sp.zn. sukls






















SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU































1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MUSTOPHORAN 200 mg/4 ml prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 208,0 mg fotemustinu.
Připravený roztok má objem 4,16 ml (tj. 200 mg fotemustinu ve 4 ml roztoku).

Pomocné látky se známým účinkem - rozpouštědlo: ethanol 96% (v/v).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok.
Lyofilizát (fotemustin) - světle žlutý prášek.
Rozpouštědlo (ethanol 96 % (v/v), voda pro injekci) - čirý, bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mustophoran je indikován u dospělých jako:
- Terapie diseminovaného maligního melanomu včetně cerebrálních metastáz
- Terapie primárních maligních cerebrálních tumorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přesné dávkování vždy určí lékař - onkolog.

V monoterapii:
• Iniciální léčba: jedna intravenózní infuze týdně po dobu tří týdnů, poté následuje čtyřtýdenní až
pětitýdenní období bez léčby.
• Udržovací léčba: jedna intravenózní infuze každé tři týdny.
Obvyklá dávka je 100 mg/m2.

V kombinované chemoterapii: ruší se 3. podání iniciální léčby.
Obvyklá dávka je též 100 mg/m2.

V kombinaci s dakarbazinem:
Bylo pozorováno několik případů pulmonální toxicity (syndrom akutní respirační tísně u dospělých)
při podání fotemustinu ve stejný den s vysokými dávkami dakarbazinu.
Takovému podání je třeba se vyhnout (viz bod 4.5).
Kombinace by měla být podávána podle následujícího doporučeného schématu:

Iniciální léčba:
• fotemustin 100 mg/m2/den 1. a 8. den,
• dakarbazin 250 mg/m2/den 15., 16., 17. a 18. den,
- 5 týdnů bez léčby, poté:


Udržovací léčba: každé 3 týdny
• fotemustin 100 mg/m2/den 1. den,
• dakarbazin 250 mg/m2/den 2., 3., 4. a 5. den.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Mustophoran u dětí nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.

Způsob podání

Infuzní roztok musí být připraven bezprostředně před použitím.
Obsah lahvičky s fotemustinem se rozpustí ve 4 ml sterilního rozpouštědla. Po vypočítání potřebné
dávky se roztok naředí 5% izotonickým roztokem glukózy.
Připravený roztok musí být chráněn před světlem: podává se intravenózní infuzí po dobu jedné
hodiny.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na deriváty nitrosourey nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení.
Kombinace s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pediatrická populace
Podávání fotemustinu se u dětí a dospívajících nedoporučuje, protože v této populaci nebyl stanoven
poměr přínosu a rizika.

Starší pacienti
Toxicita fotemustinu byla srovnávána u pacientů pod a nad 60 let. Trombopenie (stupeň III),
leukopenie (stupeň III) a gastrointestinální toxicita (stupeň III) byly výrazně častější u pacientů nad let.

Podávání tohoto přípravku se nedoporučuje v kombinaci s živými oslabenými vakcínami, fenytoinem
nebo fosfenytoinem (viz bod 4.5).

Opatření pro použití

Nedoporučuje se podávat Mustophoran pacientům, jež se podrobili chemoterapii v období předchozích
týdnů (nebo 6 týdnů, pokud byli léčeni nitrosoureou).

Mustophoran může být podáván pacientům s přijatelným počtem trombocytů (minimálně 100x109/l) a
granulocytů (minimálně 2x109/l).

V průběhu léčby je třeba často sledovat krevní obraz, zvláště před každou aplikací léku; dávka může
být upravena podle aktuálního stavu (viz následující tabulka).

Trombocyty (l) Granulocyty (l) Procento podané dávky
> 100x109 > 2x109 100 %
100x109 N > 80x109 2x109  N > 1,5x109 75 %
1,5x 109 N > 1x109 50 %

N  80x109  1x109 oddálení léčby

Doporučuje se dodržovat interval 8 týdnů mezi počátkem iniciální léčby a počátkem udržovací léčby a
interval 3 týdnů mezi každým cyklem udržovací léčby.

Udržovací léčba připadá v úvahu pouze pokud je dostatečný počet trombocytů a/nebo granulocytů,
minimální hodnoty jsou 100x109/l u trombocytů a 2x109/l u granulocytů.

Během a po iniciální léčbě se doporučuje kontrola biologických parametrů a hepatálních funkcí.

