sp. zn. sukls3592/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lenalidomide Glenmark 5 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Glenmark 10 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Glenmark 15 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Glenmark 25 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lenalidomide Glenmark 5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 66 mg laktózy.

Lenalidomide Glenmark 10 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 133 mg laktózy.

Lenalidomide Glenmark 15 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 15 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 199 mg laktózy.

Lenalidomide Glenmark 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 25 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 332 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Lenalidomide Glenmark 5 mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s neprůhledným bílým tělem a neprůhledným bílým víčkem, přibližně 18,0 mm dlouhé,
s označením „L9NL“ a „5“.

Lenalidomide Glenmark 10 mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s neprůhledným žlutým tělem a neprůhledným zeleným až světle zeleným víčkem,
přibližně 21,7 mm dlouhé, s označením „L9NL“ a „10“.

Lenalidomide Glenmark 15 mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s neprůhledným bílým tělem a neprůhledným modrým až světle modrým víčkem,
přibližně 21,7 mm dlouhé, s označením „L9NL“ a „15“.

Lenalidomide Glenmark 25 mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s neprůhledným bílým tělem a neprůhledným bílým víčkem, přibližně 21,7 mm dlouhé,
s označením „L9NL“ a „25“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mnohočetný myelom
Lenalidomide Glenmark je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových
buněk.

Lenalidomide Glenmark je v kombinované terapii s dexamethasonem, nebo s bortezomibem a
dexamethasonem, nebo s melfalanem a prednisonem (viz bod 4.2) indikován k léčbě dospělých pacientů
s doposud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci.

Lenalidomide Glenmark je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů
s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.

Myelodysplastické syndromy
Lenalidomide Glenmark je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou na
transfuzi, která vznikla v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním
rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou
ostatní léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.

Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomide Glenmark je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním lymfomem z plášťových buněk (viz body 4.4 a 5.1).

Folikulární lymfom
Lenalidomide Glenmark je v kombinaci s rituximabem (protilátka proti CD20) indikován k léčbě
dospělých pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem (stupně 1 – 3a).
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lenalidomide Glenmark musí být vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi
s onkologickou léčbou.

Pro všechny indikace popsané níže:
• Dávku je třeba upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).
• K zvládnutí trombocytopenie 3. a 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně
vyhodnocené jako související s lenalidomidem se v průběhu léčby a po znovuzahájení léčby
doporučuje úprava dávkování.
• V případě neutropenie má být při léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.
• Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít.
Pokud od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nesmí užít
vynechanou dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.

Lenalidomide Glenmark o síle 2,5 mg a 7,5 mg není v současné době na trhu k dispozici. Tyto síly jsou
ale dostupné u jiných podobných léčivých přípravků s lenalidomidem. Proto je-li vhodné snížit dávku
na 7,5 mg nebo 2,5 mg, je nutná změna na alternativní přípravek obsahující lenalidomid.

Dávkování

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (NDMM)

Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty k transplantaci.

Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud je absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 × 109/l a/nebo počet
trombocytů < 50 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů.

Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den opakovaných
28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem pokračovat až do progrese
onemocnění nebo intolerance.

• Kroky při snižovaní dávky
lenalidomida dexamethasona
Počáteční dávka 25 mg 40 mg
Dávková hladina -1 20 mg 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg 12 mg
Dávková hladina -3 10 mg 8 mg
Dávková hladina -4 5 mg 4 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg Neuplatňuje se
a Snižování dávky může u obou přípravků probíhat nezávisle.

• Trombocytopenie
Pokud trombocyty Doporučený postup
klesnou na < 25 x 109/l

vrátí se na ≥ 50 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem do konce
cykluª
Snížení dávky o jednu úroveň v dalším cyklu
při pokračovaní léčby
ª Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku, bude dávkování lenalidomidu přerušeno minimálně po zbytek
stávajícího 28denního cyklu.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesnou na < 0,5 x 109/l
vrátí se na ≥ 1 x 109/l, pokud je neutropenie jedinou
pozorovanou toxicitou
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračovaní léčby lenalidomidem počáteční
dávkou jedenkrát denně
vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než neutropenie
Pokračovaní léčby lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jedenkrát denně
každý další pokles pod < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l Pokračovaní léčby lenalidomidem nejbližší
nižší dávkovou hladinou jedenkrát denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor
stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší
dávkovou hladinu (až na počáteční dávku), pokud došlo ke zlepšení funkce kostní dřeně (žádná
hematologická toxicita po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů: ANC ≥ 1,5 × 109/l s počtem
trombocytů ≥ 100 × 109/l na začátku nového cyklu).

Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem následovaný lenalidomidem a
dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci.

Iniciální léčba: lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Podávání lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se nesmí zahájit, pokud je
ANC < 1,0 × 109/l a/nebo je počet trombocytů < 50 × 109/l.

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 14. den každého
21denního cyklu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Bortezomib se podává subkutánní
injekcí (v dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu) dvakrát týdně 1., 4., 8. a 11. den každého
21denního cyklu. Další informace ohledně dávky, rozpisu podávání a úpravy dávek léčivých přípravků
podávaných s lenalidomidem viz bod 5.1 a příslušný souhrn údajů o přípravku.

Doporučuje se až osm 21denních léčebných cyklů (24 týdnů iniciální léčby).

