Sp. zn. sukls55128/2023, sukls55168/2023, sukls55194/2023, sukls55211/2023, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methotrexát Denk 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát Denk 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát Denk 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát Denk 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Methotrexát Denk 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 25 mg methotrexátu.

Methotrexát Denk 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,3 ml injekčního roztoku obsahuje 7,5 mg methotrexátu.

Methotrexát Denk 10 mg roztok pro injekci v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,4 ml injekčního roztoku obsahuje 10,0 mg methotrexátu.

Methotrexát Denk 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,6 ml injekčního roztoku obsahuje 15,0 mg methotrexátu.

Methotrexát Denk 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,8 ml injekčního roztoku obsahuje 20,0 mg methotrexátu.

Methotrexát Denk 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Jedna předplněná injekční stříkačka s 1,0 ml injekčního roztoku obsahuje 25,0 mg methotrexátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. FARMAKOLOGICKÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Čirý, nažloutlý roztok v předplněné injekční stříkačce


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Methotrexát Denk je indikován k léčbě
- Těžké a aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů
- Polyartritických forem těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy, pokud je odpověď na
nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) nedostatečná.
- Těžké formy psoriázy, která nedostatečně reaguje na jiné formy léčby, a psoriatické artritidy u
dospělých pacientů.



4.2 Dávkování a způsob podání

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři se zkušenostmi s používáním methotrexátu a s plným
vědomím rizik léčby methotrexátem.

Důležité upozornění ohledně dávkování methotrexátu

V rámci léčby revmatických onemocnění nebo onemocnění kůže vyžadujících podání dávky jednou
týdně se methotrexát musí používat pouze jednou týdně.
Nesprávné dávkování methotrexátu může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků, včetně úmrtí.
Přečtěte si, prosím, velmi pečlivě tento bod souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování

Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou

Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně. V závislosti na individuální aktivitě
onemocnění a snášenlivosti pacientem lze počáteční dávku postupně zvyšovat o 2,5 mg/týden až na
maximální dávku 20 mg/týden. Dávky přesahující 20 mg týdně však mohou být spojeny s významným
zvýšením toxicity, zejména suprese kostní dřeně. Obecně by neměla být překročena týdenní dávka mg.
Odezvu na léčbu lze obecně očekávat přibližně po 4-8 týdnech.
Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší
možnou účinnou udržovací dávku. Po přerušení léčby se mohou příznaky onemocnění vrátit.

Léčba revmatoidní artritidy methotrexátem představuje dlouhodobou léčbu.

Dávkování u pacientů s psoriázou a psoriatickou artritidou

Doporučuje se podat testovací dávku 2,5-5 mg jeden týden před zahájením léčby, aby se zjistila
toxicita. Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně (vztaženo na dospělého
člověka s průměrnou tělesnou hmotností 70 kg). Dávka se má postupně zvyšovat o 5-7,5 mg/týden při
současném vyšetření laboratorních parametrů. Dávka nemá překročit 25 mg methotrexátu týdně.
Dávky přesahující 20 mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména suprese
kostní dřeně.
Odezvu na léčbu lze obecně očekávat přibližně po 2-6 týdnech.
V závislosti na klinickém obrazu a změnách laboratorních parametrů se pak v léčbě pokračuje nebo se
přeruší.

Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší
možnou účinnou udržovací dávku. V několika výjimečných případech může být klinicky odůvodněná
vyšší dávka než 25 mg, nemá se však překročit maximální týdenní dávka 30 mg methotrexátu, protože
by se výrazně zvýšila toxicita.

Léčba těžké psoriázy a psoriatické artritidy methotrexátem představuje dlouhodobou léčbu.

Pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy (JIA)

Doporučená dávka je 10-15 mg/m² tělesného povrchu (BSA) týdně. V případě nedostatečné odezvy na
léčbu lze týdenní dávku zvýšit až na 20-30 mg/m² BSA týdně. Při zvýšení dávky je však indikována
zvýšená frekvence monitorování.
Parenterální podání je omezeno na subkutánní použití.
Pacienti s JIA mají být vždy odesláni na revmatologické pracoviště specializované na léčbu
dětí/dospívajících.


Použití u dětí ve věku < 3 roky se nedoporučuje, protože pro tuto populaci není k dispozici dostatek
údajů o účinnosti a bezpečnosti léčby (viz bod 4.4).

