Stránka 1 z
Sp. zn. sukls185435/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Monkasta 4 mg žvýkací tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum 4 mg (ve formě montelukastum natricum).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna žvýkací tableta obsahuje 1,2 mg aspartamu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Růžové, mramorované, kulaté, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami a s označením 4 na
jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Monkasta je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u pacientů ve věku 2 až 5 let
s mírným až středně závažným přetrvávajícím astmatem, které není adekvátně kontrolováno
inhalačními kortikosteroidy a u kterých krátkodobě působící β-agonisté podávaní „podle potřeby“
neposkytují adekvátní klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek Monkasta může rovněž být použit jako alternativní léčba k nízkodávkovým inhalačním
kortikosteroidům pro pacienty ve věku 2 až 5 let s mírným přetrvávajícím astmatem bez závažných
astmatických záchvatů v anamnéze, kteří by vyžadovali perorální užívání kortikosteroidů, a u kterých
bylo zjištěno, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek Monkasta je též indikován při profylaxi astmatu u dětí ve věku 2 let a více, při kterém je
převažující složkou bronchokonstrikce vyvolaná tělesnou námahou.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Tento léčivý přípravek musí být dítěti podáván pod dozorem dospělé osoby.
Doporučená dávka přípravku u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je jedna 4mg žvýkací
tableta jednou denně, která se užívá večer. Pokud se užívá ve spojitosti s jídlem, přípravek Monkasta
se musí užívat 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. V této věkové skupině není úprava
dávkování nutná.

Obecná doporučení
Terapeutický účinek přípravku Monkasta na parametry zvládání astmatu nastává během jednoho dne.
Pacientům se doporučuje, aby v užívání přípravku Monkasta pokračovali, i když je jejich astma pod


Stránka 2 z
kontrolou, stejně tak jako během období zhoršení astmatu.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava
dávky potřebná. Neexistují žádné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater. Dávkování je
stejné u mužů i žen.

Přípravek Monkasta je alternativou podávání nízkodávkových inhalačních kortikosteroidů při mírném
přetrvávajícím astmatu
Montelukast se nedoporučuje jako monoterapie u pacientů se středně závažným přetrvávajícím
astmatem. Užívání montelukastu jako alternativy nízkodávkových inhalačních kortikosteroidů u dětí
s mírným přetrvávajícím astmatem se má uvažovat pouze u pacientů bez závažných záchvatů astmatu
v nedávné anamnéze, které by vyžadovaly použití perorálních kortikosteroidů, a u kterých bylo
zjištěno, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné přetrvávající astma se
definuje jako příznaky astmatu projevující se častěji než jednou týdně, avšak méně často než jednou
denně, noční příznaky častěji než dvakrát za měsíc, avšak méně často než jednou týdně, při normální
funkci plic mezi epizodami záchvatů. Pokud se při následném sledování (obvykle během jednoho
měsíce) nepozoruje uspokojivé potlačení astmatu, je třeba vyhodnotit potřebu některé přídavné nebo
jiné protizánětlivé terapie na základě postupného systému terapie astmatu. Pacienti mají být
periodicky hodnoceni z hlediska kontroly astmatu.

Přípravek Monkasta jako profylaxe astmatu u dětí ve věku 2 až 5 let, při kterém je převažující složkou
bronchokonstrikce vyvolaná tělesnou námahou
U pacientů ve věku 2 až 5 let může být bronchokonstrikce vyvolaná tělesnou námahou převažujícím
projevem persistentního astmatu, který vyžaduje léčbu inhalačními kortikosteroidy. Pacienti mají být
po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem přehodnoceni. Pokud není dosaženo dostatečné odpovědi, je
třeba zvážit doplňkovou nebo jinou léčbu.

Terapie přípravkem Monkasta ve vztahu k ostatním způsobům léčby astmatu
Pokud se léčba přípravkem Monkasta užívá jako přídavná terapie k inhalačním kortikosteroidům,
přípravek Monkasta nemá být náhle použit jako náhrada inhalačních kortikosteroidů (viz bod 4.4).

