Lopinavir/ritonavir mylan

Farmakokinetické vlastnosti lopinaviru podávaného spolu s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých
dospělých dobrovolníků a u pacientů s HIV infekcí. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány
žádné zásadní rozdíly. Lopinavir je v podstatě zcela metabolizován cytochromem CYP3A. Ritonavir
inhibuje metabolismus lopinaviru, a tím zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Ve studiích vede
podávání lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně k průměrným ustáleným
plazmatickým koncentracím lopinaviru, které jsou 15-20x vyšší než hladiny ritonaviru u pacientů
infikovaných HIV. Plazmatické hladiny ritonaviru tvoří méně než 7% hladin, ke kterým došlo po
podání ritonaviru v dávce 600 mg dvakrát denně. Antivirová EC50 pro lopinavir in vitro je přibližně
10x nižší než pro ritonavir. Antivirový účinek lopinaviru/ritonaviru je tedy způsoben lopinavirem.

Absorpce

Opakované podávání lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát denně po dobu 2 ýdnů bez
omezení jídla vedlo k průměrné ± SD vrcholové plazmatické koncentraci lopinaviru stavu před ranní dávkou byla 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinaviru při dvanáctihodinovém intervalu
dávkování činila v průměru 113,2± 60,5 μg.hod/ml. Absolutní biologická dostupnost lopinaviru ve
farmaceutické formulaci s ritonavirem nebyla u lidí stanovena.

Účinek potravy na perorální absorpci

Užití jedné tablety lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg spolu s jídlem 56 % z tukua AUCinf. Proto mohou být tablety lopinaviru/ritonaviru užívány společně s jídlem i nalačno. Ukázalo
se také, že ve srovnání s měkkými tobolkami lopinaviru/ritonaviru vykazuje farmakokinetika tablet
lopinaviru/ritonaviru daleko menší variabilitu při užívání spolu s jídlem.

Distribuce

V ustáleném stavu je přibližně 98 – 99 % lopinaviru vázáno na sérové bílkoviny. Lopinavir se váže na
alfa-1 kyselý glykoprotein je vazba lopinaviru na bílkoviny stálá při koncentracích pozorovaných při podávání 400/100 mg
lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně, a je srovnatelná u zdravých osob i u HIV pozitivních pacientů.

Biotransformace

Pokusy in vitro s lidskými jaterními mikrosomy naznačují, že lopinavir se metabolizuje zejména
oxidací. Lopinavir je výrazně metabolizován cestou hepatálního cytochromového systému P450, téměř
výhradně izoenzymem CYP3A. Ritonavir je silný inhibitor CYP3A, který inhibuje metabolismus
lopinaviru, a proto zvyšuje plazmatické hladiny lopinaviru. Studie u lidí s 14C-značeným lopinavirem
prokázala, že 89% plazmatické radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg lopinaviru/ritonaviru bylo
způsobeno mateřskou léčivou látkou. U lidí bylo identifikováno nejméně 13 oxidativních metabolitů
lopinaviru. Hlavním metabolitem s antivirovou aktivitou je epimerický pár 4-oxo a 4-hydroxy
metabolitu, ten však tvoří jen nepatrné množství celkové plazmatické radioaktivity. Bylo prokázáno,
že ritonavir indukuje metabolické enzymy, což má za následek indukci vlastního metabolismu a
pravděpodobně indukci metabolismu lopinaviru. Koncentrace lopinaviru před podáním další dávky
klesají po opakovaném podání v čase a stabilizují se zhruba za 10 dní až 2 týdny.

Eliminace

Po podání dávky 400/100 mg 14C-lopinaviru/ritonaviru lze zjistit přibližně 10,4 ± 2,3 % podané dávky
14C-lopinaviru v moči a 82,6 ± 2,5 % ve stolici. V moči se vyskytuje přibližně 2,2 % a ve stolici
19,8 % podaného lopinaviru v nezměněné formě. Po opakovaném podávání se močí vyloučí méně než
% dávky lopinaviru v nezměněné formě. Účinný poločas lopinaviru hladinyclearance
Dávkování jednou denně: farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru podávaného jednou denně byla
hodnocena u HIV-1 pozitivních subjektů antiretrovirotiky dříve neléčených. Lopinavir/ritonavir byl
podáván v dávce 800/200 mg v kombinaci s emtricitabinem v dávce 200 mg a tenofovirem DF v
dávce 300 mg jakožto součást dávkovacího režimu jedné denní dávky. Při opakovaném podávání
lopinaviru/ritonaviru v dávce 800/200 mg jednou denně po dobu 2 týdnů bez omezení jídla byla střední hodnota ± SD vrcholové plazmatické koncentrace lopinaviru bylo jí dosaženo přibližně 6 hodin po podání. Střední hodnota minimální koncentrace v ustáleném
stavu před podáním ranní dávky byla 5,5 ± 5,4 mg/ml. Průměrná hodnota AUC lopinaviru během
24hodinového dávkovacího intervalu byla 206,5 ± 89,7 mg·h/ml.

