sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Memolan 10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum
8,31 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: laktosa 82,75 mg (jako monohydrát laktosy)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na obou stranách.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pacientů se střední až těžkou formou Alzheimerovy choroby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a kontrolována lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence
Alzheimerova typu.

Dávkování
Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který pravidelně sleduje užívání léčivého
přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle soudobých diagnostických postupů.
Snášenlivost a dávkování memantinu mají být pravidelně posuzovány, nejlépe během tří měsíců po
zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem mají být nadále
pravidelně vyhodnocovány podle současných doporučení pro léčbu. Udržovací terapie memantinem
může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Ukončení léčby memantinem má být
zváženo, pokud není terapeutický účinek již patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet.

Dospělí

Titrace dávky
Maximální denní dávka je 20 mg. V zájmu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se má udržovací
dávky dosáhnout postupným zvyšováním denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby
takto:

Týden 1 (den 1-7)
Pacient má užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.


Týden 2 (den 8-14)
Pacient má užívat jednu 10mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 3 (den 15-21)
Pacient má užívat jeden a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.

Od týdne 4 dále
Pacient má užívat dvě 10mg potahované tablety (20 mg) denně.

Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně
(dvě 10mg potahované tablety jednou denně), jak je uvedeno výše.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) není třeba
upravovat dávku. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
30 – 49 ml/min) má denní dávka být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně týden dobře
snášena, může být dle schématu nastavování dávky zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 – 29 ml/min) má denní dávka být 10 mg.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírně až středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není
třeba upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater. Podávání přípravku Memolan není doporučeno u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater.

Pediatrická populace
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Memolan se má podávat jednou denně a má se užívat ve stejnou dobu každý den.
Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost je doporučována u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s
predispozičními faktory pro epilepsii.

Nemá probíhat současná léčba antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin,
ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému jako
memantin, nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) tudíž
mohou být častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé
sledování pacienta. Tyto faktory zahrnují: zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z
masité stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů.

Zvýšení pH moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci
močových cest způsobené bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto
jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba má probíhat za jejich pečlivého
sledování.

Upozornění
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, vrozeným
deficitem laktázy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto
interakce:
- Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik
se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek
barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii
dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu
dávky.
- Současnému užití memantinu a amantadinu je třeba se vyhnout vzhledem k riziku
farmakotoxické psychózy. Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To
může platit též pro ketamin a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika
vztahující se k možnému riziku kombinace memantin a fenytoin.
- Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin,
které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou také
případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.
- Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván
společně hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid obsahuje.
- V postmarketingových studiích bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení hodnoty
mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin.
Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se pečlivé sledování protrombinového
času nebo INR u pacientů současně léčených perorálními antikoagulancii.

Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým
dobrovolníkům nebyla prokázána interakce léčivá látka – léčivá látka při současném užívání
glyburidu/metforminu nebo donepezilu.

V klinických studiích mladých zdravých dobrovolníků nebyl prokázán případný vliv memantinu na
farmakokinetiku galantaminu.

Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při dávkách identických nebo mírně
vyšších než těch, které jsou užívány u lidí (viz bod 5.3). Míra případného rizika u lidí není známa.
Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé
látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin nemají kojit.


Fertilita
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na mužskou a ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Střední až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových vozidel
a omezuje ovládání strojů. Navíc Memolan má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje, takže ambulantní pacienti mají být upozorněni, aby věnovali řízení vozidel a ovládání strojů
zvýšenou pozornost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s mírnou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo
léčeno memantinem a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u
pacientů užívajících memantin v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí účinky byly
obvykle mírné až střední závažnosti. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla
vyšší ve skupině léčené memantinem v porovnání se skupinou dostávající placebo, byly: závratě
(6,3 % v porovnání s 5,6 %), bolest hlavy (5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s
2,6 %), somnolence (3,4 % v porovnání s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %).

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce se vyskytly v klinických studiích s memantinem nebo po jeho
uvedení na trh.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé
skupině jsou četnosti výskytu nežádoucích účinků seřazeny dle klesající závažnosti.