Starší osoby

U starších osob musí být methotrexát používán se zvláštní opatrností. Je třeba zvážit snížení dávky
vzhledem ke snížené funkci jater a ledvin a nižším zásobám folátů, které se projevují s vyšším věkem.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4) používejte methotrexát opatrně. Dávka má být
upravena následujícím způsobem:

Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 100 %
30-59 50 %
< 30 Methotrexát se nesmí používat

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites)

Vzhledem k tomu, že poločas rozpadu methotrexátu se u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor,
může prodloužit na čtyřnásobek (4) normální doby, může být nutné snížení dávky nebo v některých
případech přerušení podávání methotrexátu (viz bod 5.2 a 4.4).

Způsob podávání

Pacienta je třeba výslovně upozornit, že Methotrexát Denk se aplikuje pouze jednou týdně.
Doporučuje se stanovit určitý den v týdnu jako „den pro injekci“.

Methotrexát Denk je určen k subkutánnímu (s.c.) podání (viz bod 6.6.).

Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Roztok musí být před použitím vizuálně
zkontrolován. Musejí se používat pouze čiré roztoky prakticky bez částic.

Je třeba zabránit jakémukoli kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace je nutné
zasažené části okamžitě opláchnout velkým množstvím vody (viz bod 6.6).

Pokyny k použití předplněné injekční stříkačky naleznete v příbalové informaci pro pacienta.

Při samopodávání methotrexátu musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve správné technice aplikace
injekce. První aplikace injekce přípravku Methotrexát Denk se musí provádět pod přímým lékařským
dohledem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Závažné a/nebo stávající aktivní infekce
- Stomatitida, vředy gastrointestinálního traktu
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min, viz bod 4.2)
- Těžká porucha funkce jater, pokud je sérový bilirubin > 5 mg/dl (85,5 μmol/l)
- Preexistující poruchy krvetvorného systému
- Imunodeficience
- Zvýšená konzumace alkoholu, alkoholové poškození jater nebo jiné chronické onemocnění jater
- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
- Současné očkování živými vakcínami


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být jasně upozorněni, že léčba musí podávána jednou týdně, nikoliv každý den.
Nesprávné podávání methotrexátu může vést k závažným následkům, včetně potenciálně smrtelných
nežádoucích účinků. Zdravotničtí pracovníci a pacienti musí být jasně poučeni.

Pacienti podstupující léčbu, mají být náležitě kontrolováni, aby bylo možné bez prodlení rozpoznat a
vyhodnotit známky možných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí. Proto methotrexát mají
podávat pouze lékaři, anebo pod dohledem lékařů jiné osoby, jejichž znalosti a zkušenosti zahrnují
používání léčby antimetabolity.

Vzhledem k riziku závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacient lékařem
důkladně informován o rizicích (včetně časných příznaků a symptomů toxicity) a doporučených
bezpečnostních opatřeních. Pacienti musí být informováni o nutnosti neprodleně vyhledat lékaře,
pokud se objeví příznaky intoxikace, a také o následném nezbytném sledování příznaků intoxikace
(včetně pravidelných laboratorních testů).

Dávky přesahující 20 mg/týden mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména suprese
kostní dřeně.

Je třeba se vyhnout kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicemi. V případě kontaminace je třeba dotyčné
části opláchnout velkým množstvím vody.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením se neurologických příznaků.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby nebo po jejím opětovném nasazení po období klidu
Musí být proveden kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní
enzymy, bilirubin, sérový albumin, rentgen hrudníku a funkční vyšetření ledvin. Pokud je to klinicky
indikováno, vylučte tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby
Níže uvedené testy se musí provádět každý týden během prvních dvou týdnů, poté každé dva týdny po
dobu následujícího měsíce; poté v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta nejméně jednou
měsíčně během následujících šesti měsíců, a poté nejméně každé tři měsíce.
Zvýšenou frekvenci monitorování je třeba zvážit také při zvyšování dávky. Zejména starší pacienti
mají být v krátkých intervalech vyšetřováni na časné příznaky toxicity.

