Ontilyv

Absorpce

Opikapon se vyznačuje nízkou absorpcí rychle absorbuje s tmax 1,0 h až 2,5 h po podání vícenásobné dávky až 50 mg opikaponu jednou denně.

Distribuce

Studie in vitro v rozpětí koncentrací opikaponu 0,3 až 30 μg/ml prokázaly, že je vazba 14C-opikaponu
na proteiny v lidské plazmě vysoká proteiny v lidské plazmě nebyla ovlivněna přítomností warfarinu, diazepamu, digoxinu a tolbutamidu
a vazba 14C-warfarinu, 2-14C-diazepamu, 3H-digoxinu a 14C-tolbutamidu nebyla ovlivněna přítomností
opikaponu a opikapon-sulfátu, hlavního metabolitu u člověka.

Po perorálním podání byl aparentní distribuční objem opikaponu při dávce 50 mg 29 l s 36%
variabilitou mezi subjekty.

Biotransformace

Zdá se, že sulfatace opikaponu je hlavní metabolickou cestou u člověka a jejím výsledkem je inaktivní
metabolit opikapon-sulfát. Dalšími metabolickými cestami jsou glukuronidace, methylace a redukce.

Nejvyšší vrcholové hodnoty v plazmě po jednorázovém podání 100 mg 14C-opikaponu mají
metabolity BIA 9-1103 radioaktivity v prvním a druhém případě. Ostatní metabolity nebyly zjištěny v kvantifikovatelných
koncentracích ve většině vzorků plazmy odebraných během klinické studie bilance hmotnosti balance studie
Redukovaný metabolit opikaponu zastoupeným metabolitem v lidské plazmě a představoval méně než 10 % celkové systémové expozice
opikaponu.

V in vitro studiích v lidských hepatálních mikrozomech byla pozorována slabá inhibice CYP1A2 a
CYP2B6. Ke všem snížením aktivity v zásadě docházelo při nejvyšší koncentraci opikaponu

Studie in vitro prokázala, že opikapon inhibuje aktivitu CYP2C8. Studie jednorázové dávky
s opikaponem 25 mg prokázala průměrně 30% zvýšení rychlosti, ale ne rozsahu expozice repaglinidu
v ustáleném stavu opikapon 50 mg nemá žádný vliv na systémovou expozici repaglinidu.
Opikapon snížil aktivitu CYP2C2 inhibičním režimem kompetitivního/smíšeného typu. Klinické
studie interakce prováděné s warfarinem však neprokázaly účinek opikaponu na farmakodynamiku
warfarinu, substrátu CYP2C9.

Eliminace

U zdravých subjektů byl poločas eliminace opikaponu dávky jednou denně až do 50 mg opikaponu.
Po vícenásobných perorálních dávkách opikaponu jednou denně v rozsahu dávky 5 až 50 mg
představoval opikapon-sulfát dlouhodobou terminální fázi s hodnotami poločasu eliminace od 94 h do
122 h a v důsledku tohoto dlouhodobého poločasu terminální eliminace představoval opikapon sulfát
vysoký akumulační poměr v plazmě s hodnotami blížícími se 6,6.

Po perorálním podání byla aparentní celková tělesná clearance opikaponu při dávce 50 mg 22 l/h se
45% variabilitou mezi subjekty.

Po podání jednorázové perorální dávky 14C-opikaponu byla stolice hlavní vylučovací cestou pro
opikapon a jeho metabolity a představovala 58,5 % až 76,8 % podané radioaktivity 67,2 %mateřský lék a ostatní metabolity byly obecně pod mezí kvantifikace. Celkově lze přijmout závěr, že
ledviny nejsou primární cestou vylučování. Proto lze předpokládat, že se opikapon a jeho metabolity
hlavně vylučují stolicí.

Linearita/nelinearita

Expozice opikaponu vzrostla proporcionálně s dávkou po jednodenním podání vícenásobné dávky až
50 mg opikaponu.

Transportéry

Účinek transportérů na opikapon
Studie in vitro prokázaly, že opikapon není transportován OATP1BI, ale je transportován OATP1B3, a
eflux je transportován pomocí P-gp a BCRP. BIA 9-1103, jeho hlavní metabolit, byl transportován
OATP1BI a OATP1B3 a eflux byl transportován BCRP, ale není to substrát pro efluxní transportér
P-gp/MDR1.

Účinek opikaponu na transportéry
Neočekává se, že v klinicky relevantních koncentracích opikapon inhibuje transportéry OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 a MATE2-K jak
naznačovaly studie in vitro a in vivo.

Starší pacienti
Farmakokinetika opikaponu byla vyhodnocena u starších subjektů podávání vícenásobné dávky až 30 mg. U starší populace bylo pozorováno zvýšení jak rychlosti, tak
rozsahu systémové expozice ve srovnání s populací mladých pacientů. Inhibice aktivity S-COMT byla
u starších subjektů významně zvýšena. Velikost tohoto účinku se nepovažuje za klinicky relevantní.

Hmotnost

Mezi expozicí opikaponu a tělesnou hmotností v rozsahu 40-100 kg není žádný vztah.

Porucha funkce jater

Zkušenosti u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater Farmakokinetika opikaponu byla hodnocena u zdravých subjektů a pacientů se středně těžkou
chronickou poruchou funkce jater po podání jednorázové dávky 50 mg. Biologická dostupnost
opikaponu byla významně vyšší u pacientů se středně těžkou chronickou poruchou funkce jater a
nebyly pozorovány žádné bezpečnostní obtíže. Protože se však opikapon má používat jako přídatná
terapie k levodopě, úpravy dávky budou možná založeny na potenciálně zvýšené dopaminergní
odpovědi na levodopu a s tím spojené snášenlivosti. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater C Child-Pugh
Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika opikaponu nebyla přímo hodnocena u subjektů s chronickou poruchou funkce ledvin.
Bylo však provedeno hodnocení s 50 mg opikaponu provedené u subjektů zahrnutých do obou
studií 3. fáze s GFR/1,73 m2 < 60 ml/min využívajících sdružená data BIA 9-1103 nebyly ovlivněny u pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin, a proto úprava dávky jako taková
nemusí být zvažována.