Olvion

Účinky jiných léků na sildenafil
In vitro studie
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně isoformou 3A4 (hlavní cesta) a isoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto isoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvyšovat clearance sildenafilu.
In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erytromycin, cimetidin). Ačkoli nebylo
pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití sildenafilu s
inhibitory CYP3A4 by měla být jako úvodní podána dávka 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Po
24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny 5 ng/ml,
která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným účinkem
ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základě
těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod
4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.
Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy saquinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a 210%
zvýšení AUC sildenafilu v plasmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku saquinaviru (viz bod
4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, budou mít
výraznější účinky.
Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středním inhibitorem CYP3Aerytromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erytromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl
prokázán účinek azitromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.
Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit
mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.
Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/ hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.
Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současně podávaných léků na farmakokinetiku
sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin,
fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,
blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-(jako např. rifampicin, barbituráty).
Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné podávání endotelinového antagonisty
bosentanu (induktor CYP3A4 [střední], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg
dvakrát denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg třikrát denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4%
snížení Cmax sildenafilu. Proto se očekává, že souběžné podávání silných induktorů CYP3A4, jako je
rifampicin, způsobí větší snížení plazmatických koncentrací sildenafilu.
Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál vedoucí k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.
Účinky sildenafilu na jiné léky
In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 > μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách není
pravděpodobné, že by přípravek OLVION změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.
Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. teofylin nebo dipyridamol.
In vivo studie
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní účinek kombinace inhibitorů PDE5 s riocigvátem na
snížení krevního tlaku. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zesiluje hypotenzivní účinek
inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého klinického
účinku této kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli
stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg)
a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg).
Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže
o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg resp. o 8/4 mm Hg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o mm Hg, 11/4 mm Hg resp. o 4/5 mm Hg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu pacientům
stabilizovaným na léčbě doxazosinem se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří prodělali
symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.
Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem
(250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).
U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné
maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.
Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory, blokátory
receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vasodilatačně a centrálně účinkující), blokátory
adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se neprokázal žádný rozdíl
v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými užívajícími
placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván
s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže
o 8 mm Hg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mm Hg. Tyto
hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány,
pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).
Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV protézy
saquinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.
U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x
denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax
bosentanu.
Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.