1. Vyšetření dutiny ústní a krku na slizniční změny.
2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty.
K útlumu krvetvorby vyvolanému methotrexátem může dojít náhle a při zdánlivě bezpečných
dávkách. V případě jakéhokoli významného poklesu leukocytů nebo trombocytů musí být léčba
okamžitě přerušena a musí být zahájena vhodná podpůrná léčba. Pacienti musí být poučeni, aby
hlásili všechny známky a příznaky svědčící o infekci. U pacientů současně užívajících
hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) je třeba pečlivě sledovat krevní obraz a
trombocyty.
3. Jaterní funkční testy.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat výskytu jaterní toxicity. Léčba nemá být zahájena nebo má
být přerušena, pokud se objeví jakékoli abnormality v jaterních funkčních testech nebo jaterní
biopsii nebo pokud se objeví v průběhu léčby. Tyto abnormality by se měly vrátit k normálu do
dvou týdnů; poté může být léčba obnovena podle uvážení lékaře.


U pacientů bylo hlášeno přechodné zvýšení aminotransferáz na dvojnásobek až trojnásobek
horní hranice normy s četností 13-20 %. Přetrvávající anomálie jaterních enzymů a/nebo pokles
sérového albuminu mohou svědčit pro závažnou hepatotoxicitu.



Enzymová diagnostika neumožňuje spolehlivě předpovědět vývoj morfologicky zjistitelné
hepatotoxicity, tj. i v případě normálních hodnot aminotransferáz může být přítomna jaterní
fibróza identifikovatelná pouze histologicky nebo vzácněji také hepatocirhóza.

V revmatologických indikacích neexistují důkazy, které by podporovaly použití jaterní biopsie
při sledování hepatotoxicity. U pacientů s psoriázou je potřeba jaterní biopsie před zahájením
léčby a v jejím průběhu kontroverzní. Je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda
pravidelné jaterní chemické testy nebo propeptid kolagenu typu III mohou dostatečně detekovat
hepatotoxicitu. Toto hodnocení by mělo rozlišovat mezi pacienty bez jakýchkoli rizikových
faktorů a pacienty s rizikovými faktory, např. nadměrnou předchozí konzumací alkoholu,
přetrvávajícím zvýšením jaterních enzymů, anamnézou jaterních onemocnění, rodinnou
anamnézou dědičných poruch jater, diabetem, obezitou a předchozím kontaktem s
hepatotoxickými léčivými přípravky nebo chemickými látkami a dlouhodobou léčbou
methotrexátem nebo kumulativními dávkami 1,5 g a více.

V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Vzhledem k potenciálně toxickému účinku na játra nemají být během léčby methotrexátem
podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, pokud to není naprosto nezbytné, a konzumace
alkoholu má být vyloučena nebo výrazně omezena (viz bod 4.5). U pacientů, kteří současně
užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je třeba pečlivěji sledovat jaterní
enzymy.

Zvýšené opatrnosti je obecně třeba dbát u pacientů s inzulin-dependentním onemocněním
diabetes mellitus, protože během léčby methotrexátem se v ojedinělých případech vyvinula
hepatocirhóza bez intermitentního zvýšení aminotransferáz.

4. Funkce ledvin má být sledována pomocí funkčních renálních testů a rozboru moči (viz body
4.2 a 4.3). Pokud se zvýší sérový kreatinin, je třeba dávku snížit. Vzhledem k tomu, že
methotrexát se vylučuje převážně renální cestou, lze v případě poruchy funkce ledvin očekávat
zvýšené koncentrace, které mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. V případech
možného poškození ledvin (např. u starších pacientů) je nutné pečlivější sledování. To platí
zejména pro současné podávání léčivých přípravků, které ovlivňují vylučování methotrexátu,
způsobují poškození ledvin (např. NSAID, nesteroidní antiflogistika) nebo mohou potenciálně
vést k poruchám krvetvorby. U pacientů s poruchou funkce ledvin se současné podávání
NSAID nedoporučuje. Dehydratace může rovněž zesílit toxicitu methotrexátu.

5. Hodnocení respiračního systému: Vyšetření pacienta s ohledem na možné plicní dysfunkce, v
případě potřeby funkční vyšetření plic. Může se objevit akutní nebo chronická intersticiální
pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byla hlášena úmrtí. Mezi příznaky obvykle patří
dušnost, kašel (zejména suchý neproduktivní kašel), bolest hrudníku a horečka, kvůli kterým
mají být pacienti sledováni při každé kontrolní návštěvě. Pacienti mají být informováni o riziku
pneumonitidy a má jim být doporučeno, aby v případě výskytu přetrvávajícího kašle nebo
dušnosti okamžitě kontaktovali svého lékaře.