TŘÍDA ORGÁNOVÝCH
SYSTÉMŮ
ČETNOST NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce
Poruchy imunitního systému Časté Přecitlivělost na přípravek
Psychiatrické poruchy Časté Somnolence
Méně časté Zmatenost
Halucinace Není známo Psychotické reakce Poruchy nervového systému Časté Závratě
Poruchy rovnováhy
Méně časté Poruchy chůze
Velmi vzácné Záchvaty
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Časté Hypertenze
Méně časté Žilní
trombóza/trombembolismus

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Zácpa
Méně časté Zvracení
Není známo Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšené hodnoty jaterních testů
Není známo Hepatitida
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Bolest hlavy
Méně časté Únava
Halucinace byly pozorovány častěji u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.

Ojedinělá hlášení z postmarketingových studií.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
V období po uvedení přípravku na trh byly tyto účinky hlášeny u pacientů léčených memantinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze
omezené.

Známky předávkování
V případě poměrně významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se buď objevily
pouze příznaky: únava, slabost a/nebo diarea či předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek,
které nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevilo ovlivnění centrálního nervového systému
(zmatenost, ospalost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo
gastrointestinálního traktu (zvracení a diarea).

V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu perorálně
se známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie a
agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient se zotavil bez
trvalých následků.

V případě jiného významného předávkování pacient, který požil 400 mg memantinu perorálně, rovněž
přežil a zotavil se. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému
jako jsou neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a
bezvědomí.

Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Podle potřeby
mohou být užity standardní lékařské postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání
aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), měla
by být pečlivě zvážena symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika; Ostatní léky proti demenci, ATC kód: N06DX
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech,
přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegenerativní demenci.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou
afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené excitačně působící hladiny glutamátu, která může vést
k dysfunkci neuronů.


Klinické studie
Do stěžejní klinické studie monoterapie memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních pacientů se
střední až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State Examination -
MMSE před léčbou 3 – 14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve srovnání s
placebem (analýza pozorovaných případů dle Clinician ́s Interview Based Impression of Change
(CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer ́s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-
ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002).

Do stěžejní klinické studie léčby pacientů s mírnou až střední formou Alzheimerovy choroby (celkové
skóre MMSE před léčbou 10-22) monoterapií memantinem bylo zahrnuto 403 pacientů. Pacienti
léčení memantinem vykazovali ve 24. týdnu (Last Observation Carried Forward, LOCF) statisticky
významně lepší účinek oproti pacientům užívajícím placebo na primární cílové parametry:
Alzheimer ́s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do jiné
monoterapeutické studie mírné až střední formy Alzheimerovy choroby bylo náhodně zařazeno pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11–23). V prospektivně definované primární analýze
nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárních cílových parametrů
účinnosti.

Meta-analýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III u pacientů se střední až těžkou
formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky
významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční; přičemž v
meta-analýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou
inhibitorů acetylcholinesterázy. Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech,
výsledky ukázaly statisticky významný účinek memantinu v prevenci zhoršení - ke zhoršení ve všech
třech oblastech docházelo dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty
léčenými memantinem (21 % v porovnání s 11 %, p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100 %. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic
nenasvědčuje ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje v
rozmezí 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních
dávek v rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum
ve výši 0,52. Distribuční objem je zhruba 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na plazmatické
bílkoviny.

Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity v
organismu člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a nitroso-3,5-dimethyl-adamantanu. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty.
In vitro nebyl zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450.

Ve studii p.o. podání memantinu značeného 14C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během
20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t½ až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) 170 ml/min/1,m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí.

V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit o

koeficient 7-9 (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí,
např. při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících
žaludečních pufrů.

Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.

Vztah farmakokinetických a farmakodynamických vlastností
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu
(ki), která je 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické
známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými
živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců a
psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií s
memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.

U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu v
lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi.
Existuje možnost souvislosti mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento
jev byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních)
studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin
nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný
nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při dávkách stejných
nebo mírně vyšších, než které jsou užívány u lidí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Povidon K Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mastek
Magnesium-stearát

Potah tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti


roky
Rozpůlené nebo celé tablety lze uchovávat až 7 dní mimo blistr (např. v dávkovači léků).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety přípravku Memolan 10 mg jsou dostupné v PVC-PE-PVDC/Al blistrech, velikost
balení 7, 10, 14, 28, 30, 42, 49, 50, 56, 70, 84, 98, 100 nebo 112 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz A-8502 Lannach
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Memolan 10 mg: 06/398/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.11.Datum posledního prodloužení registrace: 23.11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 1.