Mulpleo

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX
Mechanismus účinku

Lusutrombopag je perorálně účinný agonista TPO receptoru. Lusutrombopag působí na
hematopoetické kmenové buňky a na transmembránovou doménu lidských TPO receptorů
exprimovaných na megakaryocytech a prostřednictvím signální cesty pro zvýšení produkce, podobné
signální cestě, kterou využívá endogenní TPO, stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů, což
vede k trombocytopoéze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 za
účelem hodnocení lusutrombopagu oproti placebu u trombocytopenických pacientů < 50 000/μlvybrané invazivní zákroky na otevřeném srdci, resekce orgánů nebo parciální resekce orgánůa v různých zemích lusutrombopagem v dávce 3 mg, nebo do skupiny, které byly podáváno placebo, v poměru 1:1.
Randomizace byla stratifikovaná podle počtu trombocytů při screeningu / na začátku studie a podle
primárního invazivního zákroku. Studijní lék byl podáván perorálně až po dobu 7 dní. Pátý 7. den se počet trombocytů stanovoval před podáním studijního léku. Podávání studijního léku bylo
ukončeno, pokud byl počet trombocytů ≥ 50 000/μl a zároveň došlo ke zvýšení o ≥ 20 000/μl oproti
výchozí hodnotě.

Invazivní zákrok byl proveden mezi 9. a 14. dnem.

Ve studii M0631 byly lusutrombopag nebo placebo podávány 96 pacientům jednou denně:
48 pacientům ve skupině léčené lusutrombopagem a 48 pacientům ve skupině léčené placebem.
U 8 pacientů léčených lusutrombopagem a 2 pacientů léčených placebem byla léčba ukončena dříve
než za 7 dní, protože tito pacienti splnili kritérium respondéra před 7. dnem. Ze 48 pacientů ve skupině
léčené lusutrombopagem byl lusutrombopag podáván 40 pacientům 7 dní, 4 pacientům 6 dní,
pacientovi 5 dní a 3 pacientům 4 dny. Ze 48 pacientů ve skupině léčené placebem bylo placebo
podáváno 46 pacientům 7 dní a 2 pacientům 4 dny.

Ve studii M0634 bylo randomizováno 215 pacientů: 108 pacientů do skupiny léčené
lusutrombopagem v dávce 3 mg a 107 pacientů do skupiny léčené placebem. Jeden pacient ve skupině
léčené lusutrombopagem odstoupil ze studie před podáním studijního léku. Ve skupině léčené
lusutrombopagem byl studijní lék podáván 73 pacientům ze 107 zbývajících pacientů ze skupiny léčené lusutrombopagem byl 15 pacientům studijní lék podáván
dny, 8 pacientům 5 dní a 11 pacientům 6 dní. Ve skupině léčené placebem byl studijní lék podáván
94 pacientům ze 107 studijní lék podáván 5 pacientům 4 dny, 4 pacientům 5 dní a 4 pacientům 6 dní.

Primárním cílovým parametrem studie M0631 byl podíl pacientů, jejichž stav před primárním
invazivním zákrokem nevyžadoval podání transfuze trombocytů trombocytů > 50 000/μlstav před primárním invazivním zákrokem nevyžadoval podání transfuze trombocytů dosáhli počtu trombocytů > 50 000/μlzákroku nebylo nutné podání záchranné terapie z důvodu krvácení.

U údajů ze studie M0631 byla provedena opakovaná analýza podle primárního cílového parametru
studie M0634, aby bylo možné celkové porovnání výsledků mezi studiemi M0631 a M0634, které je
uvedené v tabulce 2 až v tabulce 5. Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze
trombocytů před primárním invazivním zákrokem a u kterých nebylo nutné podání záchranné terapie
z důvodu krvácení od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního invazivního zákroku,
byl statisticky významně větší ve skupině léčené lusutrombopagem v porovnání se skupinou, ve které
bylo podáváno placebo, jak v jednotlivých studiích, tak v souhrnných analýzách
Tabulka 2 Podíl pacientů, u kterých nebylo nutné podání transfuze trombocytů ani záchranné
terapie

Studie M0631 Studie M0634 Celkem
LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = Podíl pacientů [a] 75,5 % 12,5 % 64,8 % 29,0 % 68,2 % 23,9 %
Porovnání s placebem
[b]: Rozdíl v podílu
61,36,44,Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001
LUSU = lusutrombopag
[a] Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů před primárním invazivním
zákrokem a u kterých nebylo nutné podání záchranné terapie od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního invazivního zákroku. Spolu s pacienty, kterým byla
podána transfuze trombocytů, byli za pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, považováni také
pacienti, kteří nepodstoupili invazivní zákrok bez ohledu na důvod.
[b] Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze
souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití
Waldovy metody.

