Muscoril cps

Profil thiokolchikosidu byl hodnocen in vitro a in vivo po parenterálním a perorálním podání.

Thiokolchikosid byl dobře tolerován po perorálním podávání po dobu až 6 měsíců jak u potkanů, tak i
u nehumánních primátů při podání v opakovaných dávkách ≤ 2 mg/kg/den u potkanů a ≤ 2,mg/kg/den u nehumánních primátů, a při intramuskulárním podání u primátů v opakovaných dávkách
do 0,5 mg/kg/den po dobu 4 týdnů.
Při vysokých dávkách vyvolával thiokolchikosid zvracení u psů, průjem u potkanů a konvulze u
hlodavců i nehlodavců po akutním perorálním podání.
Thiokolchikosid po opakovaném podání indukoval gastrointestinální poruchy (enteritidu, zvracení) při
podání perorální cestou a zvracení při podání intramuskulární cestou.
Thiokolchikosid sám o sobě nevyvolával genové mutace u bakterií (Amesův test), poškození
chromozomů in vitro (test chromozomálních aberací u lidských lymfocytů) ani poškození
chromozomů in vivo (mikronukleový test na buňkách myší kostní dřeně in vivo po peritoneálním
podání).
Hlavní glukurokonjugovaný metabolit SL18.0740 neindukoval genové mutace bakterií (Amesův test);
vyvolal však poškození chromozomů in vitro (in vitro mikronukleový test na lidských lymfocytech) a
poškození chromozomů in vivo (mikronukleový test na buňkách myší kostní dřeně in vivo po
perorálním podání). Mikrojádra predominantně pocházela z poškozených chromozomů (mikrojádra
pozitivní na centromery po stanovení centromery pomocí techniky FISH), což signalizuje aneugenní
vlastnosti. Aneugenní účinek SL18.0740 byl pozorován v rámci in vitro testu a plazmatické expozice
AUC v rámci in vivo testů při hodnotách koncentrace vyšších (více než 10násobek na základě AUC),
než byly pozorovány v lidské plazmě po podání terapeutických dávek.
Metabolit aglykonu (3-demethylthiokolchicin-SL59.0955) vznikající především po perorálním podání
indukoval poškození chromozomů in vitro (in vitro mikronukleový test na lidských lymfocytech) a in
vivo (mikronukleový test na buňkách potkaní kostní dřeně in vivo po perorálním podání). Mikrojádra
predominantně pocházela ze zbytků chromozomů (mikrojádra pozitivní na centromery po stanovení
centromer metodou FISH nebo CREST), což signalizuje aneugenní vlastnosti. Aneugenní účinek
SL59.0955 byl pozorován v rámci in vitro testu a expozice v rámci in vivo testů při hodnotách
koncentrace blížících se hodnotám pozorovaným v lidské plazmě po perorálním podání terapeutických
dávek 8 mg dvakrát denně. Aneugenní účinek v dělících se buňkách může vést ke vzniku


aneuploidních buněk. Aneuploidie je změna počtu chromozomů a ztráta heterozygozity, která je
považována za rizikový faktor pro teratogenitu, embryotoxicitu/spontánní potrat, zhoršení plodnosti u
mužů při postižení zárodečných buněk a za potenciální rizikový faktor pro vznik nádoru při postižení
somatických buněk. Přítomnost metabolitu aglykonu (3-demethylthiokolchicine-SL59.0955) po
intramuskulárním podání nebyla nikdy zkoumána, proto jeho vznik při této cestě podání nelze
vyloučit.
U potkanů způsobila dávka 12 mg/kg thiokolchikosidu závažné malformace společně s fetotoxicitou
(zpomalený růst, úmrtí embrya, poruchy četnosti distribuce pohlaví). Dávka bez toxického účinku byla
mg/kg/den.

U králíků vykazoval thiokolchikosid maternální toxicitu od dávky 24 mg/kg/den. Navíc byly
pozorovány i některé další menší abnormality (nadpočetné žebro, zpomalená osifikace).

Ve studii fertility u potkanů nebylo pozorováno zhoršení fertility při dávkách do 12 mg/kg/den, tj. při
dávkové hladině nenavozující klinický účinek. Thiokolchikosid a jeho metabolity vykazují aneugenní
aktivitu při různých koncentračních úrovních, což je považováno za rizikový faktor pro poruchy
fertility u lidí.
Karcinogenní potenciál nebyl hodnocen.