Ninlaro

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG
Mechanismus účinku

Ixazomib-citrát, proléčivo, je látka, která se za fyziologických podmínek rychle hydrolyzuje na svou
biologicky aktivní formu, ixazomib.

Ixazomib je perorální, vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor proteazomu. Ixazomib se přednostně
váže na podjednotku beta-5 proteazomu 20S a inhibuje jeho aktivitu podobnou chymotrypsinu.

Ixazomib in vitro indukoval apoptózu několika typů nádorových buněk. Ixazomib vykazoval in vitro
cytotoxicitu vůči myelomovým buňkám pacientů s relapsem po několika předchozích léčbách, mimo
jiné po léčbě bortezomibem, lenalidomidem a dexamethasonem. U kombinace ixazomibu a
lenalidomidu se projevily synergické cytotoxické účinky v myelomových buněčných liniích. In vivo
vykazoval ixazomib protinádorovou aktivitu u různých modelů štěpů nádorové tkáně včetně modelů
mnohočetného myelomu. In vitro působil ixazomib na typy buněk, které se nacházejí v mikroprostředí
kostní dřeně, mimo jiné na vaskulární endoteliální buňky, osteoklasty a osteoblasty.

Srdeční elektrofyziologie

Podle výsledků farmakokinetické a farmakodynamické analýzy údajů od 245 pacientů ixazomib
neprodlužoval QTc interval při klinicky relevantních expozicích. Při dávce 4 mg se na základě
modelové analýzy průměrná změna QTcF oproti výchozí hodnotě odhaduje na 0,07 ms CI; -0,22, 0,36který by naznačoval, že by ixazomib mohl mít klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost ixazomibu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem byla hodnocena
v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii
superiority fáze 3 kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu. Bylo randomizováno celkem 722 pacientů
ixazomib, lenalidomid a dexamethason lenalidomid a dexamethason nepřijatelné toxicity. Pacienti zařazení do studie měli mnohočetný myelom, který byl refrakterní,
včetně primárně refrakterního, relaboval po předchozí léčbě, nebo relaboval a byl refrakterní vůči
jakékoli předchozí léčbě. Vhodní pro zařazení byli také pacienti, kterým byla před progresí
onemocnění změněna léčba, i pacienti s léčenými kardiovaskulárními chorobami. Do studie fáze nebyli zařazeni pacienti, kteří byli refrakterní vůči lenalidomidu nebo inhibitorům proteazomu, a
pacienti, kteří podstoupili více než tři předchozí léčby. Pro účely této studie bylo refrakterní
onemocnění definováno jako progrese onemocnění při léčbě nebo progrese do 60 dnů od poslední
dávky lenalidomidu nebo inhibitoru proteozomu. Vzhledem k tomu, že údaje o těchto pacientech
jsou omezené, doporučuje se před zahájením léčby v režimu ixazomibu provést pečlivé posouzení
léčebného přínosu a rizik.

U všech pacientů v obou léčebných skupinách byla doporučena tromboprofylaxe v souladu s SmPC
lenalidomidu. V rámci profylaxe a/nebo léčby příznaků byly pacientům podle uvážení lékaře
souběžně podávány léky, jako jsou antiemetika, antivirotika a antihistaminika.

Pacientům byl podáván ixazomib v dávce 4 mg nebo placebo 1., 8. a 15. den plus lenalidomid 1. až 21. den a dexamethason funkce ledvin byla podána počáteční dávka lenalidomidu v souladu s SmPC lenalidomidu. Léčba
pokračovala do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly vyrovnané a mezi režimy
studie vzájemně srovnatelné. Medián věku činil 66 let, věkové rozmezí 38-91 let; 58 % pacientů bylo
starších 65 let. Padesát sedm procent pacientů byli muži. Osmdesát pět procent populace tvořili
běloši, 9 % Asiaté a 2 % černoši. U devadesáti tří procent pacientů měl stav výkonnosti podle ECOG
hodnotu 0-1 a 12 % pacientů mělo výchozí stadium onemocnění III procent pacientů mělo clearance kreatininu < 60 ml/min. Dvacet tři procent pacientů mělo nemoc
z ukládání lehkých řetězců a u 12 % pacientů byla nemoc měřitelná pouze analýzou sérových hladin
volných lehkých řetězců. Devatenáct procent pacientů mělo vysoce rizikové cytogenetické
abnormality amplifikaci 1q předchozí léčby bortezomibem lenalidomidem transplantaci kmenových buněk. Sedmdesát sedm procent pacientů relabovalo po předchozích
léčbách a 11 % bylo refrakterních vůči předchozím léčbám. Primární refrakterita definovaná jako
nejlepší dosažená odpověď – stabilní onemocnění nebo progrese onemocnění ve všech předchozích
léčbách byla dokumentována u 6 % pacientů.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese pro odpověď na léčbu z roku 2011 Mezinárodní pracovní skupiny zabývající se problematikou
mnohočetného myelomu základě centrálních laboratorních výsledků. Odpověď na léčbu se posuzovala každé 4 týdny až do
progrese onemocnění. Při primární analýze byla hodnota PFS mezi léčebnými rameny statisticky významně odlišná. Výsledky PFS jsou souhrnně
uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Zlepšení PFS v režimu ixazomibu bylo podpořeno zlepšením
v celkovém výskytu léčebné odpovědi.