Kromě toho bylo u methotrexátu používaného v revmatologických a souvisejících indikacích
hlášeno plicní alveolární krvácení. Tato příhoda může být také spojena s vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární krvácení je třeba zvážit okamžité vyšetření k
potvrzení diagnózy.


U pacientů s plicními příznaky je třeba methotrexát vysadit a provést důkladné vyšetření (včetně
rentgenu hrudníku) k vyloučení infekce a nádorů. Při podezření na methotrexátem indukované
plicní onemocnění má být zahájena léčba kortikosteroidy a léčba methotrexátem nemá být
znovu zahájena.

Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem nebyla vždy zcela reverzibilní.



Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a přerušení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění
vyvolaná methotrexátem, jako je pneumonitida, se mohou objevit akutně kdykoli během léčby,
nebyly vždy zcela reverzibilní a byly hlášeny již při všech dávkách (včetně nízkých dávek 7,mg/týden).

Během léčby methotrexátem se mohou objevit oportunní infekce včetně pneumonie vyvolané
Pneumocystis jiroveci, která může mít smrtelný průběh. Pokud se u pacienta objeví plicní
příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci.

Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s poruchou plicních funkcí.

6. Methotrexát může vzhledem ke svému účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na očkování
a ovlivnit výsledek imunologických testů. Současné očkování živými vakcínami se nesmí
provádět.

Zvláštní opatrnosti je třeba dbát v přítomnosti neaktivních chronických infekcí (např. herpes
zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) z důvodu možné aktivace.

U pacientů, kteří dostávají nízké dávky methotrexátu, se mohou vyskytnout maligní lymfomy; v
takovém případě musí být methotrexát vysazen. Pokud by lymfomy spontánně neregredovaly, je nutné
zahájit cytotoxickou léčbu.

U pacientů s patologickým hromaděním tekutiny v tělních dutinách („třetí prostor“), jako je ascites
nebo pleurální výpotek, je plazmatický eliminační poločas methotrexátu prodloužen. Pleurální
výpotky a ascites mají být před zahájením léčby methotrexátem vypuštěny.

Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je emeze, průjem nebo stomatitida, mohou zvýšit toxicitu
methotrexátu v důsledku zvýšených hladin léčivé látky. V těchto případech je třeba užívání
methotrexátu přerušit, dokud příznaky neustoupí.

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak může
dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střeva.

Účinnost methotrexátu mohou snížit vitaminové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu
listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty.

Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit radiací vyvolaná dermatitida a spálení od slunce
(recall-reakce). Psoriatické léze se mohou zhoršit při ozařování UV zářením a současném podávání
methotrexátu.

Ve vzácných případech bylo hlášeno, že současné podávání antagonistů folátů, jako je
trimethoprim/sulfametoxazol, způsobuje akutní megaloblastickou pancytopenii.

Encefalopatie/leukoencefalopatie byly hlášeny u onkologických pacientů léčených methotrexátem a
nelze je vyloučit ani při léčbě methotrexátem v neonkologických indikacích.

Dětská populace

Použití u dětí ve věku < 3 roky se nedoporučuje, protože pro tuto populaci není k dispozici dostatek
údajů o účinnosti a bezpečnosti léčby (viz bod 4.2).

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby. Tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita - reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se
ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a
kongenitální malformace (viz bod 4.6).
Před použitím přípravku Methotrexát Denk je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve
fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční stříkačce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V pokusech na zvířatech způsobily nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně kyseliny salicylové
snížení tubulární sekrece methotrexátu a následně zvýšily jeho toxické účinky. V klinických studiích,
kde byly NSAID a kyselina salicylová podávány jako konkomitantní léčba pacientům s revmatoidní
artritidou, však nebylo pozorováno zvýšení nežádoucích účinků. V léčbě revmatoidní artritidy těmito
léky lze pokračovat i během léčby nízkými dávkami methotrexátu, ale pouze pod přísným lékařským
dohledem.