Pokračovací léčba: lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese

Pokračujte podáváním 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů v kombinaci s dexamethasonem. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění
nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

• Kroky při snižování dávky
Lenalidomida
Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg
Dávková hladina -3 10 mg
Dávková hladina -4 5 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg
a Snížení dávky lze provádět u všech přípravků nezávisle na sobě

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
Klesne na < 30 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
Vrátí se na ≥ 50 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem při dávkové
hladině -1 jednou denně
Při každém následném poklesu pod 30 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
Vrátí se ≥ 50 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně

• Absolutní počet neutrofilůt (ANC) - neutropenia
Pokud ANC Doporučený postupa
Poprvé klesne na < 0,5 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
Vrátí se na ≥ 1 x 109/l, přičemž je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Pokračování léčby lenalidomidem počáteční
dávkou jednou denně
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, přičemž jsou
pozorovány jiné na dávce závislé hematologické
toxicity než neutropenie
Pokračování léčby lenalidomidem při dávkové
hladině -1 jednou denně
Při každém následném poklesu pod < 0,5 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem při nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor
stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií
lenalidomidem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci.

Léčbu lenalidomidem nelze zahájit, pokud je ANC < 1,5 × 109/l a/nebo počet trombocytů je < 75 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných
28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti,
kteří dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli intoleranci, jsou léčeni
lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až do progrese onemocnění.

• Kroky při snižovaní dávky
lenalidomid melfalan prednison
Počáteční dávka 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg
Dávková hladina -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Dávková hladina -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Dávková hladina -3 2,5 mg Neuplatňuje se 0,25 mg/kg
ª Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte faktor stimulující granulocytární kolonie (G-
CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

• Trombocytopenie
Pokud trombocyty Doporučený postup
poprvé klesnou na < 25 x 109/l
vrátí se na ≥ 25 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračovaní léčby lenalidomidem a melfalanem na
dávkové hladině -každý další pokles pod 30 x 109/l
vrátí se na ≥ 30 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračovaní léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -3) jedenkrát
denně.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesnou na < 0,5 x 109/lª

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, pokud je neutropenie jedinou
pozorovanou toxicitou
Pokračovaní léčby lenalidomidem počáteční
dávkou jedenkrát denně
vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračovaní léčby lenalidomidem
na dávkové hladině -1 jedenkrát
denně
každý další pokles pod < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l Pokračovaní léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině jedenkrát denně
ª Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových
buněk (autologous stem cell transplantation – ASCT).

Podávání udržovací dávky lenalidomidu se má zahájit až po patřičné stabilizaci hematologických
parametrů po ASCT u pacientů bez průkazné progrese. Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud je
absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 × 109/l, a/nebo počet trombocytů < 75 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně kontinuálně (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů) podávaná až do progrese onemocnění nebo intolerance. Po 3 cyklech
podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg
perorálně jednou denně.

• Kroky při snižovaní dávky
Počáteční dávka (10 mg) Pokud je dávka zvýšena (15 mg)a
Dávková hladina -hladinarovni -5 mg 10 mg
Dávková hladina -2 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní) 5 mg
Dávková hladina -3 Neuplatňuje se 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní)
Nepodávejte dávku nižší než 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní)
a Po 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg perorálně
jednou denně.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 30 x 109/l
vrátí se na ≥30 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračovaní léčby lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jedenkrát denně
každý další pokles pod 30 x 109/l
vrátí se na ≥30 x 109/l
Přerušeni léčby lenalidomidem
Pokračovaní léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině jedenkrát denně

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučovaný postupa
poprvé klesnou na < 0,5 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l Pokračovaní léčby lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jedenkrát denně
každý další pokles pod < 0,5 x 109/l Přerušeni léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l Pokračovaní léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině jedenkrát denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC< 1,0 × 109/l a/nebo počet trombocytů < 75 × 109/l
nebo, v závislosti na míře infilitrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů < 30 ×
109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je při prvních 4 cyklech léčby 40 mg perorálně
jednou denně 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po prvních 4 cyklech se užívá
40 mg jednou denně 1. až 4. den každého 28denního cyklu.
Předepisující lékaři mají pečlivě vyhodnotit, jaká dávka dexamethasonu se použije, přičemž je třeba brát
v úvahu zdravotní stav a stav nemoci pacienta.

• Kroky při snižovaní dávky
Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 15 mg
Dávková hladina -2 10 mg
Dávková hladina -3 5 mg

• Trombocytopenie
Pokud trombocyty Doporučený postup
poprvé klesnou na < 30 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥30 x 109/l Pokračovaní léčby lenalidomidem na dávkové
hladině -každý další pokles pod 30 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem.
vrátí se na ≥30 x 109/l Pokračovaní léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -3)
jedenkrát denně. Nepodávat dávku nižší než 5 mg
jedenkrát denně

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
poprvé klesnou na < 0,5 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥0,5 x 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Pokračovaní léčby lenalidomidom počáteční
dávkou jedenkrát denně
vrátí se na ≥0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračovaní léčby lenalidomidom na
dávkové hladině -1 jedenkrát denně
každý další pokles pod < 0,5 x 109/l

