Sp. zn. sukls SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nebilet Plus H 5 mg/25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku Nebilet Plus H 5 mg/25 mg potahované tablety obsahuje 5 mg nebivololum (ve
formě nebivololi hydrochloridum: 2,5 mg SRRR-nebivololu nebo D-nebivololu a 2,5 mg RSSS-nebivololu
nebo L-nebivololu) a 25 mg hydrochlorothiazidum.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 116,75 mg laktózy (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Nebilet Plus H 5 mg/25 mg potahované tablety: Téměř fialové, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety s
“5/25” vyraženým na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.
Nebilet Plus H 5 mg/25 mg potahované tablety je fixní kombinace a je indikován u pacientů, jejichž krevní
tlak je dostatečně upraven současně podávanými 5 mg nebivololu a 25 mg hydrochlorothiazidu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Nebilet Plus H 5 mg/25 mg potahované tablety je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak je prokazatelně
dostatečně upraven současně podávanými 5 mg nebivololu a 25 mg hydrochlorothiazidu.
Dávka je jedna tableta (5 mg/25 mg) denně, nejlépe ve stejnou denní dobu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Nebilet Plus H nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (viz. také bod 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Údaje o pacientech s jaterní insuficiencí nebo poškozenými funkcemi jater jsou omezené. Proto je použití
přípravku Nebilet Plus H u těchto pacientů kontraindikováno.

Starší pacienti
Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů starších 75 let je u této skupiny třeba opatrnosti a tito pacienti
musí být pečlivě sledováni.

Pediatrická populace



Bezpečnost a účinnost přípravku Nebilet Plus H u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety smí být užívány s jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Přecitlivělost na jiné sulfonamidové deriváty (protože hydrochlorothiazid je léčivo odvozené od
sulfonamidů).
- Jaterní nedostatečnost nebo poškození funkcí jater.
- Anurie, těžká renální nedostatečnost (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- Akutní srdeční selhání, kardiogenní šok nebo epizody dekompenzace srdečního selhání vyžadující
i.v. inotropní léčbu.
- Sick sinus syndrom včetně sinoatriálního bloku.
- Atrioventrikulární blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru).
- Bradykardie (srdeční frekvence < 60 tepů za minutu před zahájením léčby).
- Hypotenze (systolický krevní tlak < 90 mmHg).
- Těžká porucha periferní cirkulace.
- Bronchospasmus a astma bronchiale v anamnéze.
- Neléčený feochromocytom.
- Metabolická acidóza.
- Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie, hyponatrémie a symptomatická hyperurikémie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna varování uvedená níže a vztahující se ke každé ze složek přípravku se týkají také fixní kombinace
Nebilet Plus H. Viz. také bod 4.8.

Nebivolol
Následující varování a upozornění se týkají obecně beta-adrenergních antagonistů.
• Anestézie: Pokračování beta-blokády snižuje během indukce a intubace riziko arytmií. Pokud je beta-
blokáda při přípravě k operaci přerušena, podávání beta-adrenergních antagonistů musí být
přerušeno alespoň 24 hodin předem.
U některých anestetik, která způsobují útlum myokardu, je třeba opatrnosti. Pacienta lze chránit před
vagovými reakcemi intravenózním podáním atropinu.

• Kardiovaskulární: Beta-blokátory nesmí být obecně podávány pacientům s neléčeným městnavým
srdečním selháním (MSS), dokud se jejich stav nestabilizuje.
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční musí být léčba beta-blokátory vysazována postupně, tzn.
během 1–2 týdnů. Pokud je třeba, ve stejnou dobu by měla být zahájena náhradní terapie, aby se
předešlo exacerbaci anginy pectoris.
Beta-blokátory mohou vyvolávat bradykardii: dávku je třeba snížit, pokud tepová frekvence poklesne
pod 50–55 tepů za minutu v klidu a/nebo má pacient příznaky, které naznačují bradykardii.
Beta-blokátory je třeba používat s opatrností:
- u pacientů s poruchami periferní cirkulace (Raynaudova choroba nebo syndrom, intermitentní
klaudikace), protože by mohlo dojít ke zhoršení těchto potíží.
blokátorů na rychlost vedení vzruchu.
- u pacientů s Prinzmetalovou anginou v důsledku nekontrolované vazokonstrikce koronárních tepen
zprostředkované alfa-receptory: beta-blokátory mohou zvyšovat počet a trvání záchvatů anginy.