Pro dospělé a dospívající od 15 let věku jsou k dispozici 10mg potahované tablety.

Pediatrická populace
Nepodávejte přípravek Monkasta 4 mg žvýkací tablety dětem ve věku do 2 let. Bezpečnost a účinnost
přípravku Monkasta 4 mg žvýkací tablety u dětí ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena.

Žvýkací tablety 5 mg jsou určeny pro pediatrické pacienty ve věku 6 až 14 let.

Pro děti, které mají problémy s příjmem žvýkacích tablet, je k dispozici léková forma granule.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety je potřeba před polknutím rozžvýkat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacientům se má doporučit, aby nikdy neužívali perorální montelukast pro léčbu akutních záchvatů
astmatu, a aby pro tento účel udržovali v pohotovosti svou obvyklou příslušnou záchrannou medikaci.
Pokud dojde k akutnímu záchvatu, je třeba použít krátkodobě působící inhalační β-agonisty. Pacienti
se mají co nejdříve poradit se svým lékařem, pokud potřebují více inhalací krátkodobě působících β-
agonistů, než je obvyklé.


Stránka 3 z

Montelukast se nemá náhle používat jako substituce inhalačních nebo perorálních kortikosteroidů.

Neexistují žádné údaje dokazující, že při souběžném podávání montelukastu lze snížit dávky
perorálních kortikosteroidů.

Ve vzácných případech mohou pacienti léčení antiastmatickými prostředky včetně montelukastu
zaznamenat systémovou eozinofilii, někdy s klinickými známkami vaskulitidy konzistentními
s Churg-Strauss syndromem - stavem, který se často léčí systémovou léčbou kortikosteroidy. Tyto
případy se někdy objevily v souvislosti se snížením nebo vysazením perorální terapie kortikosteroidy.
Ačkoliv příčinná souvislost s antagonismem leukotrienových receptorů nebyla prokázána, lékař si
musí být u svých pacientů vědom rizika eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních
symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se vyvinou tyto symptomy,
mají být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Léčba montelukastem nemění potřebu pacientů s astmatem citlivým na aspirin vyhnout se použití
aspirinu a dalších nesteroidních protizánětlivých léků.

U dospělých, dospívajících a dětí, kteří užívali přípravek Monkasta byly hlášeny neuropsychiatrické
reakce (viz bod 4.8). Pacienti a lékaři mají dávat pozor na neuropsychiatrické reakce. Pacienti a/nebo
ošetřující osoby mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto změn informovali lékaře. Pokud se
takové případy vyskytnou, lékaři mají pečlivě zvážit rizika a přínosy pokračování v léčbě přípravkem
Monkasta.

Zvláštní informace o některých složkách
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,2 mg aspartamu v jedné žvýkací tabletě. Aspartam je zdrojem
fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií (PKU), což je vzácné genetické
onemocnění, při kterém se v těle hromadí fenylalanin, protože ho tělo nedokáže správně odstranit.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné žvýkací tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat společně s jinými rutinně používanými způsoby léčby při profylaxi a
chronické léčbě astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka
montelukastu žádné klinicky důležité účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin,
prednison, prednisolon, perorální antikoncepční prostředky (ethinylestradiol/norethindron 35/1),
terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou koncentrace montelukastu v krevní plazmě (AUC) byla snížena zhruba o 40 %
u osob, které souběžně užívaly fenobarbital. Jelikož se montelukast metabolizuje prostřednictvím
CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je nutná opatrnost zejména u dětí, pokud se montelukast podává souběžně
s induktory CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

Studie in vitro ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Avšak údaje z klinické
studie lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (substrát sondy reprezentativní pro
léčiva primárně metabolizované prostřednictvím CYP 2C8) prokázaly, že montelukast neinhibuje
CYP 2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast význačným způsobem pozměňoval
přeměnu léčiv metabolizovaných tímto enzymem (jako je například paklitaxel, rosiglitazon a
repaglinid).

