Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
LISIPRIL 5 mg tablety
LISIPRIL 10 mg tablety
LISIPRIL 20 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 5,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 5,44 mg).
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 10,89 mg).
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 21,78 mg).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 0,14 mg (0,006 mmol) sodíku.
Jedna tableta obsahuje 0,28 mg (0,012 mmol) sodíku.
Jedna tableta obsahuje 0,56 mg (0,024mmol) sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Popis přípravku:
LISIPRIL 5 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou
stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem, průměr 5,5 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné
dávky.
LISIPRIL 10 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou
stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem, průměr 7,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné
dávky.
LISIPRIL 20 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou
stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem průměr 9,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné
dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypertenze: Lisinopril je indikován k léčbě všech NYHA-tříd esenciální hypertenze a renovaskulární
hypertenze. Lisinopril se může použít samotný anebo spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3,
4.4, 4.5 a 5.1).
Městnavé srdeční selhání: Lisinopril je také indikován k léčbě městnavého srdečního selhání jako
přídatná terapie spolu s diuretiky nešetřícími kalium a pokud je to vhodné s digitalisem. Terapie
lisinoprilem se má zahájit pod pečlivým lékařským dohledem (v lůžkovém zařízení pro těžká srdeční
selhání).
Akutní infarkt myokardu: Lisinopril je indikován pro terapii hemodynamicky stabilních pacientů,
definovaných jako pacienti, kteří nemají kardiogenní šok a jejichž systolický krevní tlak je vyšší než
100 mm Hg. Terapii lisinoprilem je možné zahájit v průběhu 24 hodin po akutním infarktu myokardu,
aby se zabránilo následnému vývoji dysfunkce levé komory anebo srdečnímu selhání a aby se zlepšilo
přežití. Pokud je to vhodné, má být pacient léčen standardními doporučenými způsoby, jako např.
trombolytiky, acetylsalicylovou kyselinu a beta-sympatolytiky.
Přípravek LISIPRIL je určen k léčbě dospělých pacientů.
Přípravek LISIPRIL je určen k léčbě hypertenze u pediatrické populace ve věku 6 až 16 let, v jiných
indikacích se nedoporučuje.
4.2 Dávkování a způsob podání
Způsob podání
Lisinopril se podává perorálně. Protože absorpci lisinoprilu neovlivňuje příjem potravy, mohou se
tablety lisinoprilu užívat nezávisle na jídle - před jídlem, v průběhu jídla anebo po něm. Lisinopril se
má podávat v jediné denní dávce. Tak jako u všech ostatních léků užívaných jednou denně má se i
lisinopril užívat vždy v přibližně stejnou denní dobu.
Dávkování
Dávkování při hypertenzi: Nutnost úpravy dávek se zjišťuje měřením krevního tlaku těsně před další
dávkou.
Dávkování při esenciální a renovaskulární hypertenzi: Terapie se zahajuje dávkou 2,5 mg jednou
denně a dávkování se upravuje tak, aby bylo dosaženo optimálních hodnot krevního tlaku. Při
esenciální hypertenzi vcelku platí, že pokud požadovaného terapeutického účinku nebylo dosaženo v
průběhu 2 až 4 týdnů při podávání určité dávky, může se dávka dále zvýšit.
Dávkou 2,5 mg denně lze terapeutické odpovědi dosáhnout málokdy. Obvyklý rozsah účinných dávek
je 10 až 20 mg jednou denně. Maximální doporučená dávka je 40 mg jednou denně.
Dávkování pacientům léčeným diuretiky: Užívání diuretik by se dle možnosti mělo ukončit anebo
dávkování snížit, a to 2 až 3 dny před zahájením terapie lisinoprilem (viz odstavec 4.4); podle potřeby
je možné pokračovat v něm později.
Dávkování pacientům vyššího věku: Nezdá se, že by věk sám ovlivňoval účinnost nebo bezpečnost
lisinoprilu. Zahájení terapie lisinoprilem u pacientů vyššího věku proto probíhá stejně jako u pacientů
středního věku.
Použití u pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6-16 let: Doporučená počáteční dávka je 2,mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až <50 kg a 5 mg jednou denně u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 50 kg. Dávkování je nutno upravit podle potřeby pacienta na maximálně 20 mg
denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až <50 kg a 40 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností ≥
50 kg. Dávky vyšší než 0,61 mg / kg (nebo více než 40 mg) nebyly u pediatrických pacientů
hodnoceny (viz bod 5.1). U dětí se sníženou funkcí ledvin je nutno zvážit nižší počáteční dávku nebo
prodloužit interval mezi dávkami.
Dávkování u městnavého srdečního selhání: Lisinopril se jako přídatná terapie může použít spolu s
diuretiky nešetřícími kalium a s digitalisem anebo bez něho.
Úvodní dávkování: Terapii je třeba zahájit pod pečlivým lékařským dohledem. Doporučená zahajovací
dávka je 2,5 mg s následným vyhledáváním (titrací) individuálně účinné dávky. Při terapii těžkých
nebo nestabilních městnavých srdečních selhání je nutné zahájit terapii lisinoprilem vždy v nemocnici
pod pečlivým lékařským dohledem. Také terapie jiných pacientů, které je možno považovat za vysoce
rizikové, se má zahájit v nemocnici. Za vysoce rizikové považujeme pacienty, kteří dostávají vysoké
dávky kličkových diuretik (např. > 80 mg furosemidu) anebo kombinaci více diuretik, kteří mají
hypovolemii, hyponatremii (hodnoty Na v séru < 130 mmol/l) anebo systolický krevní tlak < 90 mm
Hg, dostávají vysoké dávky vasodilatačních látek, mají koncentraci kreatininu v séru > mikromol/l, anebo jsou starší než 70 let.
Dávku diuretik je třeba podle možnosti snížit před zahájením terapie. Krevní tlak a renální funkce se
mají často kontrolovat jak před zahájením terapie, tak během léčby, protože po inhibitorech enzymu
konvertujícího angiotensin (inhibitorech ACE) se může vyvinout těžká hypotenze a vzácněji i
následné selhání ledvin. Vznik hypotenze po úvodní dávce lisinoprilu nevylučuje - po účinném
terapeutickém zvládnutí hypotenze - možnost následného pečlivého vyhledávání optimální
individuální dávky.
Udržovací dávkování: Dávky se mají zvyšovat pozvolna; v závislosti na pacientově reakci pak
udržovací dávka obvykle bývá 5 až 20 mg denně. U pacientů, u nichž byl nutný vyšší terapeutický
účinek, se v klinických studiích dávky upravovaly ve čtyřtýdenních intervalech. Úprava dávkování
musí vycházet z individuální klinické odpovědi příslušného pacienta.
Dávkování při akutním infarktu myokardu: Terapii lisinoprilem je možno zahájit v průběhu 24 hodin
od vzniku příznaků. První dávka lisinoprilu je 5 mg perorálně, následuje dávka 5 mg po 24 hodinách,
10 mg po 48 hodinách a poté 10 mg jednou denně. U pacientů se systolickým tlakem ≥ 120 mm Hg by
se při zahájení léčby měla podat nižší dávka - 2,5 mg per os (viz odstavec 4.4). Jestliže se vyvine
hypotenze (systolický TK ≥ 100 mm Hg) může se podávat udržovací dávka 5 mg, která se v případě
potřeby přechodně sníží na 2,5 mg. Vyvine-li se prolongovaná hypotenze (systolický TK nižší než mm Hg po dobu delší než 1 h), je třeba podávání lisinoprilu vysadit.
Lisinopril se má podávat po dobu 6 týdnů. Ukazuje se, že účinek je nejpříznivější u pacientů s
rozsáhlým infarktem myokardu a se známkami porušené funkce levé komory. Pacienti, u nichž se
vyvinuly příznaky srdečního selhání, by měli v užívání lisinoprilu pokračovat (viz Dávkování u
městnavého srdečního selhání).
Lisinopril je kompatibilní s intravenózně nebo transdermálně aplikovaným glyceroltrinitrátem.
Dávkování pacientům s poruchou renálních funkcí: Lisinopril se vylučuje ledvinami a měl by se u
pacientů s renální insuficiencí podávat opatrně.
Lisinopril se dá odstranit dialýzou (viz odstavec 4.4). Dialyzovaným pacientům se může v den dialýzy
podat běžně doporučovaná dávka lisinoprilu. Ve dny, kdy se pacientům dialýza neprovádí, je třeba
dávkování individuálně upravit podle reakce krevního tlaku.
Pediatrická populace:
Jsou k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti lisinoprilu u hypertenzních
pediatrických pacientů starších 6 let, ale nejsou dostupné žádné zkušenosti v jiných indikacích (viz
bod 5.1). Lisinopril se nedoporučuje u dětí v jiných indikacích než hypertenze.
Lisinopril se nedoporučuje u dětí do 6 let, nebo u dětí s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml /
min / 1,73 m2) (viz bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo
na jakýkoli jiný ACE inhibitor.
− Angioedém v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem v anamnéze.
− Hereditární nebo idiopatický angioedém.
− Současné užívání přípravku Lisipril s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).
− Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Lisipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
− Těhotenství (viz bod 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení).
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Těhotenství
ACE inhibitory se nesmějí v těhotenství nasazovat. Kromě případů, kdy je pokračování v léčbě ACE
inhibitory nezbytné, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na alternativní antihypertenzní
léčbu se zavedeným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství. Pokud se zjistí těhotenství,
musí se ACE inhibitory ihned vysadit a pokud je to vhodné, musí se zahájit alternativní léčba (viz
body 4.3 a 4.6).