Kombinace nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, s antiarytmiky
třídy I a s centrálně působícími antihypertenzivy se všeobecně nedoporučuje, podrobnosti naleznete
v bodě 4.5.

• Metabolické/endokrinologické: Nebivolol neovlivňuje hladiny glukózy u diabetiků. U pacientů
s diabetem je však třeba opatrnosti, protože nebivolol může maskovat některé příznaky
hypoglykémie (tachykardie, palpitace).
Beta-blokátory mohou maskovat příznaky tachykardie při hypertyreóze. Náhlé vysazení může
příznaky zesílit.

• Respirační: Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí musí beta-blokátory užívat s opatrností,
protože by mohlo dojít ke zhoršení konstrikce dýchacích cest.

• Ostatní: Pacientům s anamnézou psoriázy musí být beta-blokátory podávány pouze po pečlivém
uvážení.
Beta-blokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí.
Hydrochlorothiazid
• Poruchy ledvin: Plného prospěchu léčby thiazidovými diuretiky je možné dosáhnout pouze
v případě, že funkce ledvin nejsou narušeny. U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy
zvyšovat azotémii. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou projevit kumulativní účinky této
léčivé látky. Pokud je zjevná progresivní porucha funkce ledvin, což ukazuje narůstající množství
nebílkovinného dusíku, je třeba pečlivě přehodnotit terapii s uvážením případného přerušení terapie
diuretiky.

• Metabolické a endokrinologické účinky: Terapie thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může
být nutná úprava dávky inzulínu nebo perorálních antidiabetik (viz. bod 4.5). Během terapie thiazidy
se může projevit latentní diabetes mellitus.
S léčbou thiazidovými diuretiky souvisí zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů. U některých
pacientů může mít terapie thiazidy za následek hyperurikémii a/nebo dnu.

• Elektrolytová nerovnováha: Tak jako u každého pacienta léčeného diuretiky je třeba provádět
v odpovídajících intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru.
Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů
(hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Varovné známky nerovnováhy tekutin
nebo elektrolytů zahrnují sucho v ústech, žízeň, slabost, letargii, ospalost, neklid, bolesti svalů nebo
křeče, svalovou únavu, hypotenzi, oligurii, tachykardii a gastrointestinální poruchy, např. nevolnost
nebo zvracení.
Riziko hypokalémie je největší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů s rychlou diurézou,
u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů současně léčených
kortikosteroidy nebo ACTH (viz. bod 4.5). Pacienti se syndromem dlouhého QT intervalu, ať už
kongenitálním nebo iatrogenním, jsou při hypokalémii obzvláště ohroženi. Hypokalémie zvyšuje
kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko srdečních arytmií. U pacientů ohrožených hypokalémií
je indikována častější kontrola draslíku v plazmě, a to již od prvého týdne po zahájení terapie.
Diluční hyponatrémie se může objevit u pacientů s otoky v horkém počasí. Deficit chloridů je obecně
mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia v moči a mohou způsobovat intermitentní a lehké
zvýšení kalcia v séru bez přítomnosti známé poruchy metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie
může být známkou skrytého hyperparathyroidismu. Léčba thiazidy musí být před provedením testu
na funkci příštítných tělísek přerušena.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování magnesia v moči, což může způsobovat
hypomagnezémii.

• Lupus erythematodes: Při užívání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus
erythematodes.




• Antidopingový test: Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léku může způsobit pozitivitu výsledku
analýzy při antidopingovém testu.

• Ostatní: Reakce z přecitlivělosti se mohou objevit u pacientů s nebo bez anamnézy alergie nebo
astma bronchiale.
Fotosenzitivní reakce byly u thiazidových diuretik hlášeny ve vzácných případech (viz. bod 4.8).
Pokud se při léčbě objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončit léčbu. Pokud je opětovné
podání léku považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponované oblasti před sluncem nebo
umělým UVA zářením.

• Jod vázaný na proteiny: Thiazidy mohou snižovat hladinu jodu vázaného na proteiny v séru bez
známek narušení funkce štítné žlázy.

• Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy
(SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

• Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem:
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální
efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po
zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární
léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu,
je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního
glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

• Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Nebilet Plus H vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Kombinace nebivololu a hydrochlorothiazidu
Vedle varování souvisejících s jednotlivými látkami se specificky na přípravek Nebilet Plus H vztahuje
následující:
• Intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy, glukoso-galaktosová malabsorbce: Tento léčivý
přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými onemocněními jako intolerance
galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukoso-galaktosová malabsorbce nesmí tento lék užívat.
• Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.





4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce:

Nebivolol
Následující interakce se vztahují obecně na beta-blokátory.
- Nedoporučované kombinace
Antiarytmika třídy I (chinidin, hydrochinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletin,
propafenon): Účinek na délku trvání atrioventrikulárního vedení může být zesílen a negativní inotropní účinky
mohou být zvýšeny (viz. bod 4.4).
Blokátory kalciových kanálů typu verapamil/diltiazem: negativní vliv na kontraktilitu a atrioventrikulární
vedení. Intravenózní podání verapamilu pacientům léčeným beta-blokátorem může vést k hluboké hypotenzi
a atrioventrikulárnímu bloku (viz. bod 4.4).
Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin): Současné
užívání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání poklesem tonu centrálního
sympatického systému (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace) (viz. bod 4.4). Rychlé
vysazení, a to zejména před vysazením beta-blokátoru, může zvyšovat riziko „rebound hypertenze“.
- Kombinace, které vyžadují opatrnost
Antiarytmika třídy III (amiodaron): Účinek na atrioventrikulární vedení může být zesílen.

Anestetika – těkavé halogenidy: Současné použití beta-blokátorů a anestetik může zmírnit reflexní tachykardii
a zvýšit riziko hypotenze (viz. bod 4.4). Obecně platí, že léčba beta-blokátorem nesmí být náhle ukončena.
Pokud pacient užívá přípravek Nebilet Plus H, anesteziolog o tom musí být informován.
Inzulín a perorální antidiabetika: I když nebivolol neovlivňuje hladinu glukózy, současné užívání může
maskovat některé příznaky hypoglykémie (palpitace, tachykardie).

Baklofen (spasmolytikum), amifostin (doplněk cytostatik): souběžné užívání s antihypertenzivy
pravděpodobně zvyšuje pokles krevního tlaku, a proto by dávkování antihypertenziva mělo být patřičně
upraveno.

- Kombinace, které je třeba zvážit
Srdeční glykozidy: současné užívání může prodlužovat dobu atrioventrikulárního vedení. V klinických studiích
s nebivololem nebyly prokázány klinické známky interakce. Nebivolol nemá vliv na kinetiku digoxinu.
Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin,
nimodipin, nitrendipin): současné užívání může zvyšovat riziko hypotenze a nelze vyloučit ani zvýšení rizika
dalšího zhoršení přečerpávací funkce komor u pacientů se srdečním selháním.
Antipsychotika, antidepresiva (tricyklická, barbituráty a fenothiaziny): současné užívání může zvyšovat
hypotenzní účinek beta-blokátorů (aditivní účinek).
Nesteroidní antirevmatika (NSA): Nemají žádný vliv na hypotenzní účinek nebivololu.
Sympatomimetika: Současné užívání může působit proti účinku beta-blokátorů. Beta-adrenergní látky mohou
způsobit nekontrolovanou alfa-adrenergní aktivitu sympatomimetik s alfa- i beta-adrenergními účinky (riziko
hypertenze, závažné bradykardie a srdečního bloku).
Hydrochlorothiazid
Potenciální interakce související s hydrochlorothiazidem:
- Současné užívání se nedoporučuje
Lithium: Renální clearance lithia je snižována thiazidy, a proto může být následně zvýšeno riziko toxicity lithia
při užívání spolu s hydrochlorothiazidem. Užívání přípravku Nebilet Plus H v kombinaci s lithiem se tedy