Přerušení léčby lenalidomidem

vrátí se na ≥0,5 x 109/l Pokračovaní léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -nebo -3) jedenkrát denně. Nepodávat dávku
nižší než 5 mg jedenkrát denně.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující
granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Myelodysplastické syndromy (MDS)

Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC < 0,5 × 10 9 /l a/nebo počet trombocytů
< 25 × 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 2,5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 2,5 mg obden 1. až 28. den každého 28denního cyklu

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 25 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥ 25 × 109/l – < 50 × 109/l, a to nejméně 2krát za
≥ 7 dní nebo pokud se počet trombocytů kdykoli vrátí na
≥ 50 × 109/l.
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -nebo -3)

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postup
klesne < 0,5 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se ≥ 0,5 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -nebo -3)

Ukončení léčby lenalidomidem
U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení
léčby, což se projevuje poklesem potřeby transfuze alespoň o 50 % nebo u netransfundovaných
zvýšením hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.

Lymfom z plášťových buněk (MCL)

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 25 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -4 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -5 2,5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu 1
mg obden 1. až 21. den každého 28denního cyklu
- V zemích, kde je 2,5mg tobolka dostupná.
• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
klesne na < 50 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření krevního
obrazu nejméně každých 7 dní
vrátí se na ≥ 60 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 50 x 109/l

vrátí se na ≥60 x 109/L
Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření krevního
obrazu nejméně každých 7 dní
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2, -3, -4 nebo -5).
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -5.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) - neutropenie
Pokud ANC Doporučený postup
klesne na < 1 x 109/l po dobu mnimálně 7 dní nebo
klesne na < 1 x 109/l a je doprovázen horečkou (tělesná
teplota ≥ 38,5 °C) nebo
Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření krevního
obrazu nejméně každých 7 dní
klesne na < 0,5 x 109/l
vrátí se na ≥ 1 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 1 x 109/l nejméně po
dobu 7 dní nebo klesne na < 1 x 109/l a je doprovázen
horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo klesne na < 0.5 x
109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
vrátí se na ≥1 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2, -3, -4 nebo -5).
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -5.


Folikulární lymfom (FL)

Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1 × 109/l a/nebo pokud je počet trombocytů <
50 × 109/l, pakliže nejde o sekundární infiltraci kostní dřeně lymfomem.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 20 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů až po 12 cyklů léčby. Doporučená počáteční dávka rituximabu je mg/m2 intravenózně (i.v.) každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15. a 22. den) a 1. den každého 28denního
cyklu ve 2. až 5. cyklu.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého
28denního cyklu
Dávková hladina -1 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého
28denního cyklu
Dávková hladina -2 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého
28denního cyklu
Dávková hladina -3 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého
28denního cyklu

Informace o úpravě dávky v důsledku toxicity rituximabu naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů
o přípravku.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
Klesne na < 50 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní
Vrátí se ≥ 50 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
při každém následném poklesu pod 50 x 109/l


Vrátí se ≥ 50 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní.
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3).
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -3.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) – neutropenie
Pokles ANC Doporučený postupª
Klesne na < 1,0 x 109/l po dobu minimálně dní nebo
Klesne na < 1,0 x 109/l a je doprovázen
horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5 °C) nebo
Klesne na < 0,5 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní
Vrátí se na ≥ 1,0 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
Při každém poklesu pod 1,0 x 109/l nejméně po
dobu 7 dní nebo klesne na < 1,0 x 109/l a je
doprovázen horečkou (tělesná teplota ≥
38,5 °C) nebo klesne na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥1,0 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem a vyšetření
krevního obrazu nejméně každých 7 dní

Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2,
-3). Nepodávejte nižší dávkovou hladinu
než -3.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie
(G-CSF)

Lymfom z plášťových buněk (MCL) nebo folikulární lymfom (FL)

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)
Všem pacientům by měla být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (alopurinol, rasburikáza nebo
ekvivalentní látky dle pokynů lékařského zařízení) a všichni by měli být během prvního týdne prvního
cyklu nebo, pokud je to klinicky indikováno, po delší dobu dobře hydratováni (perorálně). Za účelem
sledování TLS by se měl pacientům během prvního cyklu každý týden a podle klinické indikace provést
panel biochemických vyšetření.

V léčbě lenalidomidem lze pokračovat (udržovací dávkou) u pacientů s laboratorně potvrzeným TLS
nebo klinickým TLS 1. stupně nebo lze, dle uvážení lékaře, snížit dávku o jednu úroveň a pokračovat v
podávání lenalidomidu. Měla by se provést intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle
lokálního standardu péče, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Ke snížení hyperurikemie
může být nutná léčba rasburikázou. Hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře.

U pacientů s klinickým TLS 2. až 4. stupně přerušte podávání lenalidomidu a panel biochemických
vyšetření provádějte každý týden nebo podle klinické indikace. Intenzivní intravenózní hydratace a
odpovídající léčba podle lokálního standardu péče by se měla provádět, dokud nedojde k úpravě
abnormalit elektrolytů. Léčba rasburikázou a hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře. Pokud TLS
ustoupí na 0. stupeň, zahajte, dle uvážení lékaře, podávání lenalidomidu při následující nižší dávce (viz
bod 4.4).