Symptomatická hypotenze
Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně.
U hypertonických pacientů, kteří dostávají lisinopril, dochází k hypotenzi s větší pravděpodobností,
pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze,
zvracení nebo průjmu, nebo má vážnou reninovou hypertenzi (viz bod 4.5 a bod 4.8). Symptomatická
hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou nebo bez přidružené
renální insuficience. Nejpravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního
selhání, jak bylo pozorováno při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo
zhoršení renálních funkcí. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze se léčba musí
zahájit a dávky upravovat pod lékařským dohledem. Podobná opatření platí pro pacienty s
ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles
krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Jestliže nastane hypotenze, pacient se musí uložit do polohy naznak, a pokud je to nutné, musí se
aplikovat intravenózní infúze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není
kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud po zvýšení objemu
již došlo k vzestupu krevního tlaku.
U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po
podání lisinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a
není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být
nezbytné redukovat dávku nebo lisinopril vysadit.
Hypotenze při akutním infarktu myokardu
Léčba lisinoprilem se nesmí zahájit u pacientů s akutním infarktem myokardu, u kterých je po léčbě
vazodilatancii riziko dalšího vážného zhoršení hemodynamiky. Jsou to pacienti se systolickým
krevním tlakem 100 mm Hg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku. Během prvních tří dnů po
infarktu myokardu se dávka musí snížit, pokud je systolický krevní tlak 120 mm Hg nebo nižší.
Udržovací dávka se musí snížit na 5 mg, přechodně na 2,5 mg, pokud je systolický krevní tlak
100 mm Hg nebo nižší. Pokud hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak je nižší než 90 mm Hg déle
než 1 hodinu), musí se lisinopril vysadit.
Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů vyžaduje podávání lisinoprilu u pacientů s mitrální stenózou a
s obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie,
opatrnost.
Poškození funkce ledvin
V případech poškození ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) se počáteční dávka lisinoprilu musí
upravit podle clearance kreatininu pacienta a dále pak podle pacientovy reakce na léčbu. Pravidelné
sledování draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe.
U pacientů se srdečním selháním může hypotenze, která následuje po zahájení léčby ACE inhibitory,
vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci byly hlášeny případy akutního selhání ledvin,
které bylo obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních tepen nebo stenózou arterie solitární ledviny,
kteří byli léčeni ACE inhibitory, byl pozorován vzestup sérové močoviny a sérového kreatininu, který
je obvykle reverzibilní po přerušení terapie. K tomuto dochází především u pacientů s renální
insuficiencí. Pokud dojde i k výskytu renovaskulární hypertenze, zvyšuje se také riziko vážné
hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů se léčba musí zahajovat pod přísným lékařským
dohledem malými dávkami a opatrnou titrací dávky. Jelikož léčba diuretiky může přispět k výše
uvedeným obtížím, musí se vysadit a během prvních týdnů léčby lisinoprilem se musí sledovat renální
funkce.
U některých hypertoniků bez předchozí zjevné renovaskulární choroby došlo k vzestupu hladiny
močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zvláště pokud se lisinopril
podával současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů se stávajícím poškozením ledvin.
Situace si může vyžádat redukci dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo lisinoprilu.
Při akutním infarktu myokardu se nesmí léčba lisinoprilem zahajovat u pacientů s renální dysfunkcí s
hodnotami sérového kreatininu překračujícími 177 μmol/l a/nebo proteinurií převyšující
500 mg/24 hod. Pokud se renální insuficience rozvine během léčby lisinoprilem (sérová koncentrace
kreatininu převyšuje 265 μmol/l nebo se její hodnota oproti stavu před léčbou zdvojnásobí), pak lékař
musí zvážit vysazení lisinoprilu.
Hypersenzitivita / angioedém
Vzácně byl u pacientů léčených ACE inhibitory, včetně lisinoprilu, hlášen angioedém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny, a/nebo hrtanu. K tomu může dojít kdykoli během léčby. V
takovém případě se musí léčba lisinoprilem okamžitě přerušit a musí se zajistit přiměřené sledování,
aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v těch případech,
kdy dojde pouze k otoku jazyka bez respiračních potíží, může být nutné delší pozorování pacienta,
jelikož léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.
Velmi vzácně byly hlášeny případy, kdy angioedém sdružený s edémem hrtanu nebo jazyka vedl
k úmrtí. U pacientů s postižením jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu je pravděpodobná obstrukce
dýchacích cest, zvlášť u pacientů s operací dýchacích cest v anamnéze. V takových případech je třeba
urychleně poskytnout příslušnou léčbu. Ta může zahrnovat aplikaci adrenalinu a/nebo zajištění
průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod přísnou lékařskou kontrolou, dokud přetrvávající
příznaky zcela nezmizí.
ACE inhibitory vedou v porovnání s příslušníky jiných ras u černošských pacientů k vyššímu výskytu
angioedému.
Pacienti s angioedémem v anamnéze bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou být při užívání ACE
inhibitoru angioedémem ohroženi více (viz bod 4.3).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekatodrilem, inhibitory mTOR a vidagliptinem
Pacienti podstupující souběžnou léčbu s racekatodrilem, inhibitory mTOR (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok
dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce enalaprilu. Léčbu enalaprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu /
valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů
U pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69) a současně
léčených ACE inhibitory byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se musí zvážit použití
jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek.
Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)
U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) se
síranem dextranu vzácně vyskytly anafylaktoidní reakce, které vedly k ohrožení života. Těmto
reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů před každou aferézou.
Desenzitizace
U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzitizační léčby (např. hymenoptera venom) došlo
k anafylaktoidním reakcím. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů,
nicméně při nezamýšleném opakovaném podání léků se reakce objevily znovu.
Selhání jater
ACE inhibitory jsou velmi vzácně spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou,
přechází do fulminantní nekrózy a (občas) končí smrtí. Mechanizmus tohoto syndromu nebyl dosud
objasněn. Pacienti, kteří užívají lisinopril a onemocní žloutenkou nebo se u nich znatelně zvýší hladiny
jaterních enzymů, musí léčbu lisinoprilem ukončit a musí podstoupit příslušná lékařská vyšetření.
Neutropenie / agranulocytóza
U pacientů léčených ACE inhibitory byla hlášena neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a
anémie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou reverzibilní po vysazení ACE inhibitorů.
Lisinopril se musí podávat s extrémní opatrností pacientům s kolagenním vaskulárním onemocněním,
imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo v případě kombinace těchto
komplikujících faktorů, zvlášť v případě stávajícího poškození ledvin. U některých z těchto pacientů
došlo ke vzniku vážných infekcí, které v některých případech nereagovaly na intenzivní léčbu
antibiotiky. Pokud tito pacienti užívají lisinopril, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých
krvinek a pacient musí být poučen, že v případě jakýchkoli příznaků infekce musí informovat lékaře.
Rasa
ACE inhibitory vedou v porovnání s příslušníky jiných ras u černošských pacientů k vyššímu výskytu
angioedému. Stejně jako další ACE inhibitory, lisinopril může být u černošských pacientů méně
účinný při snižování krevního tlaku než u pacientů jiné rasy, pravděpodobně v důsledku vyšší
prevalence snížených hladin reninu u hypertenzní populace černé rasy.
Kašel
Při užití ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel odeznívající
po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze.
Chirurgický zákrok / anestézie
U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie za použití látek
vyvolávajících hypotenzi může lisinopril sekundárně blokovat tvorbu angiotensinu II tím, že ovlivňuje
uvolňování reninu. Pokud nastane hypotenze a předpokládá se, že je vyvolána tímto mechanizmem,
lze ji upravit zvýšením objemu.
Hyperkalémie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Diabetičtí pacienti
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem se během prvního měsíce léčby ACE
inhibitorem musí přísně sledovat kontrola glykémie (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými
přípravky a jiné formy interakce“).
Lithium
Souběžné užívání lithia a lisinoprilu se všeobecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Sodík
Přípravek Lisipril obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jiné antihypertenzní látky
Souběžné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinek lisinoprilu. Souběžné užití glycerol-
trinitrátu a dalších nitrátů nebo jiných vazodilatancií může ještě více snížit krevní tlak.
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující
kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
enalaprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání enalaprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace lisiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Diuretika
Pokud se k terapii pacienta užívajícího lisinopril přidá diuretikum, antihypertenzní účinek je obvykle
aditivní.
U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla diuretická terapie
zavedena nedávno, může v některých případech po zavedení léčby lisinoprilem dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku. Možný výskyt symptomatické hypotenze po lisinoprilu lze minimalizovat
přerušením terapie diuretiky před zahájením terapie lisinoprilem (viz bod 4.4 a bod 4.2).
Lithium
Při souběžném užívání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrací sérového
lithia a toxicita. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit riziko toxicity lithia a zesílit
toxicitu lithia již tak zvýšenou ACE inhibitory. Užití lisinoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud
je jejich společné užití nutné, musí se pečlivě sledovat hladiny sérového lithia (viz bod 4.4).
Nesteroidní antirevmatika včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce 3g/den
Chronické užívání nesteroidních antirevmatik může snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.