nedoporučuje. Pokud se prokáže, že použití takové kombinace je nezbytné, doporučuje se pečlivé
monitorování hladin lithia v séru.
Léčivé přípravky ovlivňující hladiny draslíku: Účinek hydrochlorothiazidu na snižování hladiny draslíku (viz.
bod 4.4) může být zesílen současným podáváním jiných léčivých přípravků spojených se ztrátami draslíku a
hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon,
penicilin G sodná sůl nebo deriváty kyseliny salicylové). Proto se jejich současné užívání nedoporučuje.
- Současné užívání vyžadující opatrnost
Nesteroidní antirevmatika (NSA): NSA (tzn. acetylsalicylová kyselina (> 3 g/den), COX-2 inhibitory
a neselektivní NSA) mohou snižovat antihypertenzní účinek thiazidových diuretik.
Kalciové soli: Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny kalcia v séru v důsledku sníženého vylučování
kalcia. Pokud musí být předepsány doplňky kalcia, je třeba monitorovat hladiny kalcia v séru a dávky kalcia
upravit odpovídajícím způsobem.
Srdeční glykozidy: Hypokalémie nebo hypomagnezémie způsobená thiazidy může podpořit vznik digitálisem
indukovaných srdečních arytmií.
Léčivé přípravky, na které mají vliv změny hladiny draslíku v séru: Pokud je Nebilet Plus H podáván spolu
s léčivými přípravky, na které mají vliv změny hladiny draslíku v séru (např. srdeční glykozidy
a antiarytmika), doporučuje se pravidelné monitorování draslíku v séru a EKG. To samé platí při současném
podávání s následujícími léčivými přípravky, které vyvolávají torsades de pointes (komorová tachykardie)
(včetně některých antiarytmik), kdy je hypokalémie predisponujícím faktorem pro torsades de pointes
(komorová tachykardie):
- Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
- Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Ostatní (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin,
sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).
Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být
hydrochlorothiazidem zesílen.
Antidiabetika (perorální přípravky a inzulín): Léčba thiazidy může ovlivňovat glukózovou toleranci. Nutná
může být úprava dávkování antidiabetika (viz. bod 4.4).
Metformin: Metformin je třeba používat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy způsobené možným
funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.
Betablokátory a diazoxid: Hyperglykemický účinek jiných beta-blokátorů než je nebivolol a diazoxidu může
být thiazidy zvýšen.
Presorické aminy (např. noradrenalin): Účinek presorických aminů může být snížen.
Léčivé přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol): Úprava dávky
urikosurických léčivých přípravků může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu
kyseliny močové v séru. Může být nutné zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání
thiazidů může zvyšovat incidenci reakcí z přecitlivělosti na allopurinol.
Amantadin: Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků způsobených amantadinem.
Salicyláty: V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický účinek salicylátů
na centrální nervový systém.
Cyklosporin: Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací typu dny.




Jodované kontrastní látky: V případě dehydratace způsobené diuretiky existuje zvýšené riziko akutního
renálního selhání, a to zejména při vysokých dávkách přípravků s jodem. Pacienti musí být před podáním
takových přípravků zavodněni.

Potenciální interakce související s nebivololem a hydrochlorothiazidem:
- Současné užívání je třeba zvážit
Další antihypertenziva: Při současné léčbě jinými antihypertenzivy se může objevit aditivní hypotenzní účinek
nebo zesílení účinku.
Antipsychotika, tricyklická antidepresiva, barbituráty, narkotika a alkohol: Současné podávání přípravku
Nebilet Plus H s těmito léky může zvyšovat hypotenzní účinek a/nebo vést k posturální hypotenzi.

Farmakokinetické interakce:

Nebivolol
Protože metabolismus nebivololu vyžaduje izoenzym CYP2D6, současné podávání spolu s látkami, které tento
enzym inhibují, zejména paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, může vést ke zvýšení hladin
nebivololu v plazmě a souvisejícímu zvýšení rizika nadměrné bradykardie a nežádoucích účinků.
Současné podávání cimetidinu zvyšuje plazmatické hladiny nebivololu bez změny klinického účinku.
Současné podávání s ranitidinem neovlivňuje farmakokinetiku nebivololu. Je-li Nebilet Plus H podáván
s jídlem a antacidum je užíváno mezi jídly, je možné obě léčby předepsat společně.
Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvyšuje plazmatické hladiny obou léků bez změny v klinickém
účinku. Současné podávání alkoholu, furosemidu nebo hydrochlorothiazidu neovlivňuje farmakokinetiku
nebivololu. Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu.