Reakce vzplanutí tumoru
V léčbě lenalidomidem lze, podle uvážení lékaře, pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru
(tumor flare reaction, TFR) 1. nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav. Podle uvážení lékaře lze podávat
nesteroidní antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy s omezenou dobou působení a/nebo opioidní
analgetika. U pacientů s TRF 3. nebo 4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem a zahájit léčba
NSAID, kortikosteroidy a/nebo opioidními analgetiky. Pokud dosáhne TFR ≤ 1. stupně, znovu zahajte
léčbu lenalidomidem na stejné dávkové hladině po zbytek cyklu. Léčba pacientů může být vedena
symptomaticky podle pokynů pro léčbu TRF 1. a 2. stupně (viz bod 4.4).

Všechny indikace
V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je nutné
léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře na nejbližší nižší
dávkové hladině.

Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo 3. stupně.
Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně,
exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS),
toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se Lenalidomide Glenmark nemá používat u dětí a dospívajících
od narození až do méně než 18 let věku (viz bod 5.1).

Starší pacienti
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl v klinických
hodnoceních podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let, pacientům s
myelodysplastickými syndromy do věku 95 let a pacientům s lymfomem z plášťových buněk do věku
88 let (viz bod 5.1).

Protože je u starších pacientů snížení funkce ledvin pravděpodobnější, je třeba při volbě dávky
postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci
Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší mají být před
zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka
dexamethasonu 20 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních léčebných cyklů.

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem není navržena
žádná úprava dávky.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl
podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků,
které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byla
méně tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili léčbu
častěji kvůli intoleranci (nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a závažné nežádoucí účinky) ve srovnání s
pacienty mladšími 75 let.

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou přechozí terapií
Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 a starších se ve skupinách
lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u
starších osob nelze vyloučit.

• Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

• Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více a pacienty ve věku do 65 let.

• Folikulární lymfom
U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný. Mezi
oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšším stupněm poruchy funkce ledvin
mohou hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně a doporučuje se
sledovat funkci ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými
syndromy, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku upravovat.

Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin.
Nejsou zkušenosti z klinických hodnocení fáze 3 s terminálním stadiem onemocnění ledvin (ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžadující dialýzu).

• Mnohopočetný myelom
Funkce ledvin (Clcr) Úprava dávky

Středně těžká porucha ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
10 mg jedenkrát denněTěžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
7,5 mg jedenkrát denně15 mg každý druhý den
Konečné stadium onemocnění ledvin (End Stage Renal
Disease, ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jedenkrát denně. V den dialýzy se má dávka podat
po dialýze.
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.

• Myelodysplastické syndromy
Funkce ledvin (Clcr) Úprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
Počáteční dávka 5 mg jednou denně (1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů)
Dávková hladina -1* 2,5 mg jednou denně (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů)
Dávková hladina -2* 2,5 mg obden (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů)
Těžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
Počáteční dávka 2,5 mg jednou denně (1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů)
Dávková hladina -1* 2,5 mg obden (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů)
Dávková hladina -2* 2,5 mg dvakrát týdně (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů)
Konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
Ve dnech, kdy je prováděna dialýza, je třeba
dávku podávat až po dialýze.
Počáteční dávka 2,5 mg jednou denně (1. až 21. den
opakovaných 28denních cyklů)
Dávková hladina -1* 2,5 mg obden (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů)
Dávková hladina -2* 2,5 mg dvakrát týdně (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů)
* Doporučené kroky při snižování dávky během léčby a jejího opětovného zahájení, k léčbě neutropenie nebo
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem, jak je
popsáno výše.
• Lymfom z plášťových buněk
Funkce ledvin (Clcr) Úprava dávky
(1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklů)
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
10 mg jednou denně Těžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
7,5 mg jednou denně 2
15 mg obden
Konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jednou denně. V den provedení
dialýzy se má dávka podat po dialýze
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná

• Folikulární lymfom
Funkce ledvin (CLcr) Úprava dávky
(1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů)
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ CLcr < 60 ml/min)
10 mg jednou denně1, Těžká porucha funkce ledvin
(CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
mg jednou denně
Konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
5 mg jednou denně. V den provedení dialýzy se
má dávka podat po dialýze
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.
V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit 3.
nebo 4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší než mg každý druhý den nebo 2,5 mg jednou denně.

Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou
funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

Pacienti s poruchou funkce jater
Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou jaterní funkce studovány a pro tuto skupinu
neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání
Perorální podání.
Tobolky přípravku Lenalidomide Glenmark se mají užívat perorálně přibližně ve stejnou dobu každého
dne dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Tobolky je třeba polykat celé, nejlépe zapít
vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez něho.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně tobolky, aby se
minimalizovalo riziko deformace nebo jejího rozlomení.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotné ženy.
• Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí
(PPP) (viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné před zahájením
léčby pročíst příslušný souhrn údajů o přípravku.