Tento přípravek obsahuje objemově 80 % ethanolu (alkohol), tj. 1,3 g alkoholu na 100 mg
fotemustinu, což odpovídá 32 ml piva nebo 13,3 ml vína. Je škodlivý u alkoholiků. Je nutno vzít
v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Před užitím infuze fotemustinu ověřte, zda je intravenózní jehla správně umístěna, aby se zabránilo
extravazálnímu podání do okolní tkáně. V případě extravazálního podání zastavte infuzi, aspirujte
extravazální objem pokud to bude možné a znehybněte končetinu ve zvýšené poloze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Interakce běžné pro všechny cytotoxické látky

Vzhledem ke zvýšenému trombotickému riziku při nádorovém onemocnění jsou často používána
antikoagulancia. Široká intraindividuální variabilita srážlivosti při těchto onemocněních, navíc k
možnosti interakcí mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou léčbou vyžaduje, pokud je
rozhodnuto podávat perorální antikoagulancia, zvýšenou frekvenci koagulačních testů.

Kontraindikované kombinace (viz bod 4.3):

• Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního systémového onemocnění vyvolaného vakcínou.

Nedoporučené kombinace (viz bod 4.4):

• Fenytoin (a odvozením i fosfenytoin)
Riziko objevení se konvulzí z důvodu snížení absorpce fenytoinu v trávicím ústrojí cytotoxickým
agens nebo riziko zvýšení toxicity nebo ztráty účinnosti cytotoxického agens zvýšením jeho jaterního
metabolismu fenytoinem nebo fosfenytoinem.

• Živé oslabené vakcíny (kromě vakcíny proti žluté zimnici)
Riziko systémového vakcínou vyvolaného onemocnění, možno i fatálního.
Riziko je zvýšené u pacientů s již oslabenou imunitou základním onemocněním.
Doporučuje se použití inaktivní vakcíny, pokud existují (poliomyelitida).

Kombinace, které je nutno zvážit:

• Imunosupresiva
Výrazná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.


Interakce specifické pro Mustophoran


Bylo pozorováno několik případů pulmonální toxicity (syndrom akutní respirační tísně u dospělých)
při podání fotemustinu ve stejný den s vysokými dávkami dakarbazinu.

Takovému podání je třeba se vyhnout. Místo toho nechat interval jednoho týdne mezi posledním
podáním fotemustinu a prvním dnem podání dakarbazinu (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepci. Muži mají být poučeni, že během léčby nesmí počít dítě a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a až 3 měsíce po ukončení léčby (viz bod 5.3).

Těhotenství
Údaje o podávání Mustophoranu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).
Mustophoran je během těhotenství kontraindikovaný (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda se fotemustin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Podávání Mustophoranu je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Opakované studie toxicity s fotemustinem na zvířatech ukázaly, že fertilita samců je ovlivněna (viz
bod 5.3).
Pacientům, kteří si přejí počít dítě, se doporučuje, aby před zahájením léčby fotemustinem vyhledali
reprodukční poradenství ohledně kryokonzervace vajíček nebo spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Avšak řízení se
nedoporučuje ihned po podání fotemustinu.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:
Během klinických studií byly hlavní nežádoucí účinky hematologické a mohly by ovlivnit 3 krevní
linie. Tato toxicita je opožděná a je charakterizována anemií (14%) a také trombocytopenií (40,3 %) a
leukopenií (46,3 %), s nejnižšími hladinami objevujícími se 4 až 5 týdnů u trombocytopenie a 5 až týdnů u leukopenie po první dávce iniciální léčby. Může se objevit pancytopenie.

Hematologická toxicita může být zvýšena v případě předchozí chemoterapie a/nebo v případě
kombinace s léky, které mohou vyvolávat poruchy krvetvorby.

U starších pacientů může být pozorováno zvýšení hematologické a gastrointestinální toxicity.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků:
Během léčby fotemustinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky, řazeny podle následující
četnosti:
Velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1000, <1/100); vzácné (>1/10000,
<1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického
systému:

Velmi časté

trombocytopenie
leukopenie (stupeň 3-4)
anemie (stupeň 3-4)
Poruchy nervového systému Méně časté přechodná neurologická
onemocnění bez následné
nemoci (poruchy vědomí,
parestézie, ageuzie)
Gastrointestinální poruchy Velmi časté nauzea
zvracení během 2 hodin po
infuzi
Časté diarea
abdominální bolest
Poruchy jater a žlučových
cest
Velmi časté mírný a reverzibilní vzestup
transamináz
mírný a reverzibilní vzestup
alkalických fosfatáz
mírný a reverzibilní vzestup
bilirubinu
Není známo hepatitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté pruritus
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté přechodné zvýšení urey
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté febrilní epizoda
flebitida (otok, bolest,
zarudnutí žíly) v místě vpichu
v případě extravazace (viz bod
4.4)


Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Vzácné: případy pulmonální toxicity (syndrom akutní respirační tísně u dospělých) byly pozorovány
v kombinaci s dakarbazinem) (viz bod 4.5). Byla hlášena pulmonální toxicita (intersticiální
pneumopatie) při podání fotemustinu.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy):
Cytostatika a zejména alkylační látky byly spojovány s potencionálním rizikem myelodysplastického
syndromu a akutní myeloidní leukemie.
Vzácné:
Byly hlášeny případy myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukemie (při vysokých
dávkách nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, s nebo bez radioterapie).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování


Léčba
V případě předávkování přípravkem Mustophoran je v popředí myelosuprese. Prostředky na ochranu
kostní dřeně jako například faktory stimulující kostní dřeň nebyly vyzkoušeny u myelotoxicity
způsobené fotemustinem.
V každém případě je třeba důkladné sledování hematologického stavu.
Antidotum není známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, ATC kód: L01AD05

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fotemustin je cytostatická antimitotická látka ze skupiny nitrosourey, s alkylačním a karbamoylačním
účinkem a s rozsáhlou experimentální protinádorovou aktivitou.
Jeho chemický vzorec obsahuje bioizoster alaninu (kyselina amino-1-ethylfosforečná), který
usnadňuje penetraci do buněk a prostup hematoencefalickou bariérou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vazba na plazmatické proteiny je nízká (25 až 30 %).
Fotemustin prochází hematoencefalickou bariérou.
U člověka je po intravenózní infuzi kinetika plazmatické eliminace mono- či biexponenciální
s krátkým terminálním poločasem.
Molekula je téměř kompletně metabolizována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů a psů, které byly provedeny s fotemustinem ukázaly,
že plodnost mužů je ovlivněna (azoospermie, testikulární atrofie u potkanů).
Reprodukční studie s fotemustinem nebyly prováděny. Příbuzné deriváty nitrosourey jsou teratogenní
a embryotoxické ve studiích na zvířatech.

Fotemustin má mutagenní (Salmonella typhimurium, E. Coli reverzní mutační test) a klastogenní
účinky (mikronukleární test u myší, pokus s humánními lymfocyty in vitro). Fotemustin prokázal
signifikantní transformační účinky na buňky v transformačních studiích (embryonální buňky syrského
křečka, BALB/3T3 buňky).
Fotemustin prokázal pozitivní účinek v krátkodobých testech kutánní kancerogenity u myší (testy na
mazových žlázách a testy epidermální hyperplazie u myší).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Rozpouštědlo: ethanol 96 % (v/v), voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


roky.
Připravený roztok musí být ihned aplikován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička (10 ml) z hnědého skla s pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.
Ampulka z bezbarvého skla (5 ml) s rozpouštědlem.
Plastová vanička, krabička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při přípravě roztoku je třeba se vyhnout kontaktu a absorpci připraveného roztoku s kůží a sliznicí.
Doporučuje se používat ochrannou masku a rukavice. V případě zasažení kůže nebo sliznice
opláchněte postižená místa hojným proudem vody.
Infuzní roztok musí být připraven bezprostředně před použitím a chráněn před světlem. Fotemustin se
rozpustí ve 4 ml sterilního rozpouštědla (roztok je třeba alespoň 2 minuty protřepávat pro dostatečné
rozpuštění). Po vypočtení dávky, jež má být podána, se příslušné množství rozpustí v minimálně ml 5% izotonického roztoku glukózy. Intravenózní infuze připravená tímto způsobem musí být
podávána chráněná před světlem (lahvička musí být přikryta neprůhledným předmětem).
Pokud má být přípravek podán v 0,9% roztoku chloridu sodného (diabetičtí pacienti), je nutné, aby byl
roztok rozpuštěn bez dlouhé přípravy a okamžitě podán (viz bod 4.4).

V případě náhodného extravazálního podání jsou doporučení následující:
Zastavte infuzi, aspirujte extravazální objem, pokud to bude možné, a znehybněte končetinu ve
zvýšené poloze.
Tato opatření umožňují vyhnout se nekrotickým komplikacím pozorovaných u cytolytických látek.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex, Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/478/97-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 4.


10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 8.