Nesteroidní antirevmatika a ACE inhibitory mají aditivní účinek na zvýšení sérového draslíku a
mohou způsobit zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Ve vzácných
případech může dojít k akutnímu renálnímu selhání, zvláště u pacientů s omezenou renální funkcí,
jako jsou starší osoby nebo dehydratovaní pacienti.
Zlato
U pacientů léčených ACE inhibitory byly častěji hlášeny nitritoidní reakce (symptomy vazodilatace
včetně zarudnutí, nauzey, točení hlavy a hypotenze, které mohou být velmi silné) po injekčním zlatu
(například aurothiomalátu sodném).
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) inhibitory ACE, blokátory
receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenem
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika
Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s ACE inhibitory
může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou oslabit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.
Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že souběžné užívání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín,
perorální antidiabetika) může zesílit hypoglykemizující účinky s rizikem hypoglykémie. Tento jev se
zdál pravděpodobnější v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poškozením ledvin.
Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, betablokátory, nitráty
Lisinopril lze užívat spolu s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky,
betablokátory a/nebo nitráty.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Lisinopril je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3 Kontraindikace).
Inhibitory ACE mohou vyvolat morbiditu a úmrtí plodu a novorozence při podávání těhotným ženám.
V celosvětové literatuře bylo publikováno několik desítek případů.
Použití inhibitorů ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství bylo spojeno s poškozením
plodu a novorozence včetně hypotenze, hypoplázie lebky novorozence, anurie, reverzibilního či
nereverzibilního selhání ledvin a smrti. Dále byl hlášen oligohydramnion, zřejmě v důsledku
poškození renální funkce plodu; v tomto případě byl oligohydramnion spojen s kontrakcemi končetin
plodu, kraniofaciálními deformitami a vývojem hypoplastické plíce. Dále byl zaznamenán předčasný
porod, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus arteriosus, ačkoli nebylo zcela jasné, jestli tyto
účinky byly důsledkem expozice inhibitoru ACE. Kromě toho bylo použití inhibitorů ACE během
prvního trimestru těhotenství spojeno s potenciálně zvýšeným rizikem vrozených vad.
Pokud je zjištěno těhotenství, inhibitory ACE by měly být co nejdříve vysazeny a je třeba pravidelně
sledovat vývoj plodu. U žen, které plánují těhotenství, by inhibitory ACE (včetně lisinoprilu) neměly
být používány. Ženy v plodném věku by měly být seznámeny s potenciálním rizikem a inhibitory ACE
(včetně lisinoprilu) by měly být podávány až po pečlivém instruování pacientky a zvážení
individuálních rizik a přínosů.
Kojení
Jelikož o použití přípravku Lisipril během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek
Lisipril se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějšími
bezpečnostními profily v těhotenství, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného
dítěte. Není známo, zda se lisinopril vylučuje do lidského mléka. Lisinopril se vylučuje do mléka
kojících potkanů. Užívání lisinoprilu se kojícím matkám nedoporučuje.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení vozidel nebo obsluhy strojů je třeba vzít v úvahu, že příležitostně se může objevit točení
hlavy nebo únava.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby lisinoprilem a dalšími ACE
inhibitory s následujícími četnostmi: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: snížení hodnot hemoglobinu, snížení hematokritu.
Velmi vzácné: úbytek kostní dřeně, anémie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie,
agranulocytóza (viz bod 4.4), hemolytická anémie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění.
Endokrinní poruchy
Vzácné: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné: hypoglykémie.
Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy
Časté: točení hlavy, bolesti hlavy.
Méně časté: změny nálady, parestézie, závrať, poruchy chuti, poruchy spánku.
Vzácné: zmatenost.
Není známo: depresivní symptomy, mdloby.
Srdeční a cévní poruchy
Časté: ortostatické účinky (včetně hypotenze).
Méně časté: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda zřejmě sekundární při nadměrné hypotenzi
u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), palpitace, tachykardie, Raynaudův fenomén.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: kašel.
Méně časté: rinitida.
Velmi vzácné: bronchospasmus, sinusitida. Alergická alveolitida / eosinofilní pneumonie.
Gastrointestinální poruchy
Časté: průjem, zvracení.
Méně časté: nauzea, bolesti břicha a poruchy trávení.
Vzácné: sucho v ústech.
Velmi vzácné: pankreatitida, střevní angioedém, hepatitida – buď hepatocelulární nebo cholestatická,
žloutenka a selhání jater (viz bod 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: vyrážka, svědění.
Vzácné: kopřivka, alopecie, lupénka, přecitlivělost/angioneurotický edém: angioneurotický edém
obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.4).
Velmi vzácné: pocení, pemfigus, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom,
erythema multiforme, kožní pseudolymfom.
Byl zaznamenán komplex příznaků, mezi kterými se mohou vyskytnout některé nebo všechny
z následujících: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní protilátky proti buněčnému
jádru (ANA), zvýšená sedimentace erytrocytů, eosinofilie a leukocytóza. Může dojít k výskytu
vyrážky, fotosenzitivity a jiných kožních projevů.
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: renální dysfunkce.
Vzácné: urémie, akutní renální selhání.
Velmi vzácné: oligurie/anurie.
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
Méně časté: impotence.
Vzácné: gynekomastie.
Celkové poruchy a poruchy v místě aplikace
Méně časté: únava, astenie.
Vyšetření
Méně časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení jaterních enzymů,
hyperkalémie.
Vzácné: zvýšení sérového bilirubinu, hyponatrémie.
Pediatrická populace
Bezpečnostní data z klinických studií ukazují, že lisinopril je obecně dobře tolerován u hypertenzních
pediatrických pacientů, a že bezpečnostní profil v této věkové skupině je srovnatelný s dospělými.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
O předávkování u lidí jsou k dispozici omezené informace. Symptomy spojené s předávkováním ACE
inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy rovnováhy elektrolytů, renální selhání,
hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, točení hlavy, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Pokud dojde
k hypotenzi, musí se pacient uvést do protišokové polohy. Pokud je k dispozici, je rovněž možné
zvážit léčbu infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózními katecholaminy. Pokud došlo k požití
v nedávné době, přijměte opatření k eliminaci lisinoprilu (např. zvracením, výplachem žaludku,
podáním absorbentů a síranu sodného). Lisinopril lze odstranit z celkového oběhu hemodialýzou (viz
bod 4.4 „Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“). K léčbě bradykardie odolávající léčbě
je indikován kardiostimulátor. Pravidelně se musí sledovat životní funkce, sérové elektrolyty a
koncentrace kreatininu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzívum, inhibitor ACE,
ATC kód: C09A A03.
Lisinopril je inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin. In vivo byla zjištěna korelace mezi inhibicí
aktivity plazmatického ACE a sérovou koncentrací lisinoprilu. 50 % inhibiční koncentrace lisinoprilu
pro inhibici plazmatického ACE je přibližně 1,4 ng/ml. Hodnota Ki lisinoprilu se v závislosti na
zvoleném substrátu pohybuje v rozsahu 0,24 až 3,90 nmol/l.
Příznivé účinky inhibitorů ACE při hypertenzi jsou primárně dány supresí plazmatického systému
renin-angiotensin-aldosteron. Renin je endogenní enzym, syntetizovaný v ledvinách a uvolňovaný do
oběhu, kde konvertuje angiotensinogen na relativně inaktivní dekapeptid angiotensin I. Enzym
konvertující angiotensin je peptidyldipetidáza, která konvertuje angiotensin I na angiotensin II.
Angiotensin II má mohutný vasokonstrikční účinek; vyvolává arteriální vasokonstrikci, zvyšuje krevní
tlak, stejně a stimuluje sekreci aldosteronu v nadledvinách. Inhibice ACE sníží koncentraci
angiotensinu II v plazmě, tím sníží vazopresorickou aktivitu plazmy a sníží i sekreci aldosteronu.
Třebaže snížení sekrece aldosteronu je nevelké, může se objevit mírné zvýšení koncentrace draslíku v
séru spolu se ztrátou natria a tekutiny. Přeruší se negativní zpětná vazba, kdy angiotensin II snižuje
sekreci reninu; nyní, za nedostatku angiotensinu II, se reninová aktivita plazmy zvýší.
Další funkce ACE je degradace mohutného vazodepresorického peptidu bradykininu na inaktivní
metabolity. Inhibice ACE proto zvýší aktivitu cirkulujícího i lokálního kalikrein-kininového systému,
a to přispívá periferní vazodilataci aktivací prostaglandinového systému. Je možné, že tento
mechanismus se účastní hypotenzívního účinku inhibitorů ACE a že je odpovědný i za některé
nežádoucí účinky.
Účinky při hypertenzi:
U pacientů s hypertenzí lisinopril snižuje krevní tlak vleže i vestoje a nevyvolává kompenzační
tachykardii. Ve studiích hemodynamiky vyvolal lisinopril výrazný pokles periferní arteriální
rezistence. Lisinopril zpravidla nemá klinicky významné účinky na průtok ledvinami nebo na
glomerulární filtraci.
U většiny pacientů se první antihypertenzívní účinky projeví přibližně za 1 až 2 hodiny po perorálním
podáním lisinoprilu; maximální účinek jednorázového podání se obvykle dostaví za cca 6 až 8 hodin.
Maximální hypotenzívní účinek definované dávky lisinoprilu se obvykle projeví po 3 až 4 týdnech
pravidelného podávání.
Při doporučované denní dávce se antihypertenzívní účinky udržují i při prolongovaném podávání.