Varování před těhotenstvím
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka,
která způsobuje těžké život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace
podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván
během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenní účinky lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý
důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženy, které nemohou otěhotnět
Pacientka nebo partnerka pacienta (muže) je považována za neschopnou otěhotnět, pokud splňuje
alespoň jedno z následujících kritérií:
• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok (amenorea po protinádorové terapii nebo
během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky).
• Předčasné selhání vaječníků potvrzené specializovaným gynekologem.
• Předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie.
• Genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství
U žen ve fertilním věku je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující
kritéria:
• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.
• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně 4 týdny
před.začátkem léčby, po celou dobu během léčby a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.
• I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.
• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.
• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle
informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.
• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní
těhotenský test.
• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě
případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.
• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním
lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby přítomen
ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání
látky ve spermatu nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní
populace s prodlouženou dobou eliminace, např. osoby s poruchou funkce ledvin, musí všichni muži
užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:
• Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se
ženou, která může otěhotnět.
• Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou,
která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil
vasektomii), během léčby a po dobu nejméně 7 dní po přerušení a/nebo ukončení léčby.
• Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka
otěhotní v období, kdy užívají přípravek Lenalidomide Glenmark, nebo krátce poté, co přestanou
užívat přípravek Lenalidomide Glenmark, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se
specializací nebo zkušenostmi v teratologii ke zhodnocení a dalšímu doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:
• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a potvrdila, že příslušné
problematice dostatečně rozumí.
• Pacientka uzná výše uvedené podmínky.

Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce po nejméně 4 týdny
před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného přerušení
léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit.
Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána ke specializovanému lékaři, který
jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:
• implantát,
• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel,
• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu,
• sterilizace podvazem vejcovodů,
• pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma
negativními testy spermatu,
• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel).

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících
lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s mnohočetným myelomem, s
myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících lenalidomid v
monoterapii, se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka
v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných
antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po
vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může
být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v
době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik,
zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v
době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek trpících
neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml
pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen
ve fertilním věku, které praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný
den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám které, mohou
otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby
Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid
předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka
používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při zahájení
léčby lenalidomidem těhotná.

Následné kontroly a konec léčby
Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je třeba
provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření
Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky
vrátili na konci léčby do lékárny za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev, semeno nebo sperma během léčby (včetně období přerušení podávání
dávky) a nejméně 7 dní po vysazení lenalidomidu.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice.

Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou
manipulovat (viz bod 6.6).

Vzdělávací materiály, omezení týkající se preskripce a výdeje
Držitel rozhodnutí o registraci vydáním edukačních materiálů dodávaných lékařům poradí pacientům,
jak zabránit vlivu lenalidomidu na plod. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními
účinky lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o nutnosti
těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty, muže i ženy, o očekávaném
teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a
poskytnout pacientům příslušné vzdělávací materiály pro pacienty, kartu pacienta a/nebo odpovídající
pomůcky v souladu se zavedeným národním systémem karet (průkazek) pacientů. Ve spolupráci s
jednotlivými příslušnými národními orgány byla zavedena národní kontrolovaná distribuce. Tento
kontrolovaný distribuční systém zahrnuje použití karet pacienta a/nebo obdobného nástroje pro kontrolu
preskripce a/nebo výdeje a shromažďování podrobných údajů vztahujících se k indikaci za účelem
pečlivého sledování off-label použití na území státu. V ideálním případě se má těhotenský test, vydání
lékařského předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve fertilním věku
je třeba provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu
provedeného pod lékařským dozorem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být předepsán na
maximální dobu 4 týdnů léčby podle schválených dávkovacích režimů pro dané indikace (viz bod 4.2)
a všem ostatním pacientům na maximální dobu 12 týdnů léčby.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem. Pacienti
se známými rizikovými faktory - včetně dříve prodělané trombózy - mají být důkladně sledováni a má
být zajištěna minimalizace všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze,
hyperlipidemie).

Žilní a arteriální tromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se
zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie). Riziko
žilní tromboembolie bylo v menší míře zaznamenáno v kombinované terapii lenalidomidu s melfalanem
a prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových
buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie (především
hluboké žilní trombózy a plicní embolie) než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených
lenalidomidem v kombinované terapii (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se
zvýšeným rizikem arteriální tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhoda)
a v menší míře byla zaznamenána s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem.
Riziko arteriální tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených monoterapií
lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované
terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory souvisejícími s tromboembolií – včetně dříve prodělané
trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Má být zajištěna snaha o minimalizaci všech
modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné podávání
přípravků podporujících erytropoézu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou u
těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoézu nebo jiné přípravky,
které mohou zvýšit riziko trombózy (například hormonální substituční terapie), je proto třeba používat
u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou
opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků podporujících
erytropoézu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Pacienty je
třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost, bolest
na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik, a
to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém nasazení
antitrombotik má být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých
pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být
zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován, a
veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být na základě vyhodnocení
přínosu a rizika léčba lenalidomidem opět zahájena v původním dávkování. V průběhu léčby
lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.




Plicní hypertenze
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální.
Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska
výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Neutropenie a trombocytopenie
Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou
je třeba vyšetřit krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu trombocytů,
množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních 8 týdnů léčby
lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií. U pacientů s lymfomem z
plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na začátku každého
cyklu. U folikulárního lymfomu by monitorování mělo být jednou týdně po dobu prvních 3 týdnů cyklu
(28 dní), každé 2 týdny během cyklu 2 až 4 a poté na začátku každého cyklu. Může být nutné léčbu
přerušit a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).