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a do menší míry také 2C9 a 3A4.
V klinických studiích lékových interakcí zahrnujících montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a
2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Není nutná rutinní úprava
dávkování montelukastu při souběžném podávání gemfibrozilu nebo jiných silných inhibitorů


Stránka 4 z
CYP 2C8, nicméně lékař si musí být vědom možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí.

Na základě údajů in vitro se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C(např. trimethoprimem) nepředpokládají. Souběžné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným
inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech neukázaly škodlivé účinky na těhotenství nebo embryonální/fetální vývoj.

Omezené údaje z dostupných databází těhotných žen nenaznačují příčinnou souvislost mezi
montelukastem a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny na celém světě po
uvedení na trh.

Přípravek Monkasta lze užívat v průběhu těhotenství pouze, pokud se to považuje za jednoznačně
nezbytné.

Kojení
Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
montelukast/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Přípravek Monkasta lze užívat u kojících matek pouze, pokud se to považuje za jednoznačně nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Monkasta nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Avšak jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích u pacientů s přetrvávajícím astmatem následujícím
způsobem:
- potahované tablety 10 mg u zhruba 4 000 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a
více
- žvýkací tablety 5 mg u zhruba 1 750 pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let a
- žvýkací tablety 4 mg u 851 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let.

Montelukast byl hodnocen v klinické studii u pacientů s intermitentním astmatem následujícím
způsobem:
- granule a žvýkací tablety 4 mg u 1038 pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 5 let.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s lékem v klinických studiích jako časté
(≥1/100 až <1/10) u pacientů léčených montelukastem, s vyšším výskytem ve srovnání s pacienty,
kteří dostávali placebo:

Třída orgánových
systémů
Dospělí a
dospívající pacienti
ve věku 15 let a více
(dvě 12týdenní
studie; n=795)
Pediatričtí pacienti ve
věku 6 až 14 let (jedna
8týdenní studie;
n=201) (dvě 56týdenní
studie; n=615)
Pediatričtí pacienti ve
věku 2 až 5 let (jedna
12týdenní studie;
n=461) (jedna
48týdenní studie;
n=278)
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy bolest hlavy


Stránka 5 z
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha bolest břicha
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
žízeň

Při dlouhodobé léčbě v klinických studiích s omezeným počtem pacientů, které se prováděly po dobu
do 2 let u dospělých a do 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let, se neměnil
bezpečnostní profil.

Souhrnně bylo 502 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let léčeno montelukastem po dobu alespoň
měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Při
dlouhodobé léčbě se u těchto pacientů rovněž neměnil bezpečnostní profil.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a
konkrétních termínů nežádoucích účinků, v níže uvedené tabulce. Kategorie četnosti byly odhadnuty
na základě relevantních klinických studií.

Třída orgánových systémů Kategorie četnosti* Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté infekce horních cest dýchacích†
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné zvýšený sklon ke krvácení
Velmi vzácné trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Méně časté reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe
Velmi vzácné infiltrace eozinofilů do jater
Psychiatrické poruchy Méně časté Abnormální sny včetně nočních můr,
nespavost, náměsíčnost, úzkost, agitovanost
včetně agresivního chování nebo
nepřátelství, deprese, psychomotorická
hyperaktivita (zahrnující podrážděnost,
neklid, tremor§)
Vzácné porucha pozornosti, porucha paměti, tik
Velmi vzácné halucinace, dezorientace, sebevražedné
myšlenky a chování (sebevražedné sklony),
obsedantně-kompulzivní symptomy,
dysfemie
Poruchy nervového systému Méně časté závrať, ospalost, parestézie / hypoestézie,
záchvaty
Srdeční poruchy Vzácné palpitace
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Méně časté epistaxe
Velmi vzácné Churg-Strauss syndrom (CSS) (viz bod 4.4)
Velmi vzácné pulmonární eozinofilie
Gastrointestinální poruchy Časté průjem‡, nauzea‡, zvracení‡
Méně časté sucho v ústech, dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Časté zvýšené hladiny sérových aminotransferáz