Dočasné přerušení aplikace lisinoprilu nevyvolá rychlý a nadměrný vzestup krevního tlaku (nevyvolá
rebound fenomen).
Účinky při srdečním selhání:
Hemodynamické studie u pacientů se srdečním selháním ukázaly, že lisinopril snížil celkovou
periferní rezistenci a zvýšil žilní kapacitu. Tak se snížilo i předtížení a dotížení srdce (preload a
afterload), snížil se plnící tlak komor. Mimoto se v průběhu terapie lisinoprilem zvýšily jak srdeční
výdej, tak i ejekční frakce a tolerance námahy.
Další klinické zkušenosti:
U pacientů s akutním infarktem myokardu a stabilní hemodynamikou může lisinopril zabránit rozvoji
dysfunkce levé komory a předejít rozvoji srdečního selhání anebo je zmírnit, a zvýšit dobu přežití -
zejména při aplikaci v kombinaci s nitráty (studie GISSI-III). V této studii pacienti, u nichž se v
průběhu akutního infarktu vyvinulo akutní srdeční selhání (třída Killip II nebo III), měli z terapie
lisinoprilem mnohem větší prospěch než pacienti jiných skupin (např. třídy Killip I). Pacienti třídy
Killip IV byli z účasti na studii vyloučeni, takže u nich nejsou s touto terapií zkušenosti.
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
V klinické studii zahrnující 115 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let s hypertenzí dostávali pacienti
s hmotností pod 50 kg 0,625 mg; 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu jednou denně a pacienti s hmotností
50 kg a více dostávali 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Na konci druhého týdne
snižoval lisinopril podávaný jednou denně tlak krve v závislosti na dávce s konzistentní
antihypertenzní účinností při dávkách vyšších než 1,25 mg.
Účinek byl potvrzený ve fázi vysazení, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mm Hg více u pacientů
randomizovaných do placebové skupiny než u pacientů, kteří byli randomizováni k pokračování se
střední nebo vysokou dávkou lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní účinek lisinoprilu byl
konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, stupnice Tanner (Tanner fáze), pohlaví a
rasa.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálním podání se absorbuje přibližně 25 % podané dávky lisinoprilu. Současný příjem potravy
absorpci lisinoprilu neovlivňuje.
Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 6 až 8 hodin.
Nevázaný, volný podíl lisinoprilu v plazmě má poločas přibližně 12 hodin, podíl vázaný na ACE se
degraduje s poločasem 41 hodin. Zdá se, že se lisinopril neváže na jiné plazmatické bílkoviny než na
ACE.
Lisinopril se v organismu nemetabolizuje a vylučuje se v nezměněné formě močí.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů:
Pacienti s jaterním selháním: U pacientů s jaterní cirhózou jsou oproti normálním osobám rychlost a
rozsah absorpce lisinoprilu zvýšeny, doba dosažení maximální koncentrace v plazmě je stejná.
Pacienti s dysfunkcí ledvin: U pacientů s poruchou renálních funkcí je eliminace lisinoprilu snížena
souhlasně s mírou poruchy ledvin. U hypertoniků s rozdílným stupněm poruchy renálních funkcí jsou
hodnoty AUC po jednorázové dávce lisinoprilu zvýšeny úměrně stupni poškození ledvin.
Pacienti vyššího věku: U pacientů starších než 65 let je renální clearance lisinoprilu snížena, a proto je
systémová dostupnost zvýšena.
Pacienti se srdečním selháním: U pacientů se srdečním selháním je renální clearance lisinoprilu
snížena, a proto je jeho systémová dostupnost zvýšena.
Pacienti s hemodialýzou: Hemodialýza velmi výrazně snižuje plazmatické koncentrace lisinoprilu.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil lisinoprilu byl studován u 29 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku
mezi 6 a 16 lety s GFR nad 30 ml/min/1,73 m2. Po dávkách 0,1 až 0,2 mg/kg bylo maximálních
koncentrací lisinoprilu v plasmě v ustáleném stavu dosaženo během 6 hodin a rozsah absorpce na
základě záchytu v moči byl kolem 28 %.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Akutní toxicita:
Hodnota LD50 po perorálním podání lisinoprilu myším a potkanům se pohybovalo mezi 8,5 g/kg a g/kg tělesné hmotnosti.
Chronická toxicita:
Toxické účinky lisinoprilu u potkanů a psů vcelku představovaly zesílené farmakologické účinky.
Mezi rozsahem terapeutických dávek u člověka a rozsahem toxických dávek u pokusných zvířat je
podstatný rozdíl. U psů, kteří představují vnímavý živočišný druh, byla netoxická dávka (5 mg/kg
tělesné hmotnosti) 6krát vyšší než maximální doporučená dávka u člověka (40 mg denně).
Po dávce 40 mg denně u člověka byla maximální koncentrace lisinoprilu v plazmě 486 ng/ml, což je
zřetelně pod koncentrací 11,37 μg/ml, nalezené u psů po podání nefrotoxické dávky. Hlavní toxické
příznaky pozorované u psů byly účinky na renální funkce (zvýšené hodnoty BUN a sérového
kreatininu), v některých případech provázené degenerací renálních tubulů. Tento poslední účinek
nebyl zjištěn u potkanů, ačkoli i u nich se objevilo zvýšení BUN v séru.
Další informace o bezpečnosti látky: Alterace renálních funkcí jsou možná projevem prerenální
azotemie vyvolané lisinoprilem a způsobené jeho farmakologickým účinkem. Suplementace solí
zmírnila nebo zabránila toxickému účinku lisinoprilu u potkanů a psů, což rovněž naznačuje, že
toxicita je vázána na farmakologický mechanismus účinku látky.
Karcinogenita:
Nebyl zjištěn tumorigenní účinek lisinoprilu podávaného po 105 týdnů potkanům obojího pohlaví v
dávkách až 90 mg/kg tělesné hmotnosti (tj. v dávkách přibližně 110krát vyšších než jsou maximální
denní dávky doporučené pro člověka).
Lisinopril se také podával po dobu 92 týdnů myším obojího pohlaví v dávkách až 135 mg/kg tělesné
hmotnosti (tj. v dávkách přibližně 84krát vyšších než je doporučená denní dávka pro člověka o
hmotnosti 50 kg). Nebyly zjištěny známky karcinogenního účinku.
Mutagenita:
V mikrobiálním testu mutagenity (Ames), a to jak s metabolickou aktivací tak i bez ní, nebyly
nalezeny mutagenní účinky lisinoprilu. Negativní byly i výsledky mutagenního testu za použití
plicních buněk čínských křečků. Lisinopril nezpůsobuje frakturu vláken DNA potkaních hepatocytů v
alkalické eluci in vitro. Lisinopril také nezvyšuje incidenci chromosomových aberací v ovariálních
buňkách čínských křečků in vitro ani v kostní dřeni myší in vivo.
Ovlivnění reprodukčních funkcí:
Nebylo zjištěno nepříznivé ovlivnění reprodukčních funkcí samců ani samic pokusných potkanů
dávkami až do 300 mg/kg/den lisinoprilu. Lisinopril neměl teratogenní účinky u myší v dávkách až do
1000 mg/kg/den (což odpovídá 1250násobku maximální doporučené dávky pro člověka) při podávání
od 6. do 15. dne březnosti. Od dávek 100 mg/kg/den byla zvýšena incidence resorpce fétů; tomuto
účinku však bylo možno zabránit suplementací solí, a to i při dávkách 1000 mg/kg/den lisinoprilu.
Fetotoxické ani teratogenní účinky lisinoprilu se u potkanů neobjevily po dávkách do 300 mg/kg/den
(375násobek maximální doporučené dávky u člověka), podávaných po dobu od 6. do 17. dne
březnosti. Jestliže se samicím potkanů podával lisinopril od 15. dne březnosti do 21. dne po narození
mláďat, projevila se zvýšená mortalita mláďat od 2. do 7. dne po narození a snížená průměrná tělesná
hmotnost mláďat od 21. dne po narození. Ani zvýšení mortality ani snížení tělesné hmotnosti mláďat
se neobjevilo, jestliže mateřská zvířata dostávala suplementaci soli.
V dávkách do 1 mg/kg/den neměl lisinopril teratogenní účinky při podávání v průběhu organogeneze
březím králičím samicím, které dostávaly suplementaci soli. Suplementace soli (izotonický roztok
chloridu sodného namísto pitné vody) se použila jako prostředek proti toxickému ovlivnění
mateřských organismů, takže bylo možné sledovat případný teratogenní účinek za použití
maximálních možných dávek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, mannitol, kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelosy,
magnesium-stearát, červený oxid železitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Obal: bílý neprůhledný PVC/AL blistr, krabička.
Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 60, 98 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG, Industriestrasse 25,
D-83607 Holzkirchen, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
LISIPRIL 5 mg tablety: 58/382/03-C
LISIPRIL 10 mg tablety: 58/383/03-C
LISIPRIL 20 mg tablety: 58/384/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17.12.Datum posledního prodloužení registrace: 9.2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 5.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
LISIPRIL 5 mg tablety
LISIPRIL 10 mg tablety
LISIPRIL 20 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 5,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 5,44 mg).
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 10,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 10,89 mg).
Jedna tableta obsahuje lisinoprilum 20,00 mg (odpovídá lisinoprilum dihydricum 21,78 mg).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 0,14 mg (0,006 mmol) sodíku.
Jedna tableta obsahuje 0,28 mg (0,012 mmol) sodíku.
