Myfortic

Absorpce
Po perorálním podání je mykofenolát sodný intenzivně absorbován ze zažívacího traktu. Při aplikaci
potahovaných, enterosolventních tablet bylo maximální koncentrace MPA (tmax) dosaženo za 1,5 až
hodiny po podání. Přibližně 10 % všech ranních farmakokinetických profilů vykázalo opožděné
dosažení tmax , někdy až o několik hodin, bez jakéhokoli očekávaného dopadu na 24 hodinovou/denní
expozici MPA.

U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána
cyklosporinem, byla absorpce MPA ze zažívacího traktu 93 % a celková biologická dostupnost byla
72 %. Farmakokinetika přípravku Myfortic je závislá na dávce a ve studovaném rozmezí dávek 180 až
2160 mg byla lineární.

Při srovnání aplikace přípravku Myfortic, jednorázová dávka 720 mg nalačno a po podání jídla
s vysokým obsahem tuku (55 g tuku, 1000 kalorií) nebyl zjištěn vliv na systémové působení MPA
(AUC), které nejvíce odpovídá farmakokinetickému parametru účinnosti. Byl však zaznamenán pokles
maximální koncentrace (Cmax) MPA o 33 %. Navíc byly tlag a tmax opožděny v průměru o 3 až 5 hodin,
u několika pacientů byl tmax > 15 hodin. Vliv potravy na Myfortic může mít za následek vzájemné
překrývání absorpce z jednotlivých dávek. Tento efekt nebyl klinicky významný.

Distribuce
Distribuční objem byl při rovnovážném stavu pro MPA 50 litrů. Kyselina mykofenolová i její
glukuronid se silně váží na proteiny plazmy, z 97 % a z 82 %. Pokud klesne počet vazebných
proteinových míst, může koncentrace volné MPA stoupnout (uremie, jaterní selhání,
hypoalbuminemie, současné užívání léků s vysokou vazebnou schopností na proteiny). U pacientů tak
může stoupnout riziko výskytu nežádoucích účinků.

Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronid transferázou na fenolický glukuronid MPA,
glukuronid kyseliny mykofenolové (MPAG). MPAG je převládajícím metabolitem MPA a je
biologicky neaktivní. U stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin, u kterých je imunosuprese
vyvolaná cyklosporinem pro mikroemulzi, je přibližně 28 % perorální dávky přípravku Myfortic
metabolizováno na MPAG presystémovým metabolismem. Poločas vylučování MPAG je delší než
MPA a je přibližně 16 hodin. Jeho clearance je 0,45 l/hod.

Eliminace
Poločas vylučování MPA je 12 hodin a clearance je 8,6 l/hod. V nezměněné formě je močí vyloučeno
zanedbatelné množství MPA (<1 %). Většina MPA je vyloučena sice močí, ale ve formě MPAG. U
MPAG, který je vylučován žlučí do střev, dochází k dekonjugaci střevní flórou a MPA, která touto

cestou vzniká, může být znovu absorbována. Přibližně za 6 až 8 hodin po podání přípravku Myfortic je
možné naměřit druhý vrchol koncentrace MPA v plazmě, ke kterému dochází reabsorpcí
dekonjugované MPA. Existuje vysoká variabilita údolních hladin MPA v závislosti na MPA
přípravcích a vysoké ranní údolní hladiny (C0 > 10 μg/ml) byly zjištěny u přibližně 2  pacientů,
kterým byl podáván Myfortic. Nicméně, napříč studiemi vykazovala AUC v rovnovážném stavu (0-h), která je ukazatelem celkové expozice, menší variabilitu než variabilita Cmin.

Farmakokinetika u pacientů po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem
V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů pro MPA po podání
přípravku Myfortic. V časném období po transplantaci byly průměrné hodnoty MPA AUC a MPA
Cmax přibližně poloviční, než ty, které byly naměřeny za 6 měsíců po transplantaci.

Tabulka Průměrné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrů pro MPA po perorálním podání
přípravku Myfortic pacientům po transplantaci ledvin s imunosupresí vyvolanou cyklosporinem
Dospělí
chronické
opakované podání
720 mg 2x denně
(Studie ERLB 301)
N = Dávka tmax * (hod) Cmax (μg/ml) AUC 0 - (μg x hod/ml)
14 dnů po
transplantaci
720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
měsíce po
transplantaci
720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
měsíců po
transplantaci
720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
Dospělí
Chronické
opakované podání
720 mg 2x denně,
18 měsíců po
transplantaci
(Studie ERLB 302)
N = Dávka tmax * (hod) Cmax (μg/ml) AUC 0 - (μg x hod/ml)
720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0)
Děti
Jednorázové podání
450 mg/m(Studie ERL 0106)
N=Dávka tmax * (hod) Cmax (μg/ml) AUC 0 - ∞
(μg x hod/ml)
450 mg/m2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3)
*průměrná hodnota

Porucha funkce ledvin
V rozmezí normálních až chybějících funkcí ledvin nebyla farmakokinetika MPA výrazně změněna,
avšak expozice MPAG stoupá s poklesem funkce ledvin; při anurii byla expozice MPAG přibližně
8krát vyšší. Clearance MPA ani MPAG nebyla ovlivněna hemodialýzou. Při selhání ledvin může být
hladina volné MPA významně zvýšena. Tento stav může být způsoben poklesem vazebných míst pro
MPA na proteinech plazmy vyvolaným vysokou koncentrací urey v krvi.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronizační proces MPA v játrech s
postižením jaterního parenchymu téměř ovlivněn. Ovlivnění těchto procesů v játrech je
pravděpodobně závislé na charakteru jaterního postižení. Pokud je však především postižen biliární
systém, jako je primární biliární cirhóza, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace a dospívající

O užití přípravku Myfortic u dětí a dospívajících je jen omezené množství údajů. V tabulce 2 jsou
uvedeny průměrné hodnoty farmakokinetiky MPA u stabilizovaných dětských pacientů (5–16 let) po
transplantaci ledvin, u kterých byla imunosuprese vyvolána cyklosporinem. Průměrná hodnota AUC
pro MPA byla u dětí po dávce 450 mg/m2 podobná hodnotě naměřené u dospělých po dávkách 720 mg
přípravku Myfortic. Průměrná clearance MPA byla přibližně 6,7 l/hod/m2.

Pohlaví
Ve farmakokinetice přípravku Myfortic není signifikantní rozdíl mezi muži a ženami.

Starší pacienti
U starších pacientů nebyla farmakokinetika přípravku Myfortic cíleně studována. Expozice MPA
nebyla, v závislosti na věku, klinicky významně odlišná.