Hydrochlorothiazid
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti iontoměničových pryskyřic (např. cholestyramin
a kolestipol).
Cytotoxické látky: Při současném užívání hydrochlorothiazidu a cytotoxických látek (např. cyklofosfamid,
fluorouracil, methotrexát) je třeba očekávat zvýšenou toxicitu na kostní dřeň (zejména granulocytopénii).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání přípravku Nebilet Plus H těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie provedené
u obou léčivých látek na zvířatech jsou nedostatečné s ohledem na vliv kombinace nebivololu
a hydrochlorothiazidu na reprodukci (viz. bod 5.3).

Nebivolol
Údaje o podávání nebivololu těhotným ženám jsou nedostatečné, aby bylo možné stanovit potenciální
škodlivost. Nebivolol má však farmakologické účinky, které mohou mít škodlivý vliv na těhotenství a/nebo
plod/novorozence. Beta-blokátory obecně snižují prokrvení placenty, což bývá spojeno s růstovou retardací,
nitroděložním úmrtím, potratem nebo předčasným porodem. Nežádoucí účinky (např. hypoglykémie
a bradykardie) se mohou objevit i u plodu a novorozeného dítěte. Pokud je léčba beta-blokátorem nutná,
upřednostňují se beta1-selektivní blokátory.
Nebivolol by neměl být podáván v těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Je-li léčba nebivololem
považována za nevyhnutelnou, měl by se sledovat uteroplacentální průtok krve a růst plodu. Při škodlivém
účinku na těhotenství nebo plod má být zvážena alternativní léčba. Novorozenec musí být pečlivě kontrolován.
Příznaky hypoglykémie a bradykardie lze obvykle očekávat v prvních třech dnech.

Hydrochlorothiazid
S podáváním hydrochlorithiazidu v těhotenství a zejména v prvním trimestru jsou omezené zkušenosti. Studie
na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho užívání v druhém a třetím trimestru ohrozit feto-placentální perfúzi a může
způsobit u plodu a novorozence žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopénii.



Hydrochlorothiazid by neměl být užíván při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii
kvůli riziku snížení objemu plasmy a placentální hypoperfúze, aniž by byl příznivě ovlivněn průběh nemoci.
Hydrochlorothiazid by neměl být užíván u těhotných žen při léčbě esenciální hypertenze kromě vzácných
případů, kdy nemůže být použita žádná jiná léčba.

Kojení
Není známo, zda se nebivolol vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly, že se
nebivolol vylučuje do mateřského mléka u zvířat. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilních látek jako je
nebivolol a jeho aktivní metabolity, prochází do mateřského mléka, i když v různé míře. Hydrochlorothiazid
se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobujících
intenzivní diurézu mohou potlačovat tvorbu mateřského mléka. Užívání přípravku Nebilet Plus H se během
kojení nedoporučuje. Jestliže je Nebilet Plus H během kojení podáván, dávky by měly být co nejnižší.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie týkající se vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze
strojů je však třeba brát v úvahu, že se při užívání antihypertenziv může občas objevit závrať
a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny samostatně pro každou jednotlivou léčivou látku.

Nebivolol
Nežádoucí účinky hlášené po podání samotného nebivololu, které jsou většinou mírné až středně závažné, jsou
uvedeny v tabulce níže a jsou klasifikovány podle třídy orgánového systému a seřazeny podle frekvence
výskytu:

TŘÍDA
ORGÁNOVÉHO
SYSTÉMU
Časté
(1/100 až <1/10)
Méně časté
(1/1000 až 1/100)
Velmi vzácné
(≤1/10000) Není známo
Poruchy imunitního
systému
Angioneurotický
edém,
hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy

noční můry, deprese

Poruchy nervového
systému

bolesti hlavy,
závrať, parestezie

synkopa

Poruchy oka

poruchy vidění

Srdeční poruchy
bradykardie, srdeční
selhání, zpomalené
AV vedení / AV
blok



Cévní poruchy
hypotenze,
(zhoršení)
intermitentní
klaudikace




Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy dušnost bronchospasmus

Gastrointestinální
poruchy
zácpa, nevolnost,
průjem

dyspepsie,
flatulence, zvracení

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
pruritus,
erythematózní
vyrážka
zhoršení
psoriázy
kopřivka
Poruchy reprodukčního
systému a choroby prsu

impotence

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace únava, otok

U některých beta-blokátorů byly hlášeny také následující nežádoucí účinky: halucinace, psychózy, zmatenost,
studené/cyanotické končetiny, Raynaudův fenomén, suché oči a okulomukokutánní toxicita praktolového
typu.