Jedna tableta obsahuje 0,56 mg (0,024mmol) sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Popis přípravku:
LISIPRIL 5 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou
stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem, průměr 5,5 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné
dávky.
LISIPRIL 10 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou
stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem, průměr 7,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné
dávky.
LISIPRIL 20 mg tablety: Kulaté, bikonvexní tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tablety jsou
stejnoměrně červené, skvrnité s hladkým povrchem průměr 9,0 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné
dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hypertenze: Lisinopril je indikován k léčbě všech NYHA-tříd esenciální hypertenze a renovaskulární
hypertenze. Lisinopril se může použít samotný anebo spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3,
4.4, 4.5 a 5.1).
Městnavé srdeční selhání: Lisinopril je také indikován k léčbě městnavého srdečního selhání jako
přídatná terapie spolu s diuretiky nešetřícími kalium a pokud je to vhodné s digitalisem. Terapie
lisinoprilem se má zahájit pod pečlivým lékařským dohledem (v lůžkovém zařízení pro těžká srdeční
selhání).
Akutní infarkt myokardu: Lisinopril je indikován pro terapii hemodynamicky stabilních pacientů,
definovaných jako pacienti, kteří nemají kardiogenní šok a jejichž systolický krevní tlak je vyšší než
100 mm Hg. Terapii lisinoprilem je možné zahájit v průběhu 24 hodin po akutním infarktu myokardu,
aby se zabránilo následnému vývoji dysfunkce levé komory anebo srdečnímu selhání a aby se zlepšilo
přežití. Pokud je to vhodné, má být pacient léčen standardními doporučenými způsoby, jako např.
trombolytiky, acetylsalicylovou kyselinu a beta-sympatolytiky.
Přípravek LISIPRIL je určen k léčbě dospělých pacientů.
Přípravek LISIPRIL je určen k léčbě hypertenze u pediatrické populace ve věku 6 až 16 let, v jiných
indikacích se nedoporučuje.
4.2 Dávkování a způsob podání
Způsob podání
Lisinopril se podává perorálně. Protože absorpci lisinoprilu neovlivňuje příjem potravy, mohou se
tablety lisinoprilu užívat nezávisle na jídle - před jídlem, v průběhu jídla anebo po něm. Lisinopril se
má podávat v jediné denní dávce. Tak jako u všech ostatních léků užívaných jednou denně má se i
lisinopril užívat vždy v přibližně stejnou denní dobu.
Dávkování
Dávkování při hypertenzi: Nutnost úpravy dávek se zjišťuje měřením krevního tlaku těsně před další
dávkou.
Dávkování při esenciální a renovaskulární hypertenzi: Terapie se zahajuje dávkou 2,5 mg jednou
denně a dávkování se upravuje tak, aby bylo dosaženo optimálních hodnot krevního tlaku. Při
esenciální hypertenzi vcelku platí, že pokud požadovaného terapeutického účinku nebylo dosaženo v
průběhu 2 až 4 týdnů při podávání určité dávky, může se dávka dále zvýšit.
Dávkou 2,5 mg denně lze terapeutické odpovědi dosáhnout málokdy. Obvyklý rozsah účinných dávek
je 10 až 20 mg jednou denně. Maximální doporučená dávka je 40 mg jednou denně.
Dávkování pacientům léčeným diuretiky: Užívání diuretik by se dle možnosti mělo ukončit anebo
dávkování snížit, a to 2 až 3 dny před zahájením terapie lisinoprilem (viz odstavec 4.4); podle potřeby
je možné pokračovat v něm později.
Dávkování pacientům vyššího věku: Nezdá se, že by věk sám ovlivňoval účinnost nebo bezpečnost
lisinoprilu. Zahájení terapie lisinoprilem u pacientů vyššího věku proto probíhá stejně jako u pacientů
středního věku.
Použití u pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6-16 let: Doporučená počáteční dávka je 2,mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až <50 kg a 5 mg jednou denně u pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 50 kg. Dávkování je nutno upravit podle potřeby pacienta na maximálně 20 mg
denně u pacientů s tělesnou hmotností 20 až <50 kg a 40 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností ≥
50 kg. Dávky vyšší než 0,61 mg / kg (nebo více než 40 mg) nebyly u pediatrických pacientů
hodnoceny (viz bod 5.1). U dětí se sníženou funkcí ledvin je nutno zvážit nižší počáteční dávku nebo
prodloužit interval mezi dávkami.
Dávkování u městnavého srdečního selhání: Lisinopril se jako přídatná terapie může použít spolu s
diuretiky nešetřícími kalium a s digitalisem anebo bez něho.
Úvodní dávkování: Terapii je třeba zahájit pod pečlivým lékařským dohledem. Doporučená zahajovací
dávka je 2,5 mg s následným vyhledáváním (titrací) individuálně účinné dávky. Při terapii těžkých
nebo nestabilních městnavých srdečních selhání je nutné zahájit terapii lisinoprilem vždy v nemocnici
pod pečlivým lékařským dohledem. Také terapie jiných pacientů, které je možno považovat za vysoce
rizikové, se má zahájit v nemocnici. Za vysoce rizikové považujeme pacienty, kteří dostávají vysoké
dávky kličkových diuretik (např. > 80 mg furosemidu) anebo kombinaci více diuretik, kteří mají
hypovolemii, hyponatremii (hodnoty Na v séru < 130 mmol/l) anebo systolický krevní tlak < 90 mm
Hg, dostávají vysoké dávky vasodilatačních látek, mají koncentraci kreatininu v séru > mikromol/l, anebo jsou starší než 70 let.
Dávku diuretik je třeba podle možnosti snížit před zahájením terapie. Krevní tlak a renální funkce se
mají často kontrolovat jak před zahájením terapie, tak během léčby, protože po inhibitorech enzymu
konvertujícího angiotensin (inhibitorech ACE) se může vyvinout těžká hypotenze a vzácněji i
následné selhání ledvin. Vznik hypotenze po úvodní dávce lisinoprilu nevylučuje - po účinném
terapeutickém zvládnutí hypotenze - možnost následného pečlivého vyhledávání optimální
individuální dávky.
Udržovací dávkování: Dávky se mají zvyšovat pozvolna; v závislosti na pacientově reakci pak
udržovací dávka obvykle bývá 5 až 20 mg denně. U pacientů, u nichž byl nutný vyšší terapeutický
účinek, se v klinických studiích dávky upravovaly ve čtyřtýdenních intervalech. Úprava dávkování
musí vycházet z individuální klinické odpovědi příslušného pacienta.
Dávkování při akutním infarktu myokardu: Terapii lisinoprilem je možno zahájit v průběhu 24 hodin
od vzniku příznaků. První dávka lisinoprilu je 5 mg perorálně, následuje dávka 5 mg po 24 hodinách,
10 mg po 48 hodinách a poté 10 mg jednou denně. U pacientů se systolickým tlakem ≥ 120 mm Hg by
se při zahájení léčby měla podat nižší dávka - 2,5 mg per os (viz odstavec 4.4). Jestliže se vyvine
hypotenze (systolický TK ≥ 100 mm Hg) může se podávat udržovací dávka 5 mg, která se v případě
potřeby přechodně sníží na 2,5 mg. Vyvine-li se prolongovaná hypotenze (systolický TK nižší než mm Hg po dobu delší než 1 h), je třeba podávání lisinoprilu vysadit.
Lisinopril se má podávat po dobu 6 týdnů. Ukazuje se, že účinek je nejpříznivější u pacientů s
rozsáhlým infarktem myokardu a se známkami porušené funkce levé komory. Pacienti, u nichž se
vyvinuly příznaky srdečního selhání, by měli v užívání lisinoprilu pokračovat (viz Dávkování u
městnavého srdečního selhání).
Lisinopril je kompatibilní s intravenózně nebo transdermálně aplikovaným glyceroltrinitrátem.
Dávkování pacientům s poruchou renálních funkcí: Lisinopril se vylučuje ledvinami a měl by se u
pacientů s renální insuficiencí podávat opatrně.
Lisinopril se dá odstranit dialýzou (viz odstavec 4.4). Dialyzovaným pacientům se může v den dialýzy
podat běžně doporučovaná dávka lisinoprilu. Ve dny, kdy se pacientům dialýza neprovádí, je třeba
dávkování individuálně upravit podle reakce krevního tlaku.
Pediatrická populace:
Jsou k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti lisinoprilu u hypertenzních
pediatrických pacientů starších 6 let, ale nejsou dostupné žádné zkušenosti v jiných indikacích (viz
bod 5.1). Lisinopril se nedoporučuje u dětí v jiných indikacích než hypertenze.
Lisinopril se nedoporučuje u dětí do 6 let, nebo u dětí s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml /
min / 1,73 m2) (viz bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo
na jakýkoli jiný ACE inhibitor.
− Angioedém v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem v anamnéze.
− Hereditární nebo idiopatický angioedém.
− Současné užívání přípravku Lisipril s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).
− Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Lisipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
− Těhotenství (viz bod 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení).
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití
Těhotenství
ACE inhibitory se nesmějí v těhotenství nasazovat. Kromě případů, kdy je pokračování v léčbě ACE
inhibitory nezbytné, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na alternativní antihypertenzní
léčbu se zavedeným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství. Pokud se zjistí těhotenství,
musí se ACE inhibitory ihned vysadit a pokud je to vhodné, musí se zahájit alternativní léčba (viz
body 4.3 a 4.6).
