Novothirteen

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, koagulační faktor, ATC kód: B02BD11.

Mechanismus účinku
V plazmě cirkuluje FXIII jako heterotetramer [A2B2] složený ze 2 podjednotek A FXIII
a 2 podjednotek B FXIII vázaných mezi sebou silnými nekovalentními vazbami. Podjednotka B FXIII
působí v oběhu jako nosičová molekula podjednotky A FXIII a je přítomná v plazmě v nadbytku.
Když se podjednotka A FXIII naváže na podjednotku B FXIII [A2B2], poločas podjednotky A
FXIII [A2] se prodlouží. FXIII je proenzym přítomnosti iontů Ca2+. Enzymatickou aktivitu nese podjednotka A FXIII. Po aktivaci se podjednotka
A FXIII oddělí od podjednotky B FXIII, a tím se odkryje aktivní místo podjednotky A FXIII. Aktivní
transglutamináza příčně naváže fibrin a další proteiny, což vede ke zvýšení mechanické pevnosti
a odolnosti vůči fibrinolýze fibrinové sraženiny a přispívá ke zlepšení adheze destiček a sraženiny
k poškozené tkáni.

Přípravek NovoThirteen je podjednotka A rekombinantního koagulačního faktoru XIII, která je
vyrobená rekombinantní DNA technologií v kvasinkách shodná s lidskou podjednotkou A FXIII [A2]. Přípravek NovoThirteen volnou lidskou podjednotku B FXIII, čímž vznikne heterotetramer [rA2B2] s podobným poločasem,
jaký má endogenní [A2B2].

Farmakodynamické účinky
V současnosti neexistují metody, které by mohly posloužit ke kvantitativnímu zhodnocení
farmakodynamiky FXIII in vivo. Výsledky běžných koagulačních testů jsou normální, jelikož je
ovlivněna kvalita sraženiny. Testování rozpustnosti sraženiny má široké použití jako indikátor
nedostatku FXIII; toto testování je však kvalitativní, a pokud je provedeno správně, je test pozitivní
pouze tehdy, je-li aktivita FXIII ve vzorku blízká nule.

Přípravek NovoThirteen vykazuje stejné farmakodynamické vlastnosti v plazmě jako endogenní
FXIII.

Klinická účinnost a bezpečnost
Byla provedena pilotní prospektivní, otevřená, jednoramenná studie fáze 3 41 pacientů s nedostatkem podjednotky A FXIII, mající za úkol zjistit hemostatickou účinnost rFXIII
u pacientů s vrozeným nedostatkem FXIII, tak jak ji odráží frekvence krvácivých příhod vyžadujících
léčbu přípravkem obsahujícím FXIII. Použité dávkovací schéma bylo 35 IU/kg/měsíc 28 dnů±2 dnypříhod vyžadujících léčbu přípravkem obsahujícím FXIII.

Průměrný počet krvácení vyžadujících léčbu byl stanoven na 0,138 na pacienta/rok. V analýze
primárních cílových parametrů, zahrnující zkoumané období, byla frekvence výskytu u 41 pacientů
upravená podle věku 0,048/rok testované populace 26,4 let
Ve studii F13CD-3720, která je prodloužením studie F13CD-1725, byla četnost výskytu krvácení
vyžadujících léčbu přípravkem obsahujícím FXIII, upravená dle věku, odhadována na 0,021 krvácení
na pacientorok s 95% CI [0,0062; 0,073] věku populace ve studii 31,0 let
Přibližné četnosti výskytu krvácení ve dvou klinických hodnoceních, F13CD-1725 a F13CD-3720,
neupravené dle věku, byly 0,138 a 0,043, odpovídající celkově 13 krvácivým příhodám na pacientoroků, a souhrnná četnost výskytu byla 0,058.

Byla provedena 6letá poregistrační studie bezpečnosti NN1841-3868 zahrnující 30 pacientů
s nedostatkem podjednotky A FXIII, která měla za úkol prozkoumat dlouhodobou bezpečnost rFXIII.
Nebyly zjištěny žádné problémy týkající se bezpečnosti. Během profylaxe bylo přípravkem
obsahujícím rFXIII léčeno pět epizod traumatického krvácení u čtyř pacientů.

Průměrná míra krvácivých epizod vyžadujících léčbu FXIII byla 0,066 krvácení na pacienta za rok

Menší operace
Během poregistrační studie bezpečnosti NN1841-3868 mělo šest pacientů celkem 9 menších operací.
Sedm z 9 menších chirurgických případů se uskutečnilo 0 až 3 dny po poslední profylaktické dávce
rFXIII a rFXIII byl po operaci podán v jednom případě. V posledních dvou případech z 9 byla
poslední profylaktická dávka podána 12-15 dní před chirurgickým výkonem a další jednorázová dávka
rFXIII v dávce 23,2 IU/kg a 21,4 IU/kg. U 8 z 9 případů byla hemostatická odpověď hlášena jako
dobrá nebo vynikající. U posledního případu nebyl výsledek uveden.

Ve studii F13CD-3720, prodloužená studie k pivotní studii fáze 3 F13CD-1725, bylo provedeno menších operací u 9 pacientů. Všechny operace se uskutečnily během 1-21 dnů po poslední
profylaktické dávce rFXIII. Nebyly podány žádné další dávky. Výsledek ve všech 12 případech byl
příznivý.

Pediatrická populace
Analýzy dat pediatrických pacientů zahrnutých do klinických studií neprokázaly rozdíly v odezvě na
léčbu související s věkem.

Celkem 21 dětí ve věku od 6 let do méně než 18 let a šest dětí mladších 6 let bylo léčeno přípravkem
NovoThirteen při celkem 986 podáních.
Děti ve věku nad 6 let byly sledovány v pivotní klinické studii fáze 3 studii podávaným jednou měsíčně.

Šest pacientů mladších 6 let bylo sledováno ve farmakokinetické studii fáze 3b podáním jednorázové dávky. Poté byli zahrnuti do dlouhodobé follow-up studie hodnotící bezpečnost a účinnost substituční léčby přípravkem NovoThirteen podávaným jednou
měsíčně. Během 17 let kumulativního dalšího sledování nebyly u pacientů mladších 6 let celkovém počtu dávek 214dávka 35 IU/kg se ukázala jako vhodná k poskytnutí hemostatického pokrytí u této mladé populace.

Do poregistrační studie bezpečnosti NN1841-3868 bylo zařazeno 13 dětí do 18 let. Celkově nebyly u
pediatrické populace pozorovány žádné rozdíly v odpovědi na léčbu nebo v bezpečnostním profilu v
porovnání s dospělou populací.