Pravidelná konzumace alkoholu a podávání dalších hepatotoxických léčivých přípravků zvyšuje
pravděpodobnost hepatotoxických účinků methotrexátu.
Pacienti užívající během léčby methotrexátem potenciálně hepatotoxické a hematotoxické léčivé
přípravky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy) mají být pečlivě sledováni
s ohledem na možnou zvýšenou hepatotoxicitu. Během léčby methotrexátem je třeba se vyhnout
konzumaci alkoholu.

Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost
závažných hematotoxických účinků methotrexátu.

Je třeba si uvědomit farmakokinetické interakce mezi methotrexátem, antikonvulzivy (snížení hladiny
methotrexátu v krvi) a 5-fluorouracilem (zvýšení t½ 5-fluorouracilu).

Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální kontraceptiva, tetracykliny,
deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a kyselina p-aminobenzoová vytěsňují methotrexát z vazby na
sérový albumin a zvyšují tak biologickou dostupnost (nepřímé zvýšení dávky). Probenecid a slabé
organické kyseliny mohou také snižovat tubulární sekreci methotrexátu, a tím způsobovat i nepřímé
zvýšení dávky.

Antibiotika jako penicilin, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin mohou v ojedinělých
případech snížit renální clearance methotrexátu, takže může dojít ke zvýšení sérových koncentrací
methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou.


Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika,
mohou v důsledku inhibice střevní flóry nebo potlačení bakteriálního metabolismu snížit střevní
absorpci methotrexátu nebo narušit enterohepatální oběh.

Při (předchozí) léčbě látkami, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy,
trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamin), je třeba myslet na možnost výrazných
poruch krvetvorby.

Současné podávání léčivých přípravků, které způsobují nedostatek folátů (např. sulfonamidy,
trimetoprim/sulfametoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Zvláštní opatrnosti je proto
třeba dbát i v případě existujícího nedostatku kyseliny listové.
Na druhou stranu současné podávání léků obsahujících kyselinu listovou nebo vitaminových
přípravků, které obsahují kyselinu listovou nebo její deriváty, může účinnost methotrexátu snížit.

Zvýšení toxicity methotrexátu se obecně nepředpokládá při současném užívání methotrexátu s jinými
antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin,
cyklosporin).

Ačkoli kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může zvýšit účinnost methotrexátu v důsledku
inhibice syntézy kyseliny listové vlivem sulfasalazinu, a může tak vést ke zvýšenému riziku
nežádoucích účinků, byly tyto účinky pozorovány pouze u jednotlivých pacientů v rámci několika
studií.

Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k
interakcím: současné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo ke zpoždění renální eliminace
methotrexátu. Při kombinaci s pantoprazolem byla v jednom případě hlášena inhibice renální
eliminace metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesavkou.

Methotrexát může snižovat clearance teofylinu. Proto je třeba při současném podávání methotrexátu
sledovat hladiny teofylinu v krvi.

Během léčby methotrexátem je třeba se vyvarovat nadměrné konzumace nápojů obsahujících kofein
nebo teofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj), protože účinnost methotrexátu
může být snížena v důsledku možné interakce mezi methotrexátem a methylxantiny na adenosinových
receptorech.

Kombinované užívání methotrexátu a leflunomidu může zvýšit riziko vzniku pancytopenie.

Methotrexát vede ke zvýšení plazmatických hladin merkaptopurinů. Proto může jejich kombinace
vyžadovat úpravu dávky.

Zejména v případě ortopedických operací, kde je vysoká náchylnost k infekcím, je třeba kombinaci
methotrexátu s imunomodulancii používat s opatrností.

Použití oxidu dusného zesiluje účinek methotrexátu na metabolismus folátů, což vede ke zvýšení
toxicity, jako je závažná nepredikovaná myelosuprese a stomatitida. I když tento účinek lze omezit
podáním kalcium-folinátu, je nutné se vyhnout souběžnému podávání.

Kolestyramin může zvýšit nerenální eliminaci methotrexátu přerušením enterohepatálního oběhu. V
kombinaci s jinými cytostatiky je třeba zvážit opožděnou clearance methotrexátu. Radioterapie během
užívání methotrexátu může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí.

Na základě možného účinku na imunitní systém může methotrexát zfalšovat výsledky očkování a testů
(imunologické postupy k zaznamenání imunitní reakce). Během léčby methotrexátem se nesmí
provádět souběžné očkování živými vakcínami (viz body 4.3 a 4.4).