Tabulka 4: Přežití bez progrese a výsledky odezvy u pacientů s mnohočetným myelomem
léčených ixazomibem nebo placebem v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem
Ixazomib + lenalidomid a
dexamethason
Placebo + lenalidomid a
dexamethason
Přežití bez progrese
Příhody, n Medián 0,Celkový výskyt léčebné odpovědi‡, n
282 Kategorie odpovědi, n Úplná odpověď 42 Velmi dobrá částečná odpověď 131 Částečná odpověď 109 Doba do léčebné odpovědi, měsíce
Medián 1,1 1,Trvání léčebné odpovědi§, měsíce
Medián 20,5 15,*Hodnota p vychází ze stratifikovaného log-rank testu.
†Poměr rizik vychází ze stratifikovaného Coxova regresního modelu proporcionálních rizik. Poměr rizik nižší
než 1 naznačuje výhodu režimu ixazomibu.
‡ORR = CR+VGPR+PR
§Na základě pacientů vykazujících léčebnou odpověď v hodnotitelné populaci

Obrázek 1: Graf podle Kaplana-Meiera pro přežití bez progrese populace s léčebným záměrem


Druhá neinferenční analýza PFS byla provedena s mediánem doby sledování 23 měsíců. V této
analýze byl medián PFS v populaci ITT 20 měsíců v režimu ixazomibu a 15,9 měsíců v režimu
placeba PFS 18,7 měsíců v režimu ixazomibu a 17,6 měsíců v režimu placeba předchozích léčbách činila hodnota PFS 22,0 měsíců v režimu ixazomibu a 13,0 měsíců v režimu
placeba
Při konečné analýze celkového přežití s mediánem doby sledování přibližně 85 měsíců činil medián
OS v populaci ITT 53,6 měsíců u pacientů v režimu ixazomibu a 51,6 měsíců u pacientů v režimu
placeba medián OS 54,3 měsíců v režimu ixazomibu a 58,3 měsíců v režimu placeba 0,80, 1,29]ixazomibu a 43,0 měsíců v režimu placeba
V Číně byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze počáteční diagnóze pokročilé onemocnění fáze III Durie-Salmonovy klasifikace nejméně dvě přechozí léčby ve srovnání se 4 měsíci v režimu placeba celkového přežití s mediánem doby sledování 19,8 měsíců se zlepšilo celkové přežití u pacientů
léčených v režimu ixazomibu ve srovnání s režimem placeba [hodnota p = 0,0014, poměr rizik = 0,42,
95 % CI: 0,242, 0,726]
Vzhledem k tomu, že mnohočetný myelom je heterogenní onemocnění, může se přínos v jednotlivých
podskupinách ve fázi 3 studie
Obrázek 2: Grafické znázornění


Ve studii fáze 3 těžkou poruchu funkce ledvin. Z 5 pacientů v režimu ixazomibu měl jeden pacient potvrzenou
částečnou odpověď a 3 pacienti potvrzené stabilní onemocnění odpověď a 1 nepotvrzenou velmi dobrou částečnou odpověďpotvrzenou velmi dobrou částečnou odpověď.

Kvalita života posuzovaná podle celkového zdravotního skóre během léčby zachována a byla v obou léčebných režimech ve fázi 3 studie
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s ixazomibem u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem o použití u dětí viz bod 4.2