Hydrochlorothiazid
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití samotného hydrochlorothiazidu, zahrnují následující:
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Frekvence „není známo“: Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy)
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla
pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a
5.1).
Poruchy krve a lymfatického systému: leukopénie, neutropénie, agranulocytóza, trombocytopénie, aplastická
anémie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně.
Poruchy imunitního systému: anafylaktická reakce.
Poruchy metabolismu a výživy: anorexie, dehydratrace, dna, diabetes mellitus, metabolická alkalóza,
hyperurikémie, nerovnováha elektrolytů (zahrnující hyponatrémii, hypokalémii, hypomagnezémii,
hypochlorémii, hyperkalcémii), hyperglykémie, hyperamylazémie.
Psychiatrické poruchy: apatie, stav zmatenosti, deprese, nervozita, neklid, porucha spánku.
Poruchy nervového systému: křeče, útlum vědomí, koma, bolesti hlavy, závrať, parestezie, paréza.
Poruchy oka
Frekvence „není známo“: choroidální efuze, akutní myopie, sekundární glaukom s uzavřeným úhlem.
Xantopsie, rozmazané vidění, myopie (zhoršená), snížení slzení.
Poruchy ucha a labyrintu: vertigo.
Srdeční poruchy: srdeční arytmie, palpitace.
Cévní poruchy: ortostatická hypotenze, trombóza, embolie, šok.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: respirační obtíže, pneumonitis, intersticiální plicní choroba, plicní
edém.
Frekvence „velmi vzácné“: Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy: sucho v ústech, nevolnost, zvracení, žaludeční obtíže, průjem, zácpa, bolesti
břicha, paralytický ileus, flatulence, sialoadenitis, pankreatitis.
Poruchy jater a žlučových cest: cholestatická žloutenka, cholecystitida.
Poruchy kůže a podkožní tkáně: pruritus, purpura, kopřivka, fotosenzitivní reakce, vyrážka, kožní lupus
erythematodes, nekrotizující vaskulitida, toxická epidermální nekrolýza.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: svalové spasmy, myalgie.
Poruchy ledvin a močových cest: porucha ledvin, akutní renální selhání, intersticiální nefritida, glykosurie.
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu: erektilní dysfunkce.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: astenie, pyrexie, únava, žízeň.
Vyšetření: změna elektrokardiogramu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi.




Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
O předávkování nebivololem nejsou k dispozici žádné údaje. Příznaky předávkování beta-blokátory jsou:
bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a akutní srdeční insuficience.
Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s nedostatkem elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie,
hyponatrémie) a dehydratací způsobenou nadměrnou diurézou. Nejčastějšími známkami a příznaky
předávkování hydrochlorothiazidem jsou nevolnost a ospalost. Hypokalémie může způsobit svalový spasmus
a/nebo zdůraznit srdeční arytmie při současném užívání se srdečními glykosidy nebo některými antiarytmiky.

