávisle pro: 1bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři. Navíc
byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a
četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou
sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou předloženy i výsledky z exploratorní analýzy celkového přežití,
které zahrnují dalších 7 měsíců kontrolního sledování studie dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v
rameni kapecitabin + bevacizumab.
Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: –Kapecitabinaa bevacizumab/Placebo + bevacizumab/Pl)
Doba přežití bez progreseb
Hodnocení zkoušejícími
lékaři
Nezávislé hodnocení
Kap+PlKap
+bevacizumab
Kap+PlKap
+bevacizumab
5,78,66,29,Poměr rizik proti rameni s placebem
0,69 Kap+PlKap + bevacizumab
Poměr rizik spolehlivosti)
0,88 bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu
posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.
Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz
byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.
Nemalobuněčný plicní karcinom
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s
chemoterapeutickým režimem s platinou.
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v
první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových
buněk, bylysledoványv klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab vdávce 15mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití.
Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka
15mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.
EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou karboplatina AUC = 6, oba léky v i.v. infuzi maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15mg/kg v i.v. infuzi podané
vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina +
paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni
bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé
týdny až do progrese. Do těchto dvou ramen bylo randomizováno 878 pacientů.
V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7–12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumab.
Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedenyv tabulce
Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ERameno Karboplatina/Paklitaxel
Rameno Karboplatina/Paklitaxel + bevacizumab
15mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientůCelkové přežití
Medián Medián Četnost pacientů, kteří neměli adenokarcinom.
BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr klinického
hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80mg/m2v
intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250mg/m2v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15mg/kg v i.v. infuzi vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po
dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za 3 týdny až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94% kvalifikujících se pacientů pokračovalo v cyklu 7, ve kterém jim byl podáván samotný bevacizumab.
Vysoký podíl pacientů protinádorovou léčbu, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BOCisplatina/Gemcitabin
+ placebo
Cisplatina/Gemcitabin
+ bevacizumabum
7,5mg/kg každé týdny
Cisplatina/Gemcitabin
+ bevacizumabum
15mg/kg každé týdny
Počet pacientůDoba přežití bez
progrese
Medián odpovědía
20,1 %34,1 %
Celkové přežití
Medián kombinaci s erlotinibem
JOStudie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k
vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s
nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly
onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.
Přítomnost mutace EGFR bylau každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15mg/kg i.v. každé 3 týdny]perorálněnevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky
druhé, jak bylo stanoveno protokolem.
Výsledky účinnosti studiejsou uvedeny v tabulce Tabulka 14: Výsledky účinnosti studie JOerlotinib
n = erlotinib + bevacizumab
n = Doba přežití bez progrese^
Medián9,716,Poměr rizik spolehlivosti)
0,54 Četnost Medián47,447,Poměr rizik spolehlivosti)
0,81 randomizovaných pacientů však ze studie odstoupili ještě předtím, než jim byla podána hodnocená léčba.
^Zaslepené nezávislé hodnocení *Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo
přibližně 59 % pacientů.
CI = interval spolehlivosti; HR = poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo
Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny
Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U
pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10mg/kg
byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do
progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne
ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikováni dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s
ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.
Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární
cíle zahrnovaly přežití bez progrese. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití
bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým
radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cílového parametru celkového přežití o 2 měsíce
bylo nicméně nevýznamné 55 % v rameni bevacizumab/IFNprotinádorových léků, včetně antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BOBOPlacebo+ IFNaBVb+ IFNa
Počet pacientůDoba přežití bez progrese
Medián onemocněním
NČetnost odpovědí12,8 %31,4 %
bBevacizumab 10mg/kg každé 2 týdny
Celkové přežití
Medián byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k
léčebnému poměru rizik 0,78 22% redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s
IFN-alfa-2a.
U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.
Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu IFN-alfa-2a hodnocené dle
četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza
podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a
redukována na 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez
příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání
s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.
AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150mg
u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10mg/kg každé 2 týdny plus erlotinib 150mgdenně. Analýza
primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a ramenem
bevacizumab + erlotinib odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k bevacizumabu
nevedlo k prodloužení celkového přežití odpovědi AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3mg/kg každé 2 týdny 10mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností dávku 10mg/kg byla 10 %.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice
Primární léčba karcinomu vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v primární léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III BO17707se samotným chemoterapeutickým režimem.
GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbouDo tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientek následovně:
Rameno CPP: Pět cyklů placeba paklitaxelu Rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
Rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu se 6 cykly karboplatiny bevacizumabu Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Výchozí GOG PS bylasi u 50%
pacientek 0, u 43% byl GOG PS 1 a u 7 % byl GOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom
vaječníků pobřišnice % v CPB15, 2 % v CPB15+CPP a v CPB15, 86 % v CPB15+optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III se suboptimální
cytoredukcí a 26 % stadium IV.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčběsamotnou chemoterapií paklitaxelU pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v
samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-Doba přežití bez progreseCPP
progrese 10,611,614,Poměr rizik interval spolehlivostiodpovědí
63,466,266,hodnota p0,23410,Celkové přežitíCPP
přežití 40,638,843,Poměr rizik interval spolehlivostidle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí3Jednostranný log-rank test hodnoty p.
4Stanovená hraniční hodnota p 0,5Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
6Konečná analýza celkového přežití provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.
Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:
Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři
zahájené před progresí0,61-0,83, 1stranný log-rank test hodnota p<0,0001střední dobou přežitíbez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři progresi dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progresestratifikovanýpoměr rizik 0,62 hodnota p < 0,000112,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v
rameni CPB 15+.
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v
tabulce Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,CPP
progrese 12,414,317,Poměr rizik interval spolehlivostiprogrese 10,110,913,Poměr rizik interval spolehlivostiCPP
progrese 9,510,412,Poměr rizik interval spolehlivostidle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí33,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.
BO17707 rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s
epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbouDo dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:
Rameno CP: Karboplatina Rameno CPB 7,5+: Karboplatina bevacizumab léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků a karcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
zkoušejícími lékaři za použití RECIST.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707 KP
spolehlivostispolehlivosti]
0,99 [0,85; 1,2Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři, analýza dat k 30. listopadu 3Konečná analýza celkovéhopřežití v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března
Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři s daty k 28. únoru vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 test hodnoty p = 0,0010v rameni CPB7,5+.
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707 17,719,Poměr rizik spolehlivosti10,116,Poměr rizik spolehlivostiKP
10,113,Poměr rizik spolehlivosti35,8% ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.
Rekurentní karcinom vaječníků
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
neboprimárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinacis karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k
platině.
AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud nebyly
léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala účinek
přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného
až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.
Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci vodstupu
>6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie splatinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro
rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního
endotelu Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z
ramen:
Karboplatina nepřijatelné toxicity
Karboplatina Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené
zkoušejícími lékaři za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další cílové parametry zahrnovaly
objektivní odpověď, trvání odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé
hodnocení primárního cílového parametru.
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVFDoba přežití bez progrese
Hodnocení zkoušejícími lékařiNezávislé hodnocení
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
karboplatina/
gemcitabin
karboplatina/
gemcitabin
karboplatina/
gemcitabin
mimo protokol
Střední doba
přežití bez
progrese 8,412,48,612,Poměr rizik interval
spolehlivosti)
0,524 [0,425; 0,645]0,480 [0,377; 0,hodnota p<0,0001<0,S cenzurou při léčbě
mimo protokol
Střední doba
přežití bez
progrese 8,412,48,612,Poměr rizik interval
spolehlivosti)
0,484 [0,388; 0,605]0,451 [0,351; 0,hodnota p<0,0001<0,Četnost objektivních odpovědí
Hodnocení zkoušejícími lékařiNezávislé hodnocení
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
karboplatina/
gemcitabin
karboplatina/
gemcitabin
objektivní
odpovědí
57,4 %78,5 %53,7 %74,8 %
hodnota p<0,0001<0,Celkové přežití
Placebo + karboplatina/
gemcitabin
karboplatina/gemcitabin
celkového přežití
32,933,Poměr rizik interval
spolehlivosti)
0,952 [0,771; 1,hodnota p0,Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence
Hodnocení zkoušejícími lékaři
Doba od poslední léčby platinou do
rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
karboplatina/gemcitabin
spolehlivosti)
0,41 spolehlivosti)
0,55 bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu
ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.
Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:
Karboplatina Rameno KPB: Karboplatina každé 3 týdnyVětšina pacientek v rameni KP věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech 0,9 % pacientek v rameni KP a u 1,2 % pacientek v rameni KPB.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění Tabulka 22: Výsledné údaje o účinnosti1,2ze studie GOG-Primární cílový parametr
Celkové přežití formulář0,838 [CI: 0,693; 1,hodnota p0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese 2Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST RECIST guideline aPoměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky
intervalu bez platiny před zařazením do studie podleelektronického záznamu subjektu hodnocení sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcíbStratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a
sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.
Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s
chemoterapií progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací
karboplatiny a paklitaxelu.
MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u
pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin CHT rameno Paklitaxel 80mg/m2ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22, každé týdny.
Topotekan 4mg/m2ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé týdny. Případně může být podána dávka 1,25mg/m2po dobu 30minut ve dnech 1-5 každé týdny.
Pegylovaný liposomální doxorubicin 40mg/m2ve formě intravenózní infuze1mg/min pouze v
den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako1hodinová infuze.
CHT+BV rameno Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10mg/kg intravenózně každé týdny topotekanem 1,25mg/m2ve dnech 1-5 každé 3 týdnyVhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s
progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající zminimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIC nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti CHT+ BV: 61,2 %29,8 % a 9,0 % v rameni CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř
všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 roku pacientek bylo ve věku >75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v
rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV doba do ukončení léčby byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnání s 2,4 měsíce v rameni CHT.
U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,8 % v rameni
CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese interval spolehlivosti: 0,35–0,62spolehlivosti: 0,31-0,67Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
Tabulka 23: Výsledky účinnosti ve studii MOPrimární cílový parametr
Doba přežití bez progrese*
CHT
Četnost objektivní odpovědi**
CHT
odpovědí18 hodnota p0,Celkové přežití CHT
přežití Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu **Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečnáanalýza celkového přežití byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených
pacientek.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10mg/kg každé 2 týdny
nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie kohortách dle chemoterapie
CHTCHT+ BV
Paklitaxeln = Střední doba přežití bez progrese GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku bylyhodnocenyv randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:
Paklitaxel 135mg/m2intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50mg/m2intravenózně
v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175mg/m2intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50mg/m2intravenózně
v den 2 Paklitaxel 175mg/m2intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50mg/m2intravenózně
v den 1 Paklitaxel 135mg/m2intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175mg/m2intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50mg/m2intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175mg/m2intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50mg/m2intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15mg/kg intravenózně v den 1 Paklitaxel 175mg/m2intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75mg/mintravenózně po dobu 30minut ve dnech 1-3 Paklitaxel 175mg/m2intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75mg/mintravenózně po dobu 30minut ve dnech 1-3plus bevacizumab 15mg/kg intravenózně v den Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.
Střední věk byl 46,0 let rozmezí: 22-85chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + bevacizumabem
bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabskupině chemoterapie + bevacizumabPrimárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti
zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné
analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 studiiTabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem
Chemoterapie
Celkové přežití –primární analýzaStřední doba spolehlivosti]
0,74 [0,58; 0,spolehlivosti]
0,76 [0,62; 0,Přežití bez progrese –primární analýzaStřední přežití bez progrese spolehlivosti]
0,66 [0,54; 0,odpovědí76 95% interval spolehlivosti pro četnost
odpovědí[27,6 %; 40,4 %][38,8 %; 52,1 %]
Rozdíl četností odpovědí11,60 %
95% interval spolehlivosti pro rozdíl
četnosti odpovědí[2,4 %; 20,8 %]
hodnota p 2Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo částečnou
odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
395% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
4Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
5Log-rank test 6Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
7Následná analýza provedena k 7. březnu 8hodnota p pouze pro popisný účel
Tabulka 26: Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické
studii
Porovnání léčbyDalší faktorCelkové přežití–
primární analýzaPoměr rizik interval spolehlivosti)
Celkové přežití –
následná analýzaPoměr rizik interval spolehlivosti)
bevacizumab vs. bez
bevacizumabu
cisplatina +
paklitaxel
0,72 paklitaxel
0,76 cisplatina + paklitaxel
bevacizumab1,15 bevacizumabu
1,13 2Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložitvýsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a
konečníku, karcinom plic pánvičky nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyrhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněka nádorů z germinálníchbuněkděložního čípku a dělohy.
Gliom vysokého stupně malignity
Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.
V jednoramenné studii vysokého stupně mimo pons astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]bevacizumabem CPT-11 nebo úplnézahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým
deficitem.
V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně stupněm IIINebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi MacDonaldaV randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícímžádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T
samotným.
Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity pediatrické populaci viz bod4.2Sarkom měkkých tkání
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-
rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik = 0,93 hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %celkovéhopřežití neprokázala utéto populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání
bevacizumabu kchemoterapii.
Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u
71 hodnotitelných dětských pacientů rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání pediatrickém podání)
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.