V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba
poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.
Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a
epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení
(viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).
Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky
melfalanu a ASCT (HDM/ASCT), jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza odhalila
příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze
v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili
ASCT, byla v ramenech léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána neutropenie 4.
stupně ve vyšší míře v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 %
[16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii
IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení
léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve
studii IFM 2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností v
ramenech léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v
udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve
studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02). Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě
hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušit léčbu a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).

Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT,
byla trombocytopenie 3. a 4. stupně hlášena s vyšší četností v ramenech léčených udržovací dávkou
lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 %
vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 %
ve studii IFM 2005-02). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky
krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je
schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem (RVd) pozorována neutropenie 4. stupně méně často než v kontrolní skupině Rd
(2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině RVd i Rd s obdobnou
četností (0,0 % oproti 0,4 %). Pacienti musí být poučeni, aby bezodkladně hlásili výskyt febrilních
epizod; může být nutné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání
s kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
V ramenu léčeném lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla zaznamenána neutropenie 4.
stupně v menší míře než v kontrolním ramenu (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd18 [léčba po dobu
18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % v ramenu melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).
Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou (0,6 % u Rd a Rd18
pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině
melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Trombocytopenie 3.a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u ramen Rd a Rd18 než v kontrolním
ramenu (8,1 % vs 11,1 %, v uvedeném pořadí).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických hodnoceních u pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně
(34,1 % u skupiny melfalanu, prednisonu a lenalidomidu, následované lenalidomidem [MPR+R] a u
pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p] v
porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8). Nepravidelně byly pozorovány epizody febrilní
neutropenie 4. stupně (1,7 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů
léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je
spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených
MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou
předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8). Zřídka byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason;
viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším
výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

• Myelodysplastické syndromy
Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem
trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo
(viz bod 4.8).

• Lymfom z plášťových buněk
Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolního ramene (viz bod 4.8).

• Folikulární lymfom
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího placebo/rituximab.
Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem (viz bod 4.8).

Porucha štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat
kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a
průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní
neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem a
prednisonem nebo s monoterapií lenalidomidem nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k léčbě
nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní neuropatie.

Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů s
mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud byl
bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Lenalidomid má cytostatickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového
rozpadu (TLS). Byly hlášeny případy TLS a reakce vzplanutí tumoru (TFR) včetně fatálních případů
(viz bod 4.8). Riziko vzniku TLS a TFR je u pacientů s vysokou nádorovou zátěží před započetím léčby.
K zahájení léčby lenalidomidem se má u těchto pacientů přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba
pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná
opatření.

• Lymfom z plášťových buněk
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. U pacientů s vysokým
mezinárodním prognostickým indexem pro lymfom z plášťových buněk (MIPI) v době diagnózy nebo
se zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s
nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být riziko TFR. Reakce vzplanutí tumoru může napodobovat
progresi onemocnění. Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně,
byli léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K
terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého
jednotlivého pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

• Folikulární lymfom
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může
napodobovat pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým
opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého
pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře
hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního cyklu
nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (viz body 4.2 a
4.8).

Nádorová zátěž
• Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné
možnosti léčby.

Časná úmrtí
Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko časného úmrtí; ve skupině s
lenalidomidem bylo 16/81 (20 %) časných úmrtí a v kontrolní skupině 2/28 (7 %) časná úmrtí. V 52.
týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky
Během 1. léčebného cyklu studie MCL-002 byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou
nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině.
Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného
cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích
účinků (viz bod 4.8), včetně známek reakce vzplanutí tumoru (TFR). Úpravy dávky při TFR jsou
uvedeny v bodě 4.2.

Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze o
průměru ≥ 3 cm.

Alergické reakce a závažné kožní reakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí včetně angioedému,
anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS (viz bod 4.8). Předepisující
lékaři mají poučit pacienty o projevech a příznacích těchto reakcí a mají jim sdělit, aby v případě rozvoje
těchto příznaků, ihned vyhledali lékařskou pomoc. Léčba lenalidomidem se musí přerušit, pokud se
objeví angioedém, anafylaktická reakce, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo pokud existuje
podezření na SJS, TEN nebo DRESS a lenalidomid se nemá začít znovu podávat po vysazení z těchto
důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí je třeba zvážit přechodné nebo trvalé ukončení léčby
lenalidomidem, v závislosti na jejich závažnosti. Pacienti, u kterých se dříve objevila alergická reakce
při léčbě thalidomidem, mají být pečlivě sledováni, protože v literatuře již byly popsány možné případy
zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacientům se závažnou vyrážkou spojenou s
léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid podáván.

Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván
lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit (second primary
malignancies, SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na pacientoroků). Neinvazivní další primární malignity zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární
karcinom kůže (basal cell carcinoma, BCC a squamous cell carcinoma, SCC). Většina invazivních SPM
byly solidní maligní tumory.

V klinických hodnoceních pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou
vhodnými kandidáty k transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických SPM
(případy AML, MDS) u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem až
do progrese (1,75 na 100 pacientoroků) v porovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,36 na
100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem bylo
pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků) ve
srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM (0,16 na 100 pacientoroků) zvýšen v porovnání s
thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců (1,58 na 100 pacientoroků) bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM
solidních tumorů, v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na pacientoroků).