Léčba
Při předávkování nebo přecitlivělosti musí být pacient pod pečlivým dohledem, léčba má probíhat na jednotce
intenzivní péče. Je třeba kontrolovat hladiny glukózy v krvi. Je třeba často sledovat elektrolyty
v séru a kreatinin. Absorpci jakýchkoli zbytků léku, které se ještě nachází v gastrointestinálním traktu, je
možné předejít výplachem žaludku a podáním živočišného uhlí a laxativ. Potřebná může být také umělá
ventilace. Bradykardie nebo rozsáhlé vagové reakce musí být léčeny podáním atropinu nebo methylatropinu.
Hypotenzi a šok je třeba léčit plazmou nebo náhražkami plazmy, a je-li třeba, také katecholaminy. Poruchy
rovnováhy elektrolytů musí být upravovány. Beta-blokáda může být potlačena pomalým intravenózním
podáním isoprenalin hydrochloridu s počáteční dávkou cca 5 g/minutu nebo dobutaminu s počáteční dávkou
2,5 g/minutu, dokud není dosaženo požadovaného účinku. V refrakterních případech je možné isoprenalin
kombinovat s dopaminem. Pokud ani tak není dosaženo požadovaného účinku, lze zvážit intravenózní podání
glukagonu v dávce 50-100 g/kg i.v. Je-li třeba, injekce se musí opakovat do jedné hodiny, v případě potřeby
musí následovat i.v. infúze glukagonu v dávce 70 g/kg/h. V extrémních případech bradykardie rezistentní na
léčbu je možné zavést kardiostimulátor.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Betablokátory, selektivní a thiazidy
ATC kód: C07BB Nebilet Plus H je kombinací nebivololu, selektivního beta-blokátoru, a hydrochlorothiazidu, thiazidového
diuretika. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než
každá z látek samostatně.
Nebivolol je racemát dvou enantiomerů, SRRR-nebivololu (nebo D-nebivololu) a RSSS-nebivololu (nebo L-
nebivololu). Kombinuje dva farmakologické účinky:
• Je kompetitivním a selektivním beta-blokátorem: tento účinek je přičítán SRRR-enantiomeru (D-
enantiomeru).
• Má mírné vazodilatační vlastnosti v důsledku interakce s metabolickou cestou L-arginin/oxid
dusnatý.
Jednorázové a opakované podání nebivololu snižuje u normotenzních jedinců i hypertenzních pacientů srdeční
frekvenci a krevní tlak v klidu i během námahy. Antihypertenzní účinek během chronické léčby přetrvává.
V terapeutických dávkách postrádá nebivolol alfa-adrenergní antagonismus.



Během akutní a chronické léčby nebivololem je u pacientů s hypertenzí systémová cévní rezistence snížená.
Navzdory snížení srdeční frekvence může být snížení srdečního výdeje v klidu a při námaze omezeno
v důsledku zvýšení tepového objemu. Klinický význam těchto hemodynamických rozdílů ve srovnání
s dalšími beta1-blokátory nebyl plně objasněn.
U pacientů s hypertenzí zvyšuje nebivolol vaskulární odpověď na acetylcholin (Ach) zprostředkovanou NO,
která je u pacientů s endoteliální dysfunkcí snížená.
Experimenty in vitro a in vivo u zvířat ukázaly, že nebivolol nemá žádnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu.
Experimenty in vitro a in vivo u zvířat ukázaly, že farmakologické dávky nebivololu nemají žádný membrány
stabilizující účinek.
U zdravých dobrovolníků nemá nebivolol žádný významný vliv na maximální výkonnost při námaze nebo na
vytrvalost.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce
elektrolytů, čímž přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentních množstvích.
Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě a zvyšuje
sekreci aldosteronu s následným zvýšením ztrát draslíku a uhličitanů močí a snižuje hladinu draslíku v séru. U
hydrochlorothiazidu dochází k zahájení diurézy asi po 2 hodinách a maximální účinek je pozorován asi za hodiny po podání, zatímco účinek přetrvává přibližně 6–12 hodin.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla
pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla
zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s
korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,(95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v
případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ:
633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z
rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6),
která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší
kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podání nebivololu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost kterékoliv
z léčivých látek. Kombinovaná tableta je bioekvivalentní současnému podání jednotlivých složek.
Nebivolol
Absorpce
Oba enantiomery nebivololu se po perorálním podání rychle vstřebávají. Vstřebávání nebivololu není
ovlivněno potravou. Nebivolol je možné podat s jídlem nebo nezávisle na jídle.
Biologická dostupnost nebivololu po perorálním podání je v průměru 12% u jedinců s rychlým metabolismem
a je prakticky úplná u jedinců s pomalým metabolismem. V ustáleném stavu a při stejné dávce jsou maximální
plazmatické koncentrace nezměněného nebivololu asi 23krát vyšší u jedinců
s pomalým metabolismem než u jedinců s rychlým metabolismem. Pokud vezmeme v úvahu nezměněné léčivo
s účinnými metabolity, je rozdíl v maximální plazmatické koncentraci 1,3 až 1,4násobný. S ohledem
na variabilitu rychlosti metabolismu musí být dávkování přípravku Nebilet Plus H vždy upraveno podle
individuálních požadavků každého pacienta: jedinci se pomalým metabolismem mohou proto potřebovat nižší
dávky.
Plazmatické koncentrace odpovídají dávce mezi 1 a 30 mg. Farmakokinetika nebivololu není ovlivněna věkem.
Distribuce
V plazmě jsou oba enantiomery nebivololu vázány převážně na albumin. Vazba na plazmatické proteiny činí
98,1 % u SRRR-nebivololu a 97,9 % u RSSS-nebivololu.