Symptomatická hypotenze
Symptomatická hypotenze byla u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně.
U hypertonických pacientů, kteří dostávají lisinopril, dochází k hypotenzi s větší pravděpodobností,
pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze,
zvracení nebo průjmu, nebo má vážnou reninovou hypertenzi (viz bod 4.5 a bod 4.8). Symptomatická
hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou nebo bez přidružené
renální insuficience. Nejpravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního
selhání, jak bylo pozorováno při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo
zhoršení renálních funkcí. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze se léčba musí
zahájit a dávky upravovat pod lékařským dohledem. Podobná opatření platí pro pacienty s
ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles
krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Jestliže nastane hypotenze, pacient se musí uložit do polohy naznak, a pokud je to nutné, musí se
aplikovat intravenózní infúze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není
kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud po zvýšení objemu
již došlo k vzestupu krevního tlaku.
U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po
podání lisinoprilu dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a
není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být
nezbytné redukovat dávku nebo lisinopril vysadit.
Hypotenze při akutním infarktu myokardu
Léčba lisinoprilem se nesmí zahájit u pacientů s akutním infarktem myokardu, u kterých je po léčbě
vazodilatancii riziko dalšího vážného zhoršení hemodynamiky. Jsou to pacienti se systolickým
krevním tlakem 100 mm Hg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku. Během prvních tří dnů po
infarktu myokardu se dávka musí snížit, pokud je systolický krevní tlak 120 mm Hg nebo nižší.
Udržovací dávka se musí snížit na 5 mg, přechodně na 2,5 mg, pokud je systolický krevní tlak
100 mm Hg nebo nižší. Pokud hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak je nižší než 90 mm Hg déle
než 1 hodinu), musí se lisinopril vysadit.
Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů vyžaduje podávání lisinoprilu u pacientů s mitrální stenózou a
s obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie,
opatrnost.
Poškození funkce ledvin
V případech poškození ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) se počáteční dávka lisinoprilu musí
upravit podle clearance kreatininu pacienta a dále pak podle pacientovy reakce na léčbu. Pravidelné
sledování draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe.
U pacientů se srdečním selháním může hypotenze, která následuje po zahájení léčby ACE inhibitory,
vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci byly hlášeny případy akutního selhání ledvin,
které bylo obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních tepen nebo stenózou arterie solitární ledviny,
kteří byli léčeni ACE inhibitory, byl pozorován vzestup sérové močoviny a sérového kreatininu, který
je obvykle reverzibilní po přerušení terapie. K tomuto dochází především u pacientů s renální
insuficiencí. Pokud dojde i k výskytu renovaskulární hypertenze, zvyšuje se také riziko vážné
hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů se léčba musí zahajovat pod přísným lékařským
dohledem malými dávkami a opatrnou titrací dávky. Jelikož léčba diuretiky může přispět k výše
uvedeným obtížím, musí se vysadit a během prvních týdnů léčby lisinoprilem se musí sledovat renální
funkce.
U některých hypertoniků bez předchozí zjevné renovaskulární choroby došlo k vzestupu hladiny
močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zvláště pokud se lisinopril
podával současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů se stávajícím poškozením ledvin.
Situace si může vyžádat redukci dávky a/nebo vysazení diuretika a/nebo lisinoprilu.
Při akutním infarktu myokardu se nesmí léčba lisinoprilem zahajovat u pacientů s renální dysfunkcí s
hodnotami sérového kreatininu překračujícími 177 μmol/l a/nebo proteinurií převyšující
500 mg/24 hod. Pokud se renální insuficience rozvine během léčby lisinoprilem (sérová koncentrace
kreatininu převyšuje 265 μmol/l nebo se její hodnota oproti stavu před léčbou zdvojnásobí), pak lékař
musí zvážit vysazení lisinoprilu.
Hypersenzitivita / angioedém
Vzácně byl u pacientů léčených ACE inhibitory, včetně lisinoprilu, hlášen angioedém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny, a/nebo hrtanu. K tomu může dojít kdykoli během léčby. V
takovém případě se musí léčba lisinoprilem okamžitě přerušit a musí se zajistit přiměřené sledování,
aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v těch případech,
kdy dojde pouze k otoku jazyka bez respiračních potíží, může být nutné delší pozorování pacienta,
jelikož léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostatečná.
Velmi vzácně byly hlášeny případy, kdy angioedém sdružený s edémem hrtanu nebo jazyka vedl
k úmrtí. U pacientů s postižením jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu je pravděpodobná obstrukce
dýchacích cest, zvlášť u pacientů s operací dýchacích cest v anamnéze. V takových případech je třeba
urychleně poskytnout příslušnou léčbu. Ta může zahrnovat aplikaci adrenalinu a/nebo zajištění
průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod přísnou lékařskou kontrolou, dokud přetrvávající
příznaky zcela nezmizí.
ACE inhibitory vedou v porovnání s příslušníky jiných ras u černošských pacientů k vyššímu výskytu
angioedému.
Pacienti s angioedémem v anamnéze bez vztahu k terapii ACE inhibitory mohou být při užívání ACE
inhibitoru angioedémem ohroženi více (viz bod 4.3).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekatodrilem, inhibitory mTOR a vidagliptinem
Pacienti podstupující souběžnou léčbu s racekatodrilem, inhibitory mTOR (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok
dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce enalaprilu. Léčbu enalaprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu /
valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů
U pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (např. AN 69) a současně
léčených ACE inhibitory byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se musí zvážit použití
jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek.
Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)
U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) se
síranem dextranu vzácně vyskytly anafylaktoidní reakce, které vedly k ohrožení života. Těmto
reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů před každou aferézou.
Desenzitizace
U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzitizační léčby (např. hymenoptera venom) došlo
k anafylaktoidním reakcím. Těmto reakcím se lze vyhnout přechodným vysazením ACE inhibitorů,
nicméně při nezamýšleném opakovaném podání léků se reakce objevily znovu.
Selhání jater
ACE inhibitory jsou velmi vzácně spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou,
přechází do fulminantní nekrózy a (občas) končí smrtí. Mechanizmus tohoto syndromu nebyl dosud
objasněn. Pacienti, kteří užívají lisinopril a onemocní žloutenkou nebo se u nich znatelně zvýší hladiny
jaterních enzymů, musí léčbu lisinoprilem ukončit a musí podstoupit příslušná lékařská vyšetření.
Neutropenie / agranulocytóza
U pacientů léčených ACE inhibitory byla hlášena neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a
anémie. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou reverzibilní po vysazení ACE inhibitorů.
Lisinopril se musí podávat s extrémní opatrností pacientům s kolagenním vaskulárním onemocněním,
imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo v případě kombinace těchto
komplikujících faktorů, zvlášť v případě stávajícího poškození ledvin. U některých z těchto pacientů
došlo ke vzniku vážných infekcí, které v některých případech nereagovaly na intenzivní léčbu
antibiotiky. Pokud tito pacienti užívají lisinopril, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých
krvinek a pacient musí být poučen, že v případě jakýchkoli příznaků infekce musí informovat lékaře.
Rasa
ACE inhibitory vedou v porovnání s příslušníky jiných ras u černošských pacientů k vyššímu výskytu
angioedému. Stejně jako další ACE inhibitory, lisinopril může být u černošských pacientů méně
účinný při snižování krevního tlaku než u pacientů jiné rasy, pravděpodobně v důsledku vyšší
prevalence snížených hladin reninu u hypertenzní populace černé rasy.
Kašel
Při užití ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel odeznívající
po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnóze.
Chirurgický zákrok / anestézie
U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie za použití látek
vyvolávajících hypotenzi může lisinopril sekundárně blokovat tvorbu angiotensinu II tím, že ovlivňuje
uvolňování reninu. Pokud nastane hypotenze a předpokládá se, že je vyvolána tímto mechanizmem,
lze ji upravit zvýšením objemu.
Hyperkalémie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Diabetičtí pacienti
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem se během prvního měsíce léčby ACE
inhibitorem musí přísně sledovat kontrola glykémie (viz bod 4.5 „Interakce s jinými léčivými
přípravky a jiné formy interakce“).
Lithium
Souběžné užívání lithia a lisinoprilu se všeobecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Sodík
Přípravek Lisipril obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jiné antihypertenzní látky
Souběžné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinek lisinoprilu. Souběžné užití glycerol-
trinitrátu a dalších nitrátů nebo jiných vazodilatancií může ještě více snížit krevní tlak.
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující
kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
enalaprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání enalaprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace lisiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Diuretika
Pokud se k terapii pacienta užívajícího lisinopril přidá diuretikum, antihypertenzní účinek je obvykle
aditivní.
U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla diuretická terapie
zavedena nedávno, může v některých případech po zavedení léčby lisinoprilem dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku. Možný výskyt symptomatické hypotenze po lisinoprilu lze minimalizovat
přerušením terapie diuretiky před zahájením terapie lisinoprilem (viz bod 4.4 a bod 4.2).
Lithium
Při souběžném užívání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrací sérového
lithia a toxicita. Souběžné užívání thiazidových diuretik může zvýšit riziko toxicity lithia a zesílit
toxicitu lithia již tak zvýšenou ACE inhibitory. Užití lisinoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud
je jejich společné užití nutné, musí se pečlivě sledovat hladiny sérového lithia (viz bod 4.4).
