Metsigletic

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BD
Přípravek Metsigletic kombinuje dvě antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy
účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: fosfát sitagliptinu, což je inhibitor
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a hydrochlorid metforminu, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Fosfát sitagliptinu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy
(DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv, která působí prostřednictvím
zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin zvyšuje hladiny dvou známých
aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a na glukóze závislého
inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretiny jsou součástí
endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních
nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z
beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke
snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu
stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem
enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo
DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu,
derivátů sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných
proliferátory peroxizomů (PPARγ), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1,
zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou.
Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1.
Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval hladinu
hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukózy v plazmě na lačno
(fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo FPG měřeno.
Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná jako u placeba.
Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla pozorována
zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model
Assessment-β), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu tolerance jídla s
častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přidávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin v porovnání
s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve srovnání s
výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této studii byla
podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát
denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických parametrů. Pokles
tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles u metforminu

samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo ve srovnání s výchozími
hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci
s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení
glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými
placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny
výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty
léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo
placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří rovněž
užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení
glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné
hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*

Studie Střední hodnota
výchozí hodnoty
HbA1c (%)
Střední změna HbA1c
(%) ve srovnání
s výchozí hodnotou
Střední změna
hodnoty HbA1c (%),
upravená podle
placeba (95% interval
spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
metforminemǁ
(N=453)

8,
-0,7†

-0,7†,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridem
+ metforminemǁ
(N=115)

8,
-0,6†

-0,9†,‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
pioglitazonem
+ metforminem¶
(N=152)

8,
-1,2†

-0,7†,‡
(-1,0, -0,5)

Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
inzulinem
+ metforminemǁ
(N=223)

8,
-0,7§

-0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně)ǁ:
Sitagliptin 50 mg
+ metformin 500 mg
(N=183)

8,
-1,4†

-1,6†,‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně)ǁ:
Sitagliptin 50 mg
+ metformin 1000 mg
(N=178)

8,
-1,9†

-2,1†,‡
(-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby
a výchozí hodnoty.
‡ p<0.001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
ǁ HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně
nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při podávání
metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota změny výchozích
hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně 7,5 % (DCCT)) podobně
jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací skupině byla 10 mg za den,
přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené
sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině léčené
glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné
hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s významným přírůstkem tělesné
hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této studii se u sitagliptinu zlepšil poměr
proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se
zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve
skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s
metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. U pacientů
užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den.
Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy nalačno
získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení
denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených
placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo -1,35 %
v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 %
[95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených
sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří
zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu
závažné hypoglykemie.


Metformin

Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu
glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci glukózy
na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy (GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový metabolismus.
Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých nebo
dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu
a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní úpravy
glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem poté, co
selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem (29,příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou (43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p =
0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin 7,příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 paciento-roků
proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,011) a proti skupinám
léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-
roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 paciento-roků;
dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla
≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na
standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do
studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let
a 3324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.


Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo
Hazard
Ratio
(95% CI)




p-hodnota†



N (%)

Incidence na
100 paciento-
roků*



N (%)

Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7
0,(0,1,08)










<0,Primární složený
cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda
nebo hospitalizace
pro nestabilní
angina pectoris)








(11,4)








4,







(11,6)








4,Sekundární
složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková
příhoda)






(10,2)






3,





(10,2)






3,





0,99 (0,1,10)






<0,
Sekundární
příhody

Kardiovaskulární
úmrtí
380 (5.2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,1,19)
0,Každý infarkt
myokardu (fatální i
nefatální)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,(0,1,11)
0,Každá cévní
mozková příhoda
(fatální i nefatální)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,(0,1,19)
0,Hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris
116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,(0,1,16)
0,Úmrtí z jakékoli
příčiny
547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,(0,1,14)
0,Hospitalizace pro
srdeční selhání‡
228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,(0,1,20)
0,
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-
inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu
rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených se sitagliptinem/hydrochloridem metforminu u všech podsouborů pediatrické populace s
diabetem mellitus 2. typu (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).