Novapio plus

Bezpečnost a účinnost pioglitazonu/metforminu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Tablety se mají polykat a zapít sklenicí vody. Užívání přípravku Novapio Plus s jídlem nebo těsně po
jídle může snížit gastrointestinální příznaky spojené s léčbou metforminem.

4.3 Kontraindikace
Podávání přípravku Novapio Plus je kontraindikováno u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- se srdečním selháním nebo se srdečním selháním v anamnéze (NYHA stupeň I až IV)
- s probíhající nebo prodělanou rakovinou močového měchýře
- s nevyšetřenou makroskopickou hematurií
- s akutním nebo chronickým onemocněním, které může vyvolat tkáňovou hypoxii, jako např. srdeční
nebo respirační selhání, infarkt myokardu v nedávné době, šok
- s poruchou funkce jater
- s akutní otravou alkoholem, alkoholismem
Stránka 3 z 17

- Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
- s diabetickým prekómatem
- závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min)
- v akutním stavu, který by mohl vést ke snížení funkce ledvin, jako např.:
- dehydratace
- těžká infekce
- šok
- při intravaskulárním podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4) - při kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neexistují klinické zkušenosti s podáváním pioglitazonu v trojkombinaci s ostatními perorálními
antidiabetickými léčivými přípravky.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při
akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
Novapio Plus dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.
Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové
faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně
kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně
jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a
4.5).
Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání
Novapio Plus a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené
pH krve (<7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru
a poměr laktát/pyruvát.

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být
dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.
U starších pacientů bývá snížená funkce ledvin častá a asymptomatická. Zvláštní opatrnosti je třeba v
situacích, kdy může dojít ke vzniku poruchy funkce ledvin, například při zahájení terapie
antihypertenzivy nebo diuretiky a při zahájení léčby NSAID.

Retence tekutin a srdeční selhání
Pioglitazon může způsobit retenci tekutin, která může vést k exacerbaci nebo prohloubení srdečního
selhání. Při léčbě pacientů s alespoň jedním rizikovým faktorem pro rozvoj srdečního selhání (např.
předchozí infarkt myokardu nebo symptomatická ischemická choroba srdeční nebo u starších
pacientů) lékaři mají zahájit léčbu nejnižší dostupnou dávkou pioglitazonu a dávku postupně zvyšovat.
Pacienti, obzvláště pokud mají sníženou srdeční rezervu, mají být sledováni, zda se u nich neobjeví
symptomy nebo známky srdečního selhávání, přírůstek tělesné hmotnosti nebo edémy. Z
postmarketingového období byly hlášeny případy srdečního selhání u pacientů léčených
pioglitazonem v kombinaci s inzulinem nebo u pacientů se srdečním selháním v anamnéze. Vzhledem
k tomu, že oba léky, inzulín a pioglitazon, mohou způsobovat retenci tekutin, může souběžné užívání
Stránka 4 z 17

inzulínu a přípravku Novapio Plus zvyšovat riziko edémů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny
případy periferního edému a srdečního selhání u pacientů užívajících souběžně pioglitazon a
nesteroidní antiflogistika včetně selektivních inhibitorů COX-2. V případě zhoršení srdečních funkcí
je třeba léčbu přípravkem Novapio Plus přerušit. U pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus 2. typu
a preexistujícím makrovaskulárním onemocněním byla provedena studie zaměřená na hodnocení
kardiovaskulárních výsledků léčby pioglitazonem. Ke stávající antidiabetické a kardiovaskulární
terapii byl až po dobu 3,5 roku přidán pioglitazon nebo placebo. Tato studie ukázala zvýšený počet
hlášení srdečního selhání, nicméně tato skutečnost nevedla ke zvýšení mortality ve studii.

Starší pacienti
Pouze s opatrností má být zváženo současné podání pioglitazonu s inzulínem u starších pacientů,
protože tato kombinace zvyšuje riziko vážného srdečního selhání.
Před zahájením léčby a v jejím průběhu u starších pacientů má být vzhledem k rizikům souvisejícím s
věkem (zvláště rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) pečlivě zvážen přínos a
rizika léčby.

Rakovina močového měchýře
Případy karcinomu močového měchýře byly zjištěny v metaanalýze kontrolovaných klinických
hodnocení častěji s pioglitazonem (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15 %), než v kontrolních
skupinách (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, p=0,029). Po
vyloučení pacientů, u kterých byla expozice studijnímu přípravku kratší než 1 rok v okamžiku
diagnózy karcinomu močového měchýře, bylo 7 případů (0,06 %) ve skupině pioglitazonu a 2 případy
(0,02 %) v kontrolní skupině. Epidemiologické studie také naznačily malé zvýšení rizika karcinomu
močového měchýře u diabetických pacientů léčených pioglitazonem, přestože ne ve všech studiích
bylo zjištěno statisticky významné zvýšené riziko.
Před zahájením léčby pioglitazonem mají být posouzeny rizikové faktory pro vznik rakoviny
močového měchýře (rizika včetně věku, kouření v anamnéze, expozice některým profesním nebo
chemoterapeutickým látkám, např. cyklofosfamid nebo předchozí ozařování v pánevní oblasti).
Před zahájením léčby pioglitazonem má být vyšetřena případná makroskopická hematurie. Pacienti
mají být poučeni, že by měli okamžitě hlásit svému lékaři makroskopickou hematurii nebo jiné
symptomy jako dysurii nebo náhlé nucení na močení, které se objeví během léčby.