Stránka 6 z
(ALT, AST)
Velmi vzácné hepatitida (včetně cholestatického,
hepatocelulárního a smíšeného-typu
poruchy jater)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté vyrážka‡
Méně časté modřiny, kopřivka, pruritus
Vzácné angioedém
Velmi vzácné erythema nodosum, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté artralgie, myalgie, včetně svalových křečí
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté enuréza u dětí
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté pyrexie‡
Méně časté astenie/únava, malátnost, edém
* Kategorie četnosti: definováno pro každý pojem označující nežádoucí účinek podle incidence
hlášené v údajích z klinických studií: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

† Tento nežádoucí účinek, hlášený jako velmi častý u pacientů, kteří užívali montelukast, byl také
hlášen jako velmi častý u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali placebo.
‡ Tento nežádoucí účinek, hlášený jako častý u pacientů, kteří užívali montelukast, byl také hlášen
jako častý u pacientů, kteří v klinických studiích dostávali placebo.
§ Kategorie četnosti: vzácné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích chronického astmatu byl montelukast podáván v dávkách do 200 mg/den dospělým
pacientům po dobu 22 týdnů a v krátkodobých studiích (trvajících zhruba po dobu jednoho týdne) byl
podáván v dávkách až do 900 mg/den bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Vyskytly se zprávy o akutním předávkování po uvedení na trh a při klinických studiích
s montelukastem. Zahrnují hlášení o dospělých a dětech při dávce až 1 000 mg (zhruba 61 mg/kg
u jednoho dítěte starého 42 měsíců). Pozorované klinické a laboratorní nálezy byly konzistentní
s bezpečnostním profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Podle většiny zpráv o předávkování
nenastaly žádné nepříznivé události.

Symptomy předávkování
Nejčastější nežádoucí účinky byly konzistentní s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly
bolest břicha, somnolenci, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Léčba předávkování


Stránka 7 z
Pro léčbu předávkování montelukastem nejsou dostupné konkrétní informace. Není známo, zda lze
montelukast odstraňovat peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích
cest, Antagonisté leukotrienových receptorů. ATC kód: R03DC03.

Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou vysoce účinné zánětlivé eikosanoidy uvolňované
z různých buněk včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou
na cysteinyl leukotrienové receptory (CysLT) přítomné v lidských dýchacích cestách a způsobují
účinky na dýchací cesty zahrnující bronchokonstrikci, sekreci hlenu, cévní permeabilitu a mobilizaci
eozinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně aktivní sloučenina, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou na CysLTreceptor.