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid v
kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00 – 0,16 na pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů byl 0,21 – 1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko dalších primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také v kontextu
NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je třeba jej
mít na paměti při zvažování a používání přípravku Lenalidome Glenmark u těchto pacientů.

Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk (včetně
Hodgkinova lymfomu), byla 1,31 na 100 pacientoroků pro ramena užívající lenalidomid a 0,58 na 100
pacientoroků pro ramena užívající placebo (1,02 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených
lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT).
Četnost výskytu solidních nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientoroků pro ramena užívající lenalidomid
a 1,05 na 100 pacientoroků pro ramena užívající placebo (1,26 na 100 pacientoroků u pacientů
vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu
po ASCT).

Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké
dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař má pacienta
pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na odhalení SPM a
zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukemie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně

• Karyotyp
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů,
kteří jsou závislí na transfuzích a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou
klinických hodnocení lenalidomidu u myleodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním
rizikem I. stupně měli pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní
riziko progrese do AML (38,6 %). Odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML u pacientů s
abnormalitou izolované delece 5q byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou
další cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedného není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu u MDS, souvisejícího s
delecí 5q a komplexní cytogenetikou.

• TP53 status
Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je spojena s
vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukemie (AML). V post-hoc analýze údajů z klinického
hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I.
stupně (MDS-004) byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-ppozitivitou (1% hraniční hladina silného barvení jádra, za použití imunohistochemického vyhodnocení
proteinu p53 jako náhradního parametru pro stav mutace TP53) a 3,6 % u pacientů s IHC-pnegativitou (p = 0,0038) (viz bod 4.8).

Progrese do jiných malignit u lymfomu z plášťových buněk

U lymfomu z plášťových buněk existují identifikovaná rizika AML, B-buněčné malignity a
nemelanomových kožních nádorů (NMSC).

Další primární malignity u folikulárního lymfomu
Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem, nebylo
ve skupině s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání se skupinou s placebem/rituximabem
zaznamenáno zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí 0,na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab. Míra výskytu hematologických a
solidních nádorových SPM v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (s výjimkou
nemelanomových nádorových onemocnění kůže) byla 0,87 na 100 pacientoroků ve srovnání s 1,17 na
100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab s mediánem sledování 30,59 měsíce
(rozmezí 0,6 až 50,9 měsíce).

Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární a
bazocelulární karcinom.

Lékaři musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné vzít
v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Poruchy funkce jater
U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně
fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická hepatitida
a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané hepatotoxicity
zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat preexistující virové
onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po
přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu nižší
dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky, aby
se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických
nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při souběžné
virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu v
kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s neutropenií nebo bez neutropenie
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U lenalidomidu
v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s MPT u pacientů
s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, a s udržovací léčbou lenalidomidem ve
srovnání s placebem u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s neutropenií byly
zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými faktory
v souvislosti s infekcemi musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby
neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce (např. kašel, horečka atd.) a tím
umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

Virová reaktivace
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů
reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy B (HBV).

Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění
herpes zoster, herpetické meningitidě nebo oční formě herpes zoster. Tyto případy vyžadovaly dočasné
pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Reaktivace hepatitidy B byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve
infikováni virem hepatitidy B. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což
vedlo k ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby
lenalidomidem se má určit stav HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se
doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B.
Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou
anti-HBc pozitivní, ale HBsAG negativní, je třeba dbát opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě
sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV v průběhu terapie.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
V souvislosti s léčbou lenalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby
lenalidomidem. Obecně byly hlášeny případy u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo
podstoupili dříve imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a u pacientů
s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo
symptomy mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby svého
partnera nebo ošetřující osobu informovali o léčbě, protože mohou zaznamenat symptomy, které pacient
přehlédne.
Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou
rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí
(PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML
nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a hodnocení.
V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML
potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale ukončeno.

• Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem
U pacientů ve věku > 75 let byl vyšší výskyt intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků,
závažných nežádoucích účinků, ukončení léčby), ISS fáze III, ECOG PS ≥ 2 nebo Clcr <60 ml/min,
pokud se lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti
tolerovat lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS fáze III, ECOG PS ≥ 2 nebo Clcr < 60 ml/min
(viz body 4.2 a 4.8).

Katarakta
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s vyšší četností hlášena
katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola
zrakových schopností.

Intolerance laktózy
Tobolky přípravku Lenalidomide Glenmark obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

Lenalidomide Glenmark obsahuje sodík
Jedna tobolka obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě ,,bez sodíku‘‘.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravky podporující erytropoézu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například
hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících
lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Perorální antikoncepce
S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů.
Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by
docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce,
pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý jako slabý až středně silný
induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry. Nelze vyloučit snížení
účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Aby se zabránilo těhotenství, musí být přijata účinná
antikoncepční opatření (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin
Současné podávání opakovaných 10mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku
jednorázové dávky R- a S- warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo vliv
na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém použití
(současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středně silným induktorem enzymů a
jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu
warfarinu.

Digoxin
Současné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici digoxinu
(0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90% intervalem spolehlivosti [0,52 % – 28,2 %]. Není známo,
zda tento účinek bude v klinické praxi (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba dexamethasonem)
jiný. Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci digoxinu.