Sledování jaterních funkcí
Při postmarketingovém sledování bylo u pioglitazonu vzácně hlášeno zvýšení hladin jaterních enzymů
a hepatocelulární dysfunkce (viz bod 4.8). Velmi vzácně byly pozorovány i fatální případy, vztah k
pioglitazonu však nebyl potvrzen.
Proto se u pacientů léčených přípravkem Novapio Plus doporučuje pravidelná kontrola jaterních
enzymů. Kontrola jaterních transamináz má být provedena u všech pacientů před zahájením léčby
přípravkem Novapio Plus.
Léčbu přípravkem Novapio Plus není možno zahájit u pacientů se zvýšenou hladinou jaterních
transamináz (ALT > 2,5násobek horní hranice normy) nebo s jinými příznaky onemocnění jater.

Po zahájení léčby přípravkem Novapio Plus je doporučena kontrola hladiny jaterních enzymů v
pravidelných intervalech dle posouzení klinického stavu. Dojde-li během léčby přípravkem Novapio
Plus ke zvýšení hodnot ALT na trojnásobek horní hranice, je třeba jaterní testy co nejdříve zopakovat.
Pokud je i nadále hodnota ALT trojnásobně vyšší oproti normě, musí být léčba přípravkem Novapio
Plus přerušena. Pokud se u kteréhokoli pacienta objeví příznaky onemocnění jater, jako jsou např.
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství a/nebo tmavá moč, musí být
jaterní testy rovněž vyšetřeny. Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě přípravkem Novapio Plus, by mělo
být podloženo klinickým zhodnocením stavu pacienta a výsledky laboratorních testů. Objeví-li se
žloutenka, musí být léčba léčivým přípravkem přerušena.

Stránka 5 z 17

Zvýšení tělesné hmotnosti
V klinických studiích s pioglitazonem bylo prokázáno zvýšení tělesné hmotnosti související s dávkou,
které může být způsobeno hromaděním tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin. V
některých případech může být zvýšení hmotnosti symptomem srdečního selhání, a proto by měla být
hmotnost pečlivě kontrolována.

Hematologie
V průběhu léčby pioglitazonem došlo k mírnému snížení střední hodnoty hemoglobinu (relativní
snížení o 4 %) a hematokritu (relativní snížení o 4,1 %) což odpovídá hemodiluci. Podobné změny
byly pozorovány u metforminu (relativní snížení hemoglobinu o 3-4 % a hematokritu o 3,6-4,1 %).

Hypoglykemie
U pacientů užívajících pioglitazon v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey může být přítomno vyšší
riziko hypoglykemie související s dávkou léků a může být nezbytná redukce dávky derivátu
sulfonylurey.

Poruchy zraku
Při podávání thiazolidindionů, včetně pioglitazonu, byly v postmarketingovém období hlášeny případy
nově vzniklého diabetického makulárního edému nebo zhoršení již existujícího edému se sníženou
zrakovou ostrostí. U řady pacientů se zároveň vyskytl periferní edém. Není jasné, zda existuje přímá
spojitost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, ale lékaři předepisující tento přípravek by si měli
být vědomi nebezpečí výskytu makulárního edému u pacientů, kteří si stěžují na sníženou zrakovou
ostrost; v případě potřeby nutno konzultovat s oftalmologem.

Operace
Vzhledem k tomu, že přípravek Novapio Plus obsahuje metformin-hydrochlorid, je nutno jeho
podávání přerušit v době operace s celkovou, spinální nebo epidurální anestezií. Léčba může být
znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že
renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Podávání jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.
Novapio Plus má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Syndrom polycystických ovárií
V důsledku zvýšeného účinku inzulínu může vést léčba pioglitazonem k obnovení ovulace u pacientek
se syndromem polycystických ovárií. Tyto pacientky mohou otěhotnět. Mají si toho být vědomy a
přejí-li si otěhotnět nebo otěhotní, léčba pioglitazonem má být přerušena (viz bod 4.6).

Ostatní
Zvýšený výskyt zlomenin u žen byl pozorován v souhrnné analýze hlášení zlomenin jako nežádoucích
účinků z randomizovaných, kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií. (viz bod 4.8).

Vypočítaná incidence zlomenin byla 1,9 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem
oproti 1,1 fraktur na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Pozorované navýšení rizika
zlomenin u žen léčených pioglitazonem v tomto souboru je tedy 0,8 fraktur na 100 pacientoroků.

Některé epidemiologické studie naznačily podobně zvýšené riziko fraktur u mužů i žen.Riziko
zlomenin má být vzato do úvahy při dlouhodobé léčbě pacientů pioglitazonem (viz bod 4.8).
Stránka 6 z 17

Pioglitazon má být používán se zvýšenou opatrností v případě současného podávání inhibitorů (např.
gemfibrozil) nebo induktorů (např. rifampicin) cytochromu P450 2C8. Je zapotřebí důkladná kontrola
glykemie. Má být také zvážena úprava dávky v doporučeném rozmezí nebo změna antidiabetické
léčby (viz bod 4.5).