V klinických studiích inhibuje montelukast bronchokonstrikci inhalací LTD4 v dávkách pouhých 5 mg.
h po perorálním podání byla pozorována bronchodilatace. Bronchodilatační účinek způsobený β-
agonistou byl aditivní s účinkem způsobeným montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala
časnou i pozdní bronchokonstrikci následkem zátěže antigenem. Ve srovnání s placebem montelukast
snižoval eozinofily v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů. V jedné oddělené studii léčba
montelukastem významně snižovala množství eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu).
U dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let snižoval montelukast ve srovnání s placebem
množství eozinofilů v periferní krvi při zlepšení potlačení astmatu z klinického hlediska.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích u dospělých montelukast podávaný v dávce 10 mg jednou denně prokázal oproti placebu
významná zlepšení v ranní hodnotě FEV1 (10,4 % versus 2,7 % změny oproti výchozímu stavu),
vrcholový expirační průtok AM (PEFR) (24,5 l/min versus 3,3 l/min změny oproti výchozí hodnotě) a
významně snižoval celkové použití β-agonistů (-26,1 % versus -4,6 % změny oproti výchozí hodnotě).
Zlepšení pacienty hlášených skóre astmatických symptomů ve dne a v noci bylo signifikantně lepší
než při použití placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu přispět ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny oproti výchozí hodnotě pro inhalovaný beklometason plus montelukast
versus beklometason, pro FEV1 : 5,43 % versus 1,04 %; použití β-agonistů: -8,70 % versus 2,64 %).
Ve srovnání s inhalovaným beklometasonem (200 μg dvakrát denně pomocí dávkovacího zařízení)
prokazoval montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když ve 12týdenní studii beklometason
poskytoval vyšší průměrný léčebný efekt (% změny oproti výchozí hodnotě pro montelukast versus
beklometason, FEV1 : 7,49 % versus 13,3 %; použití β-agonistů: -28,28 % versus -43,89 %). Avšak
ve srovnání s beklometasonem dosáhlo vysoké procento pacientů léčených montelukastem podobné
klinické odpovědi (např. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 zhruba 11 %
nebo více oproti výchozí hodnotě, zatímco stejné odpovědi dosáhlo zhruba 42 % pacientů léčených
montelukastem).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let zlepšoval
montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně parametry snižování astmatu ve srovnání
s placebem bez ohledu na souběžnou potlačující terapii (inhalované/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalovaný/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). 60 % pacientů nedostávalo žádnou další
potlačující léčbu. Montelukast zlepšoval symptomy během denní doby (včetně kašle, sípání, obtížného


Stránka 8 z
dýchání a omezení činnosti) a noční symptomy ve srovnání s placebem. Montelukast též snižoval
použití β-agonistů (užívaných podle potřeby) a zachraňujících kortikosteroidů při zhoršení astmatu
ve srovnání s placebem. Pacienti dostávající montelukast měli více dnů bez astmatu než pacienti
dostávající placebo. Léčebný účinek byl dosažen po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi snižoval montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně
významně (p ≤ 0,001) roční četnost epizod exacerbací astmatu (EE) ve srovnání s placebem (1,60 EE
versus 2,34 EE). [EE definováno jako ≥ 3 po sobě následující dny s denními symptomy vyžadujícími
použití β-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálních nebo inhalovaných), nebo hospitalizaci pro
astma]. Procentuální snížení časné četnosti EE bylo 31,9 % s 95% CI 16,9, 44,1.

V placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty ve věku 6 měsíců až 5 let s intermitentním
astmatem, ale bez perzistentního astmatu, byla podávána léčba montelukastem po dobu 12 měsíců,
buď jednou denně 4 mg nebo ve 12-ti denních kúrách, které byly zahájeny vždy na počátku příznaků
intermitentní epizody. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi pacienty léčenými montelukastem
mg nebo placebem v počtu astmatických epizod, které kulminovaly astmatickým záchvatem
definovaným jako astmatická epizoda vyžadující vyhledání lékařského ošetření, např. neplánovaná
návštěva v ordinaci lékaře, návštěva pohotovosti nebo nemocnice nebo léčba perorálními,
intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenní studii pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let zlepšoval montelukast podávaný v dávce
mg jednou denně ve srovnání s placebem významně respirační funkci (FEV1 8,71 % versus 4,16 %
změny oproti výchozí hodnotě; AMPEFR 27,9 l/min versus 17,8 l/min změny oproti výchozí hodnotě)
a snižoval použití β-agonistů „podle potřeby“ (-11,7 % versus +8,2 % změny oproti výchozí hodnotě).
Ve 12měsíční studii srovnávající účinnost montelukastu s účinností inhalovaného flutikasonu na
potlačení astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem
neměl montelukast nižší hodnotu než flutikason při zvyšování procenta dnů bez použití záchrany proti
astmatu (RFD). V průměru během 12měsíčního období léčby procento astmatického RFD vzrostlo
z 61,6 na 84,0 % ve skupině montelukastu a z 60,9 na 86,7 ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi
skupinami procentuálního průměrného vzrůstu LS astmatických RFD byl -2,8 s 95% CI -4,7, -0.9.
Montelukast i flutikason též zlepšovaly potlačení sekundárních proměnných hodnocených během
12měsíčního období léčby:
FEV1 vzrostl z 1,83 l na 2,09 l ve skupině montelukastu a z 1,85 l na 2,14 l ve skupině flutikasonu.
Rozdíl mezi skupinami ve středním vzrůstu LS FEV1 byl -0,02 l s 95% CI -0,06, 0,02. Střední vzrůst
oproti výchozí hodnotě v procentu předpovědi FEV1 byl 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a
2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro změnu oproti výchozí
hodnotě v procentu předpovědi FEV1 byl -2,2 % s 95% CI -3,6, -0,7.