Nesteroidní antirevmatika včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce 3g/den
Chronické užívání nesteroidních antirevmatik může snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.
Nesteroidní antirevmatika a ACE inhibitory mají aditivní účinek na zvýšení sérového draslíku a
mohou způsobit zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Ve vzácných
případech může dojít k akutnímu renálnímu selhání, zvláště u pacientů s omezenou renální funkcí,
jako jsou starší osoby nebo dehydratovaní pacienti.
Zlato
U pacientů léčených ACE inhibitory byly častěji hlášeny nitritoidní reakce (symptomy vazodilatace
včetně zarudnutí, nauzey, točení hlavy a hypotenze, které mohou být velmi silné) po injekčním zlatu
(například aurothiomalátu sodném).
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) inhibitory ACE, blokátory
receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenem
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika
Souběžné užívání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik spolu s ACE inhibitory
může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou oslabit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.
Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že souběžné užívání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín,
perorální antidiabetika) může zesílit hypoglykemizující účinky s rizikem hypoglykémie. Tento jev se
zdál pravděpodobnější v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poškozením ledvin.
Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, betablokátory, nitráty
Lisinopril lze užívat spolu s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky,
betablokátory a/nebo nitráty.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Lisinopril je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3 Kontraindikace).
Inhibitory ACE mohou vyvolat morbiditu a úmrtí plodu a novorozence při podávání těhotným ženám.
V celosvětové literatuře bylo publikováno několik desítek případů.
Použití inhibitorů ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství bylo spojeno s poškozením
plodu a novorozence včetně hypotenze, hypoplázie lebky novorozence, anurie, reverzibilního či
nereverzibilního selhání ledvin a smrti. Dále byl hlášen oligohydramnion, zřejmě v důsledku
poškození renální funkce plodu; v tomto případě byl oligohydramnion spojen s kontrakcemi končetin
plodu, kraniofaciálními deformitami a vývojem hypoplastické plíce. Dále byl zaznamenán předčasný
porod, retardace nitroděložního růstu a otevřený ductus arteriosus, ačkoli nebylo zcela jasné, jestli tyto
účinky byly důsledkem expozice inhibitoru ACE. Kromě toho bylo použití inhibitorů ACE během
prvního trimestru těhotenství spojeno s potenciálně zvýšeným rizikem vrozených vad.
Pokud je zjištěno těhotenství, inhibitory ACE by měly být co nejdříve vysazeny a je třeba pravidelně
sledovat vývoj plodu. U žen, které plánují těhotenství, by inhibitory ACE (včetně lisinoprilu) neměly
být používány. Ženy v plodném věku by měly být seznámeny s potenciálním rizikem a inhibitory ACE
(včetně lisinoprilu) by měly být podávány až po pečlivém instruování pacientky a zvážení
individuálních rizik a přínosů.
Kojení
Jelikož o použití přípravku Lisipril během kojení nejsou k dispozici žádné informace, přípravek
Lisipril se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějšími
bezpečnostními profily v těhotenství, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného
dítěte. Není známo, zda se lisinopril vylučuje do lidského mléka. Lisinopril se vylučuje do mléka
kojících potkanů. Užívání lisinoprilu se kojícím matkám nedoporučuje.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení vozidel nebo obsluhy strojů je třeba vzít v úvahu, že příležitostně se může objevit točení
hlavy nebo únava.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby lisinoprilem a dalšími ACE
inhibitory s následujícími četnostmi: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: snížení hodnot hemoglobinu, snížení hematokritu.
Velmi vzácné: úbytek kostní dřeně, anémie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie,
agranulocytóza (viz bod 4.4), hemolytická anémie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění.
Endokrinní poruchy
Vzácné: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné: hypoglykémie.
Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy
Časté: točení hlavy, bolesti hlavy.
Méně časté: změny nálady, parestézie, závrať, poruchy chuti, poruchy spánku.
Vzácné: zmatenost.
Není známo: depresivní symptomy, mdloby.
Srdeční a cévní poruchy
Časté: ortostatické účinky (včetně hypotenze).
Méně časté: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda zřejmě sekundární při nadměrné hypotenzi
u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), palpitace, tachykardie, Raynaudův fenomén.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: kašel.
Méně časté: rinitida.
Velmi vzácné: bronchospasmus, sinusitida. Alergická alveolitida / eosinofilní pneumonie.
Gastrointestinální poruchy
Časté: průjem, zvracení.
Méně časté: nauzea, bolesti břicha a poruchy trávení.
Vzácné: sucho v ústech.
Velmi vzácné: pankreatitida, střevní angioedém, hepatitida – buď hepatocelulární nebo cholestatická,
žloutenka a selhání jater (viz bod 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: vyrážka, svědění.
Vzácné: kopřivka, alopecie, lupénka, přecitlivělost/angioneurotický edém: angioneurotický edém
obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz bod 4.4).
Velmi vzácné: pocení, pemfigus, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom,
erythema multiforme, kožní pseudolymfom.
Byl zaznamenán komplex příznaků, mezi kterými se mohou vyskytnout některé nebo všechny
z následujících: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní protilátky proti buněčnému
jádru (ANA), zvýšená sedimentace erytrocytů, eosinofilie a leukocytóza. Může dojít k výskytu
vyrážky, fotosenzitivity a jiných kožních projevů.
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: renální dysfunkce.
Vzácné: urémie, akutní renální selhání.
Velmi vzácné: oligurie/anurie.
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
Méně časté: impotence.
Vzácné: gynekomastie.
Celkové poruchy a poruchy v místě aplikace
Méně časté: únava, astenie.
Vyšetření
Méně časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení jaterních enzymů,
hyperkalémie.
Vzácné: zvýšení sérového bilirubinu, hyponatrémie.
Pediatrická populace
Bezpečnostní data z klinických studií ukazují, že lisinopril je obecně dobře tolerován u hypertenzních
pediatrických pacientů, a že bezpečnostní profil v této věkové skupině je srovnatelný s dospělými.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
O předávkování u lidí jsou k dispozici omezené informace. Symptomy spojené s předávkováním ACE
inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy rovnováhy elektrolytů, renální selhání,
hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, točení hlavy, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Pokud dojde
k hypotenzi, musí se pacient uvést do protišokové polohy. Pokud je k dispozici, je rovněž možné
zvážit léčbu infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózními katecholaminy. Pokud došlo k požití
v nedávné době, přijměte opatření k eliminaci lisinoprilu (např. zvracením, výplachem žaludku,
podáním absorbentů a síranu sodného). Lisinopril lze odstranit z celkového oběhu hemodialýzou (viz
bod 4.4 „Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití“). K léčbě bradykardie odolávající léčbě
je indikován kardiostimulátor. Pravidelně se musí sledovat životní funkce, sérové elektrolyty a
koncentrace kreatininu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzívum, inhibitor ACE,
ATC kód: C09A A03.
Lisinopril je inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin. In vivo byla zjištěna korelace mezi inhibicí
aktivity plazmatického ACE a sérovou koncentrací lisinoprilu. 50 % inhibiční koncentrace lisinoprilu
pro inhibici plazmatického ACE je přibližně 1,4 ng/ml. Hodnota Ki lisinoprilu se v závislosti na
zvoleném substrátu pohybuje v rozsahu 0,24 až 3,90 nmol/l.
Příznivé účinky inhibitorů ACE při hypertenzi jsou primárně dány supresí plazmatického systému
renin-angiotensin-aldosteron. Renin je endogenní enzym, syntetizovaný v ledvinách a uvolňovaný do
oběhu, kde konvertuje angiotensinogen na relativně inaktivní dekapeptid angiotensin I. Enzym
konvertující angiotensin je peptidyldipetidáza, která konvertuje angiotensin I na angiotensin II.
Angiotensin II má mohutný vasokonstrikční účinek; vyvolává arteriální vasokonstrikci, zvyšuje krevní
tlak, stejně a stimuluje sekreci aldosteronu v nadledvinách. Inhibice ACE sníží koncentraci
angiotensinu II v plazmě, tím sníží vazopresorickou aktivitu plazmy a sníží i sekreci aldosteronu.
Třebaže snížení sekrece aldosteronu je nevelké, může se objevit mírné zvýšení koncentrace draslíku v
séru spolu se ztrátou natria a tekutiny. Přeruší se negativní zpětná vazba, kdy angiotensin II snižuje
sekreci reninu; nyní, za nedostatku angiotensinu II, se reninová aktivita plazmy zvýší.
Další funkce ACE je degradace mohutného vazodepresorického peptidu bradykininu na inaktivní
metabolity. Inhibice ACE proto zvýší aktivitu cirkulujícího i lokálního kalikrein-kininového systému,
a to přispívá periferní vazodilataci aktivací prostaglandinového systému. Je možné, že tento
mechanismus se účastní hypotenzívního účinku inhibitorů ACE a že je odpovědný i za některé
nežádoucí účinky.
Účinky při hypertenzi:
U pacientů s hypertenzí lisinopril snižuje krevní tlak vleže i vestoje a nevyvolává kompenzační
tachykardii. Ve studiích hemodynamiky vyvolal lisinopril výrazný pokles periferní arteriální
rezistence. Lisinopril zpravidla nemá klinicky významné účinky na průtok ledvinami nebo na
glomerulární filtraci.
U většiny pacientů se první antihypertenzívní účinky projeví přibližně za 1 až 2 hodiny po perorálním
podáním lisinoprilu; maximální účinek jednorázového podání se obvykle dostaví za cca 6 až 8 hodin.