Ve srovnání s dávkovacím režimem dvou denních dávek je podávání jedné denní dávky spojeno s
poklesem hodnot Cmin/Cprům o přibližně 50 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
U dětí mladších 2 let jsou jen omezené farmakokinetické údaje. Byla studována farmakokinetika
lopinaviru/ritonaviru ve formě perorálního roztoku, podávaného v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát denně
a 230/57,5 mg/m2 dvakrát denně celkem u 53 dětských pacientů ve věku od 6 měsíců do 12 let. AUC
lopinaviru v ustáleném stavu po podání perorálního roztoku lopinaviru/ritonaviru v dávce
230/57,5 mg/m2 dvakrát denně bez nevirapinu 8,2 ± 2,9 μg/ml a Cmin 3,4 ± 2,1 μg/ml. Po podání lopinaviru/ritonaviru v dávce 300/75 mg/m2 dvakrát
denně s nevirapinem 10,0 ± 3,3 μg/ml a Cmin 3,6 ± 3,5 μg/ml. Při dávkovacím režimu 230/57,5 mg/m2 lopinaviru/ritonaviru
dvakrát denně bez nevirapinu a 300/75 mg/m2 dvakrát denně s nevirapinem byly zjištěny plazmatické
koncentrace lopinaviru obdobné jako koncentrace při podávání dávky 400/100 mg
lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně bez nevirapinu dospělým osobám.

Pohlaví, rasa a věk
Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru nebyla studována u starších osob. U dospělých pacientů nebyly
pozorovány farmakokinetické rozdíly z hlediska věku a pohlaví. Farmakokinetické rozdíly v závislosti
na rase nebyly zjištěny.

Těhotenství a poporodní období
V otevřené farmakokinetické studii u 12 HIV-pozitivních těhotných žen do 20. týdne těhotenství na
kombinované antiretrovirové terapii byla zahájena léčba kombinací lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg
Ve 30. gestačním týdnu byla dávka zvýšena na 500/125 mg 100/25 mg tabletaměřeny ve čtyřech 12hodinových intervalech během druhého trimestru třetím trimestru před zvýšením dávky a 8 týdnů po porodu. Zvýšení dávky nevedlo k signifikantnímu zvýšení plazmatické koncentrace
lopinaviru.

V jiné otevřené farmakokinetické studii dostávalo 19 HIV-pozitivních těhotných žen
lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně jako součást kombinované antiretrovirové terapie během
těhotenství od doby před početím. Byla shromážděna série krevních vzorků získaných před začátkem
dávkování a pak v 12hodinových intervalech v druhém trimestru, třetím trimestru, při narození a 4–týdnů po porodu celkových a nevázaných hladin plazmatické koncentrace lopinaviru.

Farmakokinetické údaje od HIV-1 pozitivních těhotných žen, které dostávaly tablety 400/100 mg
lopinaviru/ritonaviru dvakrát denně jsou prezentovány v Tabulce 6
Tabulka Průměrné u HIV-pozitivních těhotných žen
Farmakokinetický
parametr
2. trimestr
n = 17*
3. trimestr
n = Po porodu
n = 17**
AUC　䌀浡砀䌀灲* n** n 
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lopinaviru/ritonaviru nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Protože
však renální clearance lopinaviru je zanedbatelná, u pacientů s poruchou funkce ledvin se pokles
celkové tělesné clearance neočekává.

Porucha funkce jater
Ve studii sledující účinek opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru v dávce 400/100 mg dvakrát
denně byl porovnáván ustálený stav farmakokinetických parametrů lopinaviru u pacientů infikovaných
HIV s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater a pacientů infikovaných HIV, kteří měli
normální funkci jater. Byl pozorován omezený vzestup celkové koncentrace lopinaviru přibližně
o 30 %, což zřejmě nemá klinický význam