4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je
třeba těhotenské testy opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování
těhotenství.

Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální expozici.

Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 6 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 6 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.

Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz bod
4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je nutno,
aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení normálního
vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou,
zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno,
že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např.
kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).

Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací

- Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v
nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním
léčených jinými přípravky než methotrexátem.

- Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během
těhotenství methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě
narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.

K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací.

V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.

Kojení

Vzhledem k tomu, že methotrexát přechází do lidského mléka a může způsobit toxicitu u kojených
dětí, je léčba během kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud by bylo užívání methotrexátu v
období kojení nezbytné, je třeba kojení před léčbou ukončit.

Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno, že
methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou pravděpodobně
po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní.
.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Methotrexát Denk má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby se mohou
objevit příznaky ovlivnění centrálního nervového systému (CNS), jako je únava a zmatenost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří suprese kostní dřeně, plicní toxicita,
hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a
Stevensův-Johnsonův syndrom.

Mezi nejčastěji (velmi často) pozorované nežádoucí účinky methotrexátu patří gastrointestinální
poruchy (např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, nechutenství) a abnormální jaterní testy
(např. zvýšená alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), bilirubin, alkalická
fosfatáza). Dalšími obvykle (často) se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou leukopenie, anemie,
trombopenie, bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často
spojená s eozinofilií, orální vředy, průjem, exantém, erytém a pruritus.

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je suprese hematopoetického systému a gastrointestinální
poruchy.

Přehled nežádoucích účinků
Četnosti jsou definovány podle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10) časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třída systémových orgánů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Méně časté Faryngitida
Vzácné Infekce (včetně reaktivace neaktivní chronické infekce), sepse, konjunktivitida
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Velmi vzácné Lymfom (viz „popis“ níže)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Leukopenie, anemie, trombocytopenie
Méně časté Pancytopenie
Velmi vzácné
Agranulocytóza, těžký průběh útlumu kostní
dřeně, lymfoproliferativní poruchy (viz
„popis“)
Není známo Eozinofilie
Poruchy imunitního systému Vzácné Alergické reakce, anafylaktický šok, hypogamaglobulinemie
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Nástup onemocnění diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy Méně časté Deprese, zmatenost Vzácné Změny nálady
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, únava, ospalost

Méně časté Závrať
Velmi vzácné
Bolest, svalová astenie nebo
parestezie/hypestezie, změny chuti (kovová
pachuť), křeče, meningismus, akutní
aseptická meningitida, paralýza
Není známo Encefalopatie/leukoencefalopatie
Poruchy oka Vzácné Poruchy vidění Velmi vzácné Zhoršené vidění, retinopatie
Srdeční poruchy Vzácné Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda
Cévní poruchy Vzácné Hypotenze, tromboembolické příhody
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté
Pneumonie, intersticiální
alveolitida/pneumonitida často spojená s
eozinofilií. Příznaky svědčící o potenciálně
závažném poškození plic (intersticiální
pneumonitida) jsou: suchý, neproduktivní
kašel, dušnost a horečka.
Vzácné
Plicní fibróza, pneumonie způsobená
Pneumocystis jirovecii, dušnost a bronchiální
astma, pleurální výpotek.
Není známo Epistaxe, plicní alveolární krvácení
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida, dyspepsie, nauzea, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha
Časté Vředy v ústech, průjem
Méně časté Gastrointestinální vředy a krvácení, enteritida, zvracení, pankreatitida
Vzácné Zánět dásní
Velmi vzácné Hematemeza, hematorea, toxické megakolon
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté Abnormální jaterní funkční testy (zvýšená ALT, AST, alkalická fosfatáza a bilirubin)
Méně časté Cirhóza, fibróza a tuková degenerace jater, snížení sérového albuminu
Vzácné Akutní hepatitida
Velmi vzácné Jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Exantém, erytém, pruritus
Méně časté
Fotosenzibilizace, vypadávání vlasů, zvětšení
revmatických uzlů, kožní vřed, herpes zoster,
vaskulitida, herpetiformní kožní erupce,
kopřivka
Vzácné Zvýšená pigmentace, akné, petechie, ekchymóza, alergická vaskulitida
Velmi vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická
epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom),
zvýšená pigmentace nehtů, akutní
paronychium, furunkulóza, teleangiektázie
Není známo Kožní exfoliace/ exfoliativní dermatitida
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie, myalgie, osteoporóza
Vzácné Stresová zlomenina
Není známo Osteonekróza čelisti (sekundární při lymfoproliferativních onemocněních)
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Zánět a ulcerace močového měchýře, porucha funkce ledvin, poruchy mikce
Vzácné Selhání ledvin, oligurie, anurie, poruchy elektrolytové rovnováhy
Není známo Proteinurie
Méně časté Zánět a ulcerace pochvy