Maximální hypotenzívní účinek definované dávky lisinoprilu se obvykle projeví po 3 až 4 týdnech
pravidelného podávání.
Při doporučované denní dávce se antihypertenzívní účinky udržují i při prolongovaném podávání.
Dočasné přerušení aplikace lisinoprilu nevyvolá rychlý a nadměrný vzestup krevního tlaku (nevyvolá
rebound fenomen).
Účinky při srdečním selhání:
Hemodynamické studie u pacientů se srdečním selháním ukázaly, že lisinopril snížil celkovou
periferní rezistenci a zvýšil žilní kapacitu. Tak se snížilo i předtížení a dotížení srdce (preload a
afterload), snížil se plnící tlak komor. Mimoto se v průběhu terapie lisinoprilem zvýšily jak srdeční
výdej, tak i ejekční frakce a tolerance námahy.
Další klinické zkušenosti:
U pacientů s akutním infarktem myokardu a stabilní hemodynamikou může lisinopril zabránit rozvoji
dysfunkce levé komory a předejít rozvoji srdečního selhání anebo je zmírnit, a zvýšit dobu přežití -
zejména při aplikaci v kombinaci s nitráty (studie GISSI-III). V této studii pacienti, u nichž se v
průběhu akutního infarktu vyvinulo akutní srdeční selhání (třída Killip II nebo III), měli z terapie
lisinoprilem mnohem větší prospěch než pacienti jiných skupin (např. třídy Killip I). Pacienti třídy
Killip IV byli z účasti na studii vyloučeni, takže u nich nejsou s touto terapií zkušenosti.
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
V klinické studii zahrnující 115 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let s hypertenzí dostávali pacienti
s hmotností pod 50 kg 0,625 mg; 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu jednou denně a pacienti s hmotností
50 kg a více dostávali 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Na konci druhého týdne
snižoval lisinopril podávaný jednou denně tlak krve v závislosti na dávce s konzistentní
antihypertenzní účinností při dávkách vyšších než 1,25 mg.
Účinek byl potvrzený ve fázi vysazení, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mm Hg více u pacientů
randomizovaných do placebové skupiny než u pacientů, kteří byli randomizováni k pokračování se
střední nebo vysokou dávkou lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní účinek lisinoprilu byl
konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, stupnice Tanner (Tanner fáze), pohlaví a
rasa.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálním podání se absorbuje přibližně 25 % podané dávky lisinoprilu. Současný příjem potravy
absorpci lisinoprilu neovlivňuje.
Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 6 až 8 hodin.
Nevázaný, volný podíl lisinoprilu v plazmě má poločas přibližně 12 hodin, podíl vázaný na ACE se
degraduje s poločasem 41 hodin. Zdá se, že se lisinopril neváže na jiné plazmatické bílkoviny než na
ACE.
Lisinopril se v organismu nemetabolizuje a vylučuje se v nezměněné formě močí.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů:
Pacienti s jaterním selháním: U pacientů s jaterní cirhózou jsou oproti normálním osobám rychlost a
rozsah absorpce lisinoprilu zvýšeny, doba dosažení maximální koncentrace v plazmě je stejná.
Pacienti s dysfunkcí ledvin: U pacientů s poruchou renálních funkcí je eliminace lisinoprilu snížena
souhlasně s mírou poruchy ledvin. U hypertoniků s rozdílným stupněm poruchy renálních funkcí jsou
hodnoty AUC po jednorázové dávce lisinoprilu zvýšeny úměrně stupni poškození ledvin.
Pacienti vyššího věku: U pacientů starších než 65 let je renální clearance lisinoprilu snížena, a proto je
systémová dostupnost zvýšena.
Pacienti se srdečním selháním: U pacientů se srdečním selháním je renální clearance lisinoprilu
snížena, a proto je jeho systémová dostupnost zvýšena.
Pacienti s hemodialýzou: Hemodialýza velmi výrazně snižuje plazmatické koncentrace lisinoprilu.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil lisinoprilu byl studován u 29 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku
mezi 6 a 16 lety s GFR nad 30 ml/min/1,73 m2. Po dávkách 0,1 až 0,2 mg/kg bylo maximálních
koncentrací lisinoprilu v plasmě v ustáleném stavu dosaženo během 6 hodin a rozsah absorpce na
základě záchytu v moči byl kolem 28 %.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Akutní toxicita:
Hodnota LD50 po perorálním podání lisinoprilu myším a potkanům se pohybovalo mezi 8,5 g/kg a g/kg tělesné hmotnosti.
Chronická toxicita:
Toxické účinky lisinoprilu u potkanů a psů vcelku představovaly zesílené farmakologické účinky.
Mezi rozsahem terapeutických dávek u člověka a rozsahem toxických dávek u pokusných zvířat je
podstatný rozdíl. U psů, kteří představují vnímavý živočišný druh, byla netoxická dávka (5 mg/kg
tělesné hmotnosti) 6krát vyšší než maximální doporučená dávka u člověka (40 mg denně).
Po dávce 40 mg denně u člověka byla maximální koncentrace lisinoprilu v plazmě 486 ng/ml, což je
zřetelně pod koncentrací 11,37 μg/ml, nalezené u psů po podání nefrotoxické dávky. Hlavní toxické
příznaky pozorované u psů byly účinky na renální funkce (zvýšené hodnoty BUN a sérového
kreatininu), v některých případech provázené degenerací renálních tubulů. Tento poslední účinek
nebyl zjištěn u potkanů, ačkoli i u nich se objevilo zvýšení BUN v séru.
Další informace o bezpečnosti látky: Alterace renálních funkcí jsou možná projevem prerenální
azotemie vyvolané lisinoprilem a způsobené jeho farmakologickým účinkem. Suplementace solí
zmírnila nebo zabránila toxickému účinku lisinoprilu u potkanů a psů, což rovněž naznačuje, že
toxicita je vázána na farmakologický mechanismus účinku látky.
Karcinogenita:
Nebyl zjištěn tumorigenní účinek lisinoprilu podávaného po 105 týdnů potkanům obojího pohlaví v
dávkách až 90 mg/kg tělesné hmotnosti (tj. v dávkách přibližně 110krát vyšších než jsou maximální
denní dávky doporučené pro člověka).
Lisinopril se také podával po dobu 92 týdnů myším obojího pohlaví v dávkách až 135 mg/kg tělesné
hmotnosti (tj. v dávkách přibližně 84krát vyšších než je doporučená denní dávka pro člověka o
hmotnosti 50 kg). Nebyly zjištěny známky karcinogenního účinku.
Mutagenita:
V mikrobiálním testu mutagenity (Ames), a to jak s metabolickou aktivací tak i bez ní, nebyly
nalezeny mutagenní účinky lisinoprilu. Negativní byly i výsledky mutagenního testu za použití
plicních buněk čínských křečků. Lisinopril nezpůsobuje frakturu vláken DNA potkaních hepatocytů v
alkalické eluci in vitro. Lisinopril také nezvyšuje incidenci chromosomových aberací v ovariálních
buňkách čínských křečků in vitro ani v kostní dřeni myší in vivo.
Ovlivnění reprodukčních funkcí:
Nebylo zjištěno nepříznivé ovlivnění reprodukčních funkcí samců ani samic pokusných potkanů
dávkami až do 300 mg/kg/den lisinoprilu. Lisinopril neměl teratogenní účinky u myší v dávkách až do
1000 mg/kg/den (což odpovídá 1250násobku maximální doporučené dávky pro člověka) při podávání
od 6. do 15. dne březnosti. Od dávek 100 mg/kg/den byla zvýšena incidence resorpce fétů; tomuto
účinku však bylo možno zabránit suplementací solí, a to i při dávkách 1000 mg/kg/den lisinoprilu.
Fetotoxické ani teratogenní účinky lisinoprilu se u potkanů neobjevily po dávkách do 300 mg/kg/den
(375násobek maximální doporučené dávky u člověka), podávaných po dobu od 6. do 17. dne
březnosti. Jestliže se samicím potkanů podával lisinopril od 15. dne březnosti do 21. dne po narození
mláďat, projevila se zvýšená mortalita mláďat od 2. do 7. dne po narození a snížená průměrná tělesná
hmotnost mláďat od 21. dne po narození. Ani zvýšení mortality ani snížení tělesné hmotnosti mláďat
se neobjevilo, jestliže mateřská zvířata dostávala suplementaci soli.
V dávkách do 1 mg/kg/den neměl lisinopril teratogenní účinky při podávání v průběhu organogeneze
březím králičím samicím, které dostávaly suplementaci soli. Suplementace soli (izotonický roztok
chloridu sodného namísto pitné vody) se použila jako prostředek proti toxickému ovlivnění
mateřských organismů, takže bylo možné sledovat případný teratogenní účinek za použití
maximálních možných dávek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, mannitol, kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelosy,
magnesium-stearát, červený oxid železitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Obal: bílý neprůhledný PVC/AL blistr, krabička.
Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 60, 98 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG, Industriestrasse 25,
D-83607 Holzkirchen, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
LISIPRIL 5 mg tablety: 58/382/03-C
LISIPRIL 10 mg tablety: 58/383/03-C
LISIPRIL 20 mg tablety: 58/384/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17.12.Datum posledního prodloužení registrace: 9.2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 5.
Více o léku Lisipril
Lisipril
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 375 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 1 290 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 19 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 29 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 139 CZK |