Klíčovými sekundárními cílovými parametry ve studiích M0631 a M0634 byly:

Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie 35. denPodíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie, byl významně
větší ve skupinách léčených lusutrombopagem v jednotlivých studiích a v souhrnné
Tabulka 3 Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu
studie
Studie M0631 Studie M0634 Celkem
LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = Podíl pacientů [a] 77,6 % 12,5 % 63,0 % 29,0 % 67,5 % 23,9 %
Porovnání s placebem
[b]: Rozdíl v podílu
63,34,43,Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001
[a] Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie Spolu s pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, byli za pacienty, kterým byla podána transfuze
trombocytů, považováni také pacienti, kteří nepodstoupili invazivní zákrok bez ohledu na důvod.
[b] Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze
souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití
Waldovy metody.

Podíl respondérů
Podíl pacientů, kteří v průběhu studie splnili kritérium respondéra trombocytů na ≥ 50 000/μl se zvýšením o ≥ 20 000/μl oproti hodnotě na začátku studievětší ve skupinách léčených lusutrombopagem v jednotlivých studiích a v souhrnné
Tabulka 4 Podíl respondérů

Studie M0631 Studie M0634 Celkem
LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = Podíl pacientů [a] 75,5 % 6,3 % 64,8 % 13,1 % 68,2 % 11,0 %
Porovnání s placebem
[b]: Rozdíl v podílu
68,51,56,Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001
[a] Respondér byl definován jako pacient, u kterého byl dosažen počet trombocytů ≥ 50 000/μl se zvýšením
o ≥ 20 000/μl oproti hodnotě na začátku studie. Pacient nebyl považován za respondéra, pokud splnil kritérium
pro respondéra pouze po transfuzi trombocytů.
[b] Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze
souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití
Waldovy metody.

Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů ≥ 50 000/μl
Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů na hodnotách ≥ 50 000/μl ve studiích M0631 a Ma v souhrnné skupině v porovnání s placebem
Tabulka 5 Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů na hodnotách ≥ 50 000/μl

Studie M0631 Studie M0634 Celkem
LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = LUSU 3 mg
n = Placebo
n = Celkem
- n 48 48 107 107 155 - Medián - Hodnota p [a] 0,0197 0,0002 <0,0001
LUSU = lusutrombopag; Q1 =.25. percentil; Q3 = 75. percentil
[a] Hodnota p byla vypočtena pomocí van Elterenova testu se statusem transfuze trombocytů jako stratem.
V analýze souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum.

Vývoj počtu trombocytů v čase
Průměrná maximální hodnota ve skupině léčené lusutrombopagem ve studii M0631 90 200 M0634 86 900 trombocytů, byl 14,0 potom klesá.
Vývoj počtu trombocytů v čase u pacientů léčených lusutrombopagem bez transfuze trombocytů
a u pacientů s placebem, kterým byla podána transfuze trombocytů, ve studiích M0631 a M0634 je
uveden na obrázku 1.

Obrázek 1 Profily vývoje počtu trombocytů v čase ve studiích fáze 3 u trombocytopenických
pacientů s chronickým onemocněním jater transfuze trombocytů a pacientů, kterým bylo podáváno placebo a kterým byla
podána transfuze trombocytů
Studie M0631 fáze Počet trombocytů 10,0
7,
5,0
2,
0,0
Začátek studie
Den
Léčebná skupina Lusutrombopag 3 mg
Placebo


Studie M0634 fáze 3
Počet trombocytů 10,0
7,
5,0
2,
0,0
Začátek studie
Den
Léčebná skupina Lusutrombopag 3 mg
Placebo

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater
Do studie M0634 byli chybně zařazeni 3 pacienti s poruchou funkce jater třídy C podle Childa-Pugha
omezené údaje nenaznačují žádný abnormální trend vzrůstu počtu trombocytů v této subpopulaci.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Mulpleo u všech podskupin pediatrické populace v indikaci sekundární trombocytopenie
v souvislosti s onemocněním jater