Procento dnů s použitím β-agonisty kleslo z 38,0 na 15,4 ve skupině montelukastu a z 38,5 na 12,ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve středních hodnotách LS pro procento dnů
s použitím β-agonisty byl 2,7 s 95% CI 0,9, 4,5.

Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat se definuje jako období zhoršení
astmatu, které si vyžádalo léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, návštěvu
pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo 32,2 ve skupině montelukastu a 25,6 ve skupině flutikasonu;
poměr šancí (95% CI) byl roven 1,38 (1,04, 1,84).

Procento pacientů se systémovým (hlavně perorálním) použitím kortikosteroidů během období studie
bylo 17,8 % ve skupině montelukastu a 10,5 % ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami
ve středních hodnotách LS byl 7,3 % s 95% CI 2,9; 11,7.

Významné snížení bronchokonstrikce vyvolané fyzickou námahou (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní
studii u dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % pro montelukast oproti 32,40 % pro placebo; čas
do zotavení na hodnotu 5 % výchozí FEV1 44,22 min versus 60,64 min). Tento účinek byl konzistentní
po dobu celého období 12týdenní studie. U pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let bylo též


Stránka 9 z
v krátkodobé studii prokázáno snížení EIB (maximální pokles FEV1 18,27 % versus 26,11 %; doba do
zotavení do rozmezí 5 % výchozí hodnoty FEV1 17,76 min versus 27,98 min). V obou studiích byl
prokázán účinek na konci jednodenního dávkovacího intervalu.

U astmatických pacientů citlivých na aspirin užívajících souběžně inhalační a/nebo perorální
kortikosteroidy vedla léčba montelukastem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení potlačení
astmatu (FEV1 8,55 % versus -1,74 % změny oproti výchozí hodnotě a pokles celkového použití beta-
agonistů -27,78 % versus 2,09 % změny oproti výchozí hodnotě).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Montelukast se rychle absorbuje po perorálním podání. Pro potahovanou tabletu 10 mg se dosahuje
střední koncentrace v krevní plazmě (Cmax) 3 hodiny (Tmax) po podání u dospělých na lačno. Střední
perorální biologická dostupnost je 64 %. Perorální biologická dostupnost a Cmax nejsou ovlivněny
standardním jídlem. V klinických studiích, ve kterých byla potahovaná tableta 10 mg podávána bez
ohledu na časování požití jídla, byla prokázána bezpečnost a účinnost.

Pro žvýkací tabletu 5 mg se Cmax dosahuje během 2 hodin po podání u dospělých na lačno. Střední
perorální biologická dostupnost je 73 % a při standardním jídle poklesla na 63 %.

Po podání žvýkací tablety 4 mg pediatrickým pacientům ve věku 2 až 5 let na lačno byla dosažena
Cmax 2 hodiny po podání. Střední Cmax je o 66 % vyšší, zatímco střední Cmin je nižší než u dospělých
dostávajících tabletu 10 mg.

