Ofev

Absorpce
Nintedanib dosáhl maximálních plazmatických koncentrací přibližně 2-4hodiny po perorálním podání
měkkých želatinových tobolek ve stavu sytosti 100mg dávky byla u zdravých dobrovolníků 4,69% dostupnost jsou sníženy účinky transportérů avýznamným předsystémovým metabolismem při prvním
průchodu játry. Expozice nintedanibu se zvyšovala úměrně dávce vrozpětí dávek 50–450mg jednou
denně a150–300mg dvakrát denně.Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací bylo dosaženo
nejdéle do týdne od podání dávky.
Po požití stravy seexpozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20% v porovnání spodáním nalačno
Ve studii invitronemělo míchání tobolek nintedanibu smalým množstvím jablečné přesnídávky nebo
čokoládového pudinku po dobu až 15minut žádný vliv na farmaceutickou kvalitu. Bylo pozorováno
bobtnání a deformace tobolek vdůsledku absorpce vody do želatinového obalu při delší době expozice
měkkému jídlu. Proto se neočekává, že by užívání tobolek směkkým jídlem změnilo klinický účinek
při okamžitém užití.
Distribuce
Nintedanib má nejméně dvoufázovou kinetiku. Po intravenózní infuzi byl zjištěn vysoký distribuční
objem Vazba nintedanibu na bílkoviny lidské krevní plazmy invitrobyla vysoká, vázaná frakce činila
97,8%. Za hlavní vazebnou bílkovinu je považován sérový albumin. Nintedanib je distribuován
především do plazmy, přičemž poměr krev ku plazmě je 0,Biotransformace
Převažující metabolickou reakcí unintedanibu je hydrolytické štěpení esterázami, které vede k tvorbě
volné kyselé frakce BIBF1202. BIBF1202 je následně glukuronidována
uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázami UGT1A8 aUGT 1A10 na BIBF1202glukuronid.
CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře, přičemž hlavním enzymem
byl CYP3A4. Ve studii absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace možné hlavní metabolit CYP dráhy vplazmě zjistit. Invitropředstavoval metabolismus závislý na
CYP přibližně 5% vporovnání s25% esterického štěpení. Vpředklinických studiích nintedanib,
BIBF1202 aglukuronid BIBF1202 neinhibovaly, ani neindukovaly enzymy CYP. Nepředpokládá
seproto, že budou existovat lékové interakce mezi nintedanibem a substráty CYP, CYP inhibitory
aCYP induktory.
Eliminace
Celková plazmatická clearance po intravenózní infuzi byla vysoká Vpodobě nezměněné léčivé látky bylo během 48hodin močí vyloučeno přibližně 0,05% perorálně
podané dávky clearance byla 20ml/min podání [14C] nintedanibu bylo vylučování stolicí a žlučí vylučování přispívalo k celkové clearanci jen v malé míře množství zjištěné látky dávky. Terminální poločas nintedanibu byl mezi 10a 15hod. Linearita/nelinearita
Farmakokinetiku jednotlivých dávek lze extrapolovat na opakované dávkykakumulaci 1,04krát u Cmaxa 1,38krát u AUCτ. Minimální koncentrace stabilní po dobu více než jednoho roku.
Transport
Nintedanib je substrát P-gp. Informace ointerakčním potenciálu nintedanibu stímto transportérem
jsou uvedeny vbodě4.5. Bylo prokázáno, že nintedanib není invitrosubstrátem ani inhibitorem
OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, ani MRP-2. Nintedanib rovněž nebyl substrátem BCRP.
Invitrobyl pozorován pouze slabý inhibiční potenciál na OCT-1, BCRPa P-gp, což je považováno za
klinicky málo významné. Totéž platí pro nintedanib jako substrát OCT-Populační analýza farmakokinetiky u zvláštních populací
Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu byly podobné uzdravých dobrovolníků, pacientů sIPF,
pacientů sjinými chronickými fibrotizujícími ILD sprogresivním fenotypem, pacientů sSSc-ILD a
onkologických pacientů. Podle populačních analýz farmakokinetiky nemalobuněčným karcinomem plic výzkumu nebyla expozice nintedanibu ovlivněna pohlavím lehkým či středním zhoršením funkce ledvin alkoholu ani genotypem P-gp.