Poruchy reprodukčního
systému a prsu Velmi vzácné
Ztráta libida, impotence, gynekomastie,
oligospermie, poruchy menstruace, vaginální
výtok
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Vzácné Horečka, poruchy hojení ran
Není známo
Astenie
Nekróza v místě vpichu
Edém

Popis vybraných nežádoucích účinků
Lymfom/lymfoproliferativní poruchy: byly hlášeny jednotlivé případy lymfomu a jiných
lymfoproliferativních poruch, které v řadě případů ustoupily po ukončení léčby methotrexátem.

Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na velikosti dávky a frekvenci podávání.
Protože se však závažné nežádoucí účinky mohou objevit i při nižších dávkách, je nezbytné, aby byli
pacienti pravidelně v krátkých intervalech sledováni lékařem.
Subkutánní aplikace methotrexátu je lokálně dobře snášena. Byly pozorovány pouze mírné lokální
kožní reakce (jako je pocit pálení, erytém, otok, změna barvy, pruritus, silné svědění, bolest), které v
průběhu léčby slábly.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování
Nežádoucí toxické účinky methotrexátu postihují především hematopoetický a gastrointestinální
systém. Mezi příznaky patří leukocytopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie,
útlum kostní dřeně, mukozitida, stomatitida, orální ulcerace, nauzea, zvracení, gastrointestinální
ulcerace a gastrointestinální krvácení. U některých pacientů se nevyskytly žádné příznaky
předávkování. Existují zprávy o úmrtí v důsledku sepse, septického šoku, selhání ledvin a aplastické
anemie.

Léčba předávkování
Specifickým antidotem k neutralizaci nežádoucích toxických účinků methotrexátu je folinát vápenatý.
V případě náhodného předávkování má být do 1 hodiny podána intravenózně nebo intramuskulárně
dávka folinátu vápenatého stejná nebo vyšší než inkriminovaná dávka methotrexátu a v dávkování se
má pokračovat, dokud hladina methotrexátu v séru neklesne pod 10-7 mol/l.

V případě masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo
vysrážení methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v ledvinných tubulech. Nebylo prokázáno, že by
hemodialýza nebo peritoneální dialýza zlepšily eliminaci methotrexátu. Účinná clearance
methotrexátu byla zaznamenána při akutní, intermitentní hemodialýze s použitím vysokoprůtokového
dialyzátoru.

U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou
artritidou nebo psoriázou může podávání kyseliny listové nebo folinové snížit toxicitu methotrexátu
(gastrointestinální příznaky, zánět ústní sliznice, vypadávání vlasů a zvýšení hodnot jaterních enzymů)
(viz bod 4.5). Před použitím přípravků s kyselinou listovou se doporučuje sledovat hladiny vitaminu
B12, protože kyselina listová může maskovat existující nedostatek vitaminu B12, zejména u dospělých
starších 50 let.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulancia, jiná imunosupresiva, ATC kód:
L04AX
Methotrexát je antagonista kyseliny listové, který patří do skupiny cytotoxických látek známých jako
antimetabolity. Působí kompetitivní inhibicí enzymu dihydrofolátreduktázy, a tím inhibuje syntézu
DNA. Dosud nebylo objasněno, zda je účinnost methotrexátu při léčbě psoriázy, psoriatické artritidy a
chronické polyartritidy způsobena protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem a do jaké míry se
na těchto účincích podílí methotrexátem indukované zvýšení extracelulární koncentrace adenosinu
v místech zánětu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se methotrexát absorbuje z gastrointestinálního traktu. Při podávání nízkých
dávek (7,5 mg/m2 až 80 mg/m2 BSA) má methotrexát průměrnou biologickou dostupnost přibližně %, i když je možná značná interindividuální a intraindividuální variabilita (25-100 %). Vrcholové
plazmatické koncentrace jsou dosaženy během 1-2 hodin. Subkutánní, intravenózní a intramuskulární
podání prokázalo podobnou biologickou dostupnost.