Distribuce
Více než 99 % montelukastu se váže na bílkoviny krevní plazmy. Distribuční objem montelukastu
v ustáleném stavu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech s montelukastem značeným
radioaktivním nuklidem ukazují na minimální distribuci přes hematoencefalickou bariéru. Navíc
koncentrace látek značených radionuklidem byly v době 24 hodin po podání minimální i ve všech
ostatních tkáních.

Biotransformace
Montelukast se rozsáhlou měrou metabolizuje. Ve studiích s terapeutickými dávkami nejsou
koncentrace metabolitu montelukastu v krevní plazmě u dospělých a dětí v ustáleném stavu
detekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Navíc se mohou v malé míře
podílet CYP 3A4 a 2C9, i když u itrakonazolu, který je inhibitorem CYP 3A4, bylo prokázáno, že
nemění farmakokinetické proměnné montelukastu u zdravých subjektů, které užívaly 10 mg
montelukastu denně. Na základě výsledků in vitro s lidskými jaterními mikrosomy neinhibují
terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu cytochromy P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2Cnebo 2D6. Příspěvek metabolitů k terapeutickému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace
Plazmatická clearance montelukastu je u zdravých dospělých osob v průměru 45 ml/min. Po perorální
dávce montelukastu značeného radioaktivním nuklidem se objevilo 86 % radioaktivity ve stolici
sbírané po dobu 5 dnů a < 0,2 % v moči. To spolu s odhady perorální biologické dostupnosti
montelukastu ukazuje, že se montelukast a jeho metabolity vylučují téměř výhradně žlučí.

Charakteristiky u pacientů
Nejsou nezbytné žádné úpravy dávek pro starší osoby nebo pro pacienty s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater. Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly prováděny. Vzhledem
k tomu, že se montelukast a jeho metabolity vylučují žlučí, neočekávají se u pacientů s poruchou
funkce ledvin žádné úpravy dávek. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů
s poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh > 9).


Stránka 10 z

Při vysokých dávkách montelukastu (20násobek a 60násobek dávky doporučené pro dospělé) byl
pozorován pokles koncentrace theofylinu v krevní plazmě. Tento účinek nebyl pozorován při
doporučené dávce 10 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší biochemické změny obsahu ALT, glukosy,
fosforu a triacylglycerolů v krevním séru, které byly přechodné. Známky toxicity u zvířat byly
zvýšené vylučování slin, gastrointestinální symptomy, řídká stolice a iontová nerovnováha. Nastaly při
dávkách, které znamenaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém dávkování.
U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové
expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech montelukast neovlivňoval fertilitu
ani reprodukční výkonnost při systémové expozici překračující klinickou systémovou expozici
> 24násobně. Mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat byl zaznamenán ve studii fertility samic potkanů
při dávce 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice). Ve studiích na králících byla
pozorována neúplná osifikace ve srovnání s kontrolami zvířat při systémové expozici odpovídající
> 24násobku klinické systémové expozice pozorované při klinické dávce. U potkanů nebyly
pozorovány žádné abnormality. Montelukast prochází placentární bariérou a vylučuje se do mléka
zvířat.

Po jednotlivém perorálním podání sodné soli montelukastu v dávkách do 5 000 mg/kg u myší a
potkanů (15 000 mg/m2 u myší a 30 000 mg/m2 u potkanů), což byly maximální testované dávky,
nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka odpovídá 25 000násobku doporučené denní humánní dávky pro
dospělé (počítané při hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Ukázalo se, že montelukast není fototoxický u myší pro spektra UVA, UVB nebo viditelného světla
při dávkách do 500 mg/kg/den (zhruba > 200násobek vzhledem k systémové expozici).

Montelukast nebyl mutagenní ani ve zkouškách in vitro, ani in vivo, ani nevyvolával vznik tumorů
u hlodavců.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Aspartam (E 951)
Červený oxid železitý (E 172)
Třešňové aroma (také obsahuje triacetin (E1 518))
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání



Stránka 11 z
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, velikost balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 nebo žvýkacích tablet v jedné krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

14/1024/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 11.