Populační analýzy PK naznačily středně významný vliv na expozici nintedanibu v závislosti na věku,
tělesné hmotnosti a rase zjištěné mírné účinky považovány za klinicky významné Věk
Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem. AUCτ,ssse u 45letého pacienta snížila o16% a u
76letého pacienta zvýšila o 13% vporovnání s pacientem smediánem věku 62let. Věkové rozpětí
pacientů v analýze bylo 29až 85let; přibližně 5% populace bylo starších75let. Dle PopPK modelu
měli pacienti ve věku ≥75let o přibližně 20–25% vyšší expozici nintedanibu než pacienti mladší
65let.
Pediatrická populace
Na základě analýzy farmakokinetických údajů studie InPedILDnintedanibu podle dávkovacího algoritmu založeného na tělesné hmotnosti kexpozici vrozmezí
pozorovaném udospělých pacientů. Zjištěné geometrické průměry AUCτ,sskoeficientTělesná hmotnost
Byl zjištěn inverzní vztah mezi tělesnou hmotností a expozicí nintedanibu. AUCτ,ss se zvýšila o25% u
50kg pacienta s mediánem hmotnosti 71,5kg.
Rasa
Průměrná populační expozice nintedanibu byla u pacientů z Číny, Tchaj-wanu a Indie o33-50%
vyšší, u pacientů z Japonska o 16% vyšší, zatímco upacientů z Koreje o16-22% nižší vporovnání
skavkazskou populací omezené, ale ve stejném rozpětí jako ukavkazské populace.
Porucha funkce jate
V dedikované studii fázeI sjednorázovou dávkou avporovnání se zdravými jedinci byla expozice
nintedanibu dle CmaxaAUC2,2krát vyšší udobrovolníků slehkou poruchou funkce jater
poruchou funkce jater vyšší dle Cmaxporuchou funkce jater Souběžná léčba pirfenidonem
Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla zkoumána souběžná léčbanintedanibem apirfenidonem
upacientů sIPF. Skupina1 dostávala jednu dávku 150mg nintedanibu před apo titraci dávky
pirfenidonu směrem nahoru na 801mg třikrát denně vustáleném stavu Skupina2 byla vustáleném stavu léčena 801mg pirfenidonu třikrát denně apacientům bylo
provedeno FK profilování před apo alespoň 7dnech souběžné léčby nintedanibem vdávce 150mg
dvakrát denně nintedanibu geometrických průměrů pirfenidonu Na základě těchto výsledků nebyl při souběžném podávání zjištěn žádný průkaz relevantní
farmakokinetické lékové interakce mezi nintedanibem apirfenidonem Souběžná léčba bosentanem
Ve studii farmakokinetiky byla uzdravých dobrovolníků specificky zkoumána souběžná léčba
přípravkem Ofev abosentanem. Subjektům byla vustáleném stavu podána jedna dávka 150mg
přípravku Ofev před a po opakovaném podání dávek 125mg bosentanu dvakrát denně. Upravený
poměr geometrických průměrů nintedanibu a99% souběžné podávání nintedanibu abosentanu nezměnilo farmakokinetiku nintedanibu.
Souběžná léčba sperorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky
Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla pacientkám sSSc-ILD podána jednorázová dávka
kombinující 30μg ethinylestradiolu a150μg levonorgestrelu, ato před podáním apo podání
nintedanibu v dávce 150mg dvakrát denně po dobu nejméně 10dní. Upravený poměr geometrických
průměrů AUC0–tzulevonorgestrelu plazmatickou expozici ethinylestradiolu alevonorgestrelu.
Vztah expozice-odpověď
Analýzy expozice aodpovědi upacientů sIPF ajinými chronickými fibrotizujícími ILD
sprogresivním fenotypem ukázaly slabý vztah mezi plazmatickouexpozicí nintedanibu azvýšením
hladiny ALT a/nebo AST. Lepším prediktorem rizika rozvoje průjmu jakékoli intenzity může být
skutečně podaná dávka, ikdyž plazmatickou expozici jako určující faktor rizika nelze vyloučit bod4.4