Biotransformace
Nebivolol je rozsáhle metabolizován, a to z části na účinné hydroxymetabolity. Nebivolol je metabolizován
cestou alicyklické a aromatické hydroxylace, N-dealkylace a glukuronidace, a kromě toho vznikají také
glukuronidy hydroxymetabolitů. Metabolismus nebivololu skrze aromatickou hydroxylaci podléhá CYP2Dgeneticky závislému oxidativnímu polymorfismu.
Eliminace
U jedinců s rychlým metabolismem je eliminační poločas enantiomerů nebivololu v průměru 10 hodin.
U jedinců s pomalým metabolismem je 3–5krát delší. U jedinců s rychlým metabolismem jsou plazmatické
hladiny RSSS-enantiomeru mírně vyšší než hladiny SRRR-enantiomeru. U jedinců s pomalým metabolismem
je tento rozdíl větší. U jedinců s rychlým metabolismem je eliminační poločas hydroxymetabolitů obou
enantiomerů v průměru 24 hodin, což znamená, že je asi dvakrát tak dlouhý než
u jedinců s pomalým metabolismem.
Ustálených plazmatických hladin nebivololu je u většiny jedinců (s rychlým metabolismem) dosaženo do hodin a u hydroxymetabolitů pak do několika dnů.
Jeden týden po podání se 38 % dávky vylučuje močí a 48 % stolicí. Množství nezměněného nebivololu
vyloučené močí je nižší než 0,5 % dávky.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Hydrochlorothiazid se po perorálním podání dobře vstřebává (65 až 75 %). Plazmatické koncentrace lineárně
odpovídají podané dávce. Absorpce hydrochlorothiazidu závisí na době průchodu střevy a zvyšuje se, pokud
je průchod střevy pomalý, například je-li hydrochlorothiazid podaný s potravou. Když byly hladiny v plazmě
sledovány po dobu minimálně 24 hodin, bylo zjištěno, že se plazmatický poločas pohybuje mezi 5,6 a 14,hodinami a maximálních hladin v plazmě je dosaženo po 1 až 5 hodinách po podání.
Distribuce
Hydrochlorothiazid je vázán z 68 % na proteiny v plazmě a jeho zjevný distribuční objem je 0,83–1,14 1/kg.
Hydrochlorothiazid prochází placentou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou.
Biotranformace
Metabolismus hydrochlorothiazidu je velmi slabý. Téměř všechen hydrochlorothiazid je vylučován do moči
v nezměněném stavu.
Eliminace
Hydrochlorothiazid je vylučován primárně ledvinami. Více než 95 % hydrochlorothiazidu se objevuje
v nezměněné podobě v moči do 3–6 hodin po perorálním podání. U pacientů s onemocněním ledvin jsou
plazmatické koncentrace hydrochlorothiazidu zvýšené a je prodloužený poločas eliminace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podání, genotoxicity a hodnocení kanceroogenního potenciálu neodhalily u kombinace
nebivololu s hydrochlorothiazidem žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tabletové jádro:
Polysorbát 80 (E433), hypromelóza (E464), monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelózy
(E468), mikrokrystalická celulóza (E460(i)), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), magnesium-stearát
(E470b)



Potah tablety:
Hypromelóza (E464), mikrokrystalická celulóza (E460(i)), makrogol -2000-stearát typ I (E431), oxid titaničitý
(E171), karmín (barvivo E120)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PP/COC/PP/Al blistr, krabička
Velikosti balení: 7, 14, 28, 30, 56, 90 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg, Lucembursko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

58/307/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 12.