Orfadin

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus; Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva,
ATC kód: A16AX04.

Mechanismus účinku
Nitisinon je kompetitivní inhibitor 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy, což je druhý krok
v metabolismu tyrosinu. Tím, že inhibuje normální katabolismus tyrosinu u pacientů s HT-1 a AKU,
nitisinon brání akumulaci škodlivých metabolitů mechanismu 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy
vzniklých ve směru metabolické dráhy.

Biochemická porucha u HT-1 je nedostatek hydrolázy fumarylacetoacetátu, která je konečným
enzymem katabolické tyrosinové látkové výměny. Nitisinon brání akumulaci toxických meziproduktů
maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. Tyto meziprodukty se jinak přeměňují na toxické
metabolity sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Sukcinylaceton inhibuje látkovou výměnu syntézy
porfyrinu, vedoucí k akumulaci 5-aminolevulinátu.

Biochemickou poruchou u AKU je nedostatek homogentisátu 1,2-dioxygenázy, třetího enzymu
katabolické dráhy tyrosinu. Nitisinon brání akumulaci škodlivého metabolitu kyseliny homogentisové
onemocnění.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s HT-1 vede léčba nitisinonem k normalizaci metabolismu porfyrinu s normální činností
erytrocytové porfobilinogenové syntázy a močového 5-aminolevulinátu, sníženému vylučování
sukcinylacetonu močí, zvýšené koncentraci tyrosinu v plazmě a zvýšenému vylučování fenolkyselin
močí. Údaje dostupné z klinické studie indikují, že u více než 90 % pacientů byl sukcinylaceton
v moči normalizován během prvního týdne léčby. Po správném upravení dávky nemá být
sukcinylaceton v moči ani plazmě prokazatelný.

U pacientů s AKU snižuje léčba nitisinonem akumulaci HGA. Dostupné údaje z klinické studie
ukazují, že po 12měsíční léčbě nitisinonem došlo ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty
k 99,7% poklesu HGA v moči a 98,8% poklesu HGA v séru.

Klinická účinnost a bezpečnost u HT-Klinická studie byla otevřená a nekontrolovaná. Frekvence dávkování ve studii byla dvakrát denně.
Pravděpodobnosti přežití po 2, 4 a 6 letech léčby nitisinonem jsou shrnuty v tabulce níže.
Studie NTBC Věk na začátku léčby≤ 2≤ 6㸠㘀Celkem 
Data ze studie použitá jako historická kontrola pravděpodobnost přežití.
Vě< 2㸠㸠㘀 
Bylo dále zjištěno, že ve srovnání s historickými údaji o léčbě pouhým dietním omezením měla léčba
nitisinonem za následek i snížení rizika vývoje hepatocelulárního karcinomu. Bylo zjištěno, že
včasným zahájení léčby se riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu dále snížilo.

Pravděpodobnost, že se během 2, 4 a 6 let nevyskytne v průběhu léčby nitisinonem u pacientů ve věku
24 měsíců nebo mladších na začátku léčby a u pacientů starších než 24 měsíců na začátku léčby
hepatocelulární karcinom, je uvedena v následující tabulce:

Studie NTBC 桥灡spolehlivostina
začátku 
穡 
穡 
㐀穡 
㘀穡′瀀慣9491⠀Počáteční
věk ≤ měsíců 
1939999⠀94; 100Počáteční
věk > měsíců 
57⠀㠴㬀㠲75
V mezinárodním průzkumu pacientů s HT-1 léčených pomocí samotné diety bylo zjištěno, že
hepatocelulární karcinom byl diagnostikován u 18 % všech pacientů ve věku 2 roky a starších.

U 19 pacientů s HT-1 byla provedena studie pro vyhodnocení farmakokinetiky, účinnosti a
bezpečnosti podávání jednou denně v porovnání s podáváním dvakrát denně. Mezi podáváním jednou
denně a dvakrát denně se nevyskytly žádné klinicky významné rozdíly v oblasti nežádoucích účinků
nebo jiných bezpečnostních hodnocení. U žádného pacienta nebyla na konci fáze léčby jednou denně
zjištěna detekovatelná hladina sukcinylacetonu bezpečné a účinné u všech věkových skupin pacientů. Data jsou však u pacientů s tělesnou hmotností
<20 kg omezená.

Klinická účinnost a bezpečnost u AKU
Účinnost a bezpečnost 10 mg nitisinonu podávaného jednou denně při léčbě dospělých pacientů
s AKU byly prokázány v randomizované, pro hodnotitele zaslepené, 48měsíční studii s paralelními
skupinami bez kontrolní léčby u 138 pacientů ukazatelem byl účinek na hladinu HGA v moči; po 12 měsících léčby nitisinonem byl pozorován
99,7% pokles ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty. Ukázalo se, že léčba nitisinonem má ve
srovnání s neléčenou kontrolou statisticky významný pozitivní účinek na cAKUSSI, pigmentaci očí,
pigmentaci uší, osteopenii kyčle a počet oblastí páteře s bolestí. Skóre cAKUSSI je kompozitní skóre
zahrnující pigmentaci očí a uší, ledvinové a prostatické kameny, aortální stenózu, osteopenii,
zlomeniny kostí, ruptury šlach/vazů/svalů, kyfózu, skoliózu, náhrady kloubů a další projevy AKU.
Snížená hladina HGA u pacientů léčených nitisinonem tedy vedla k redukci ochronotického procesu
a k omezení klinických projevů, což podpořilo sníženou progresi onemocnění.

Oční příhody, jako je keratopatie a bolest očí, infekce, bolest hlavy a přírůstek tělesné hmotnosti, byly
hlášeny s vyšší incidencí u pacientů léčených nitisinonem než u neléčených pacientů. Keratopatie
vedla k dočasnému nebo trvalému přerušení léčby u 14 % pacientů léčených nitisinonem, ale byla
reverzibilní po vysazení nitisinonu.

U pacientů ve věku > 70 let nejsou k dispozici žádné údaje.