Distribuce
Přibližně 50 % methotrexátu se váže na sérové bílkoviny. Po distribuci do tělesných tkání lze nalézt
vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde se mohou
udržet týdny nebo měsíce. Při podávání nízkých dávek přechází methotrexát do tělesných tekutin v
minimálním množství; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti) byly v tělesných
tekutinách naměřeny koncentrace mezi 4 a 7 μg/ml. Průměrný terminální poločas je 6-7 hodin a
vykazuje značné rozdíly (3-17 hodin). Poločas může být prodloužen na čtyřnásobek (4) normální
délky u pacientů s třetími prostory (pleurální výpotek, ascites).

Biotransformace
Přibližně 10 % podaného methotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je hydroxymethotrexát.

Eliminace
Vylučování probíhá převážně v nezměněné formě, a to především ledvinami prostřednictvím
glomerulární filtrace a aktivní sekrece v proximálních tubulech. Přibližně 5-20 % methotrexátu a 1-% 7-hydroxymethotrexátu se vylučuje žlučí. Existuje výrazný enterohepatální oběh.

V případě renální insuficience je eliminace výrazně opožděna. Není známo, zda jaterní insuficience
zhoršuje eliminaci.

Methotrexát prochází placentární bariérou u potkanů a opic.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita
Studie chronické toxicity na myších, potkanech a psech prokázaly toxické účinky v podobě
gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity.

Mutagenní a karcinogenní potenciál
Dlouhodobé studie na potkanech, myších a křečcích neposkytly žádný důkaz nádorového potenciálu
methotrexátu. Methotrexát vyvolává genové a chromozomové mutace jak in vitro, tak in vivo. Existuje
podezření na mutagenní účinek u lidí.


Reprodukční toxikologie
Teratogenní účinky byly zjištěny u čtyř druhů zvířat (potkani, myši, králíci, kočky). U opic rhesus se
nevyskytly žádné malformace srovnatelné s lidmi.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Vzhledem k absenci studií kompatibility se tento léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Neuchovávejte v chladničce a chraňte před mrazem.
Injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byla chráněna před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Methotrexát Denk je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách z bezbarvého skla (třídy I) o
objemu 1 ml. Je přiložena jehla z nerezové oceli, brombutylová pryžová zátka pístu a kryt jehly.
Předplněné injekční stříkačky jsou opatřeny bezpečnostním systémem, který pomáhá předcházet
poraněním způsobeným vpichem jehly po použití.
Ke každé injekční stříkačce je přibalen 1 alkoholový tampon.

Velikosti balení:
Jednotlivé balení po 1 injekční stříkačce
Vícečetné balení po 2 stříkačkách (2 balení po 1 stříkačce).
Vícečetné balení po 4 stříkačkách (4 balení po 1 stříkačce).
Vícečetné balení po 6 stříkačkách (6 balení po 1 stříkačce).
Vícečetné balení po 8 stříkačkách (8 balení po 1 stříkačce).
Vícečetné balení po 10 stříkačkách (10 balení po 1 stříkačce).
Vícečetné balení po 12 stříkačkách (12 balení po 1 stříkačce).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Manipulace a likvidace musí odpovídat manipulaci s jinými cytotoxickými přípravky v souladu s
místními požadavky. Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí s methotrexátem manipulovat a/nebo jej
podávat.

Methotrexát nesmí přijít do styku s kůží nebo sliznicí. V případě kontaminace musí být postižené
místo okamžitě opláchnuto dostatečným množstvím vody.


Methotrexát Denk je určen k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

Jakýkoli nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Pharma Resources GmbH
Domeierstraße 31785 Hameln
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Methotrexát Denk 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce : 29/155/20-C
Methotrexát Denk 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce : 29/390/20-C
Methotrexát Denk 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 29/391/20-C
Methotrexát Denk 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 29/392/20-C
Methotrexát Denk 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 29/393/20-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 3.