Statiny
Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být i
jednoduše aditivní povahy. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních
týdnů léčby.

Dexamethason
Současné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg jednou denně) nemá klinicky relevantní
účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg jednou denně).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání opakovaných
dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného inhibitoru
Pgp/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku
lenalidomidu (25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Programu
prevence početí (PPP) (viz bod 4.4), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost
otěhotnění vyloučena.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená lenalidomidem
otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko
a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid, doporučuje se ji předat
odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých
dobrovolníků není 3 dny po ukončení užívání látky ve spermatu detekovatelný (viz bod 5.2). Z
preventivních důvodů a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s
poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po celou
dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná, nebo
pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit, a přitom nepoužívá žádnou antikoncepci.

Těhotenství
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka,
která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.

Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz bod
5.3). Proto se u člověka očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení je proto během léčby
lenalidomidem nutno přerušit.

Fertilita
Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200 až
500násobek dávek pro člověka, které jsou 25 mg resp. 10 mg, dle plochy tělesného povrchu), nevykázaly
žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani na rodičovskou toxicitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání
lenalidomidu byly hlášeny únava, závratě, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se doporučuje
při řízení vozidel nebo obsluze strojů opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou
lenalidomidu
Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi
nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož i příhody
z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací
léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně pozorované v
průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v období
udržovací léčby.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve skupině užívající udržovací dávku lenalidomidu častěji (≥ %) než ve skupině s placebem byly:
• Pneumonie (10,6 %, kombinovaný termín) ve studii IFM 2005-• Infekce plic (9,4 % [9,4 % po zahájení udržovací léčby]) ve studii CALGB
Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo
ve studii IFM 2005-02 byly neutropenie (60,8 %), bronchitida (47,4 %), průjem (38,9 %),
nazofaryngitida (34,8 %), svalové spasmy (33,4 %), leukopenie (31,7 %), astenie (29,7 %), kašel (27,%), trombocytopenie (23,5 %), gastroenteritida (22,5 %) a pyrexie (20,5 %).

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo
ve studii CALGB 100104 byly neutropenie (79,0 % [71,9 % po zahájení udržovací léčby]),
trombocytopenie (72,3 % [61,6 %]), průjem (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekce
horních cest dýchacích (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopenie (22,8 % [18,8 %]) a
anémie (21,0 % [13,8 %]).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii SWOG S0777 častěji (≥ 5 %) u lenalidomidu v
kombinaci s intravenózně podaným bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu v kombinaci
s dexamethasonem byly:

• hypotenze (6,5 %), infekce plic (5,7 %), dehydratace (5,0 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
než u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly: únava (73,7 %), periferní neuropatie (71,%), trombocytopenie (57,6 %), zácpa (56,1 %), hypokalcemie (50,0 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
(Rd a Rd18) častěji (≥5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:
• Pneumonie (9,8 %)
• Renální selhání (včetně akutního) (6,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem (45,5 %), únava (32,%), bolest zad (32,0 %), astenie (28,2 %), insomnie (27,6 %), vyrážka (24,3 %), snížená chuť k jídlu
(23,1 %), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové křeče (20,5 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (≥5 %) s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem
následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem, prednisonem a
lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a placebem
následované placebem (MPp+p) byly:
• Febrilní neutropenie (6,0 %)
• Anémie (5,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+ p než s MPp+p byly: neutropenie (83,%), anémie (70,7 %), thrombocytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa (34,0 %), průjem (33,%), vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel (24,0 %), snížená chuť k jídlu
(23,7 %) a astenie (22,0 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze III byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem
podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomid/dexamethason než u
kombinace placebo/dexamethason byly:
• Žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a plicní embolie (viz bod 4.4)
• Neutropenie 4. stupně (viz bod 4.4).

Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba
s dexamethasonem v souhrnných klinických hodnoceních mnohočetného myelomu (MM-009 a MM-
010), byly únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové spasmy
(33,4 %), anémie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastické syndromy
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy se zakládá na
údajích získaných z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3, celkem od 286 pacientů (viz bod 5.1). Ve
studii fáze 2 bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo 69 pacientů léčeno
mg lenalidomidu, 69 pacientů 10 mg lenalidomidu a 67 pacientů dostávalo placebo během dvojitě
zaslepené fáze této studie.

Většina nežádoucích účinků se spíše vyskytovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem.

Mezi závažné nežádoucí účinky patří:
• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4)
• neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod 4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytovaly častěji v ramenech
léčených lenalidomidem než v kontrolní skupině, byly neutropenie (76,8 %), trombocytopenie (46,4 %),
průjem (34,8 %), zácpa (19,6 %), nauzea (19,6 %), svědění (25,4 %), vyrážka (18,1 %), únava (18,1 %)
a svalové křeče (16,7 %).

Lymfom z plášťových buněk
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů
randomizované, kontrolované studie MCL-002 fáze 2 s 254 pacienty (viz bod 5.1).

V tabulce 3 jsou navíc zahrnuty nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001.

Závažné nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány ve studii MCL-002 (s rozdílem nejméně procentních bodů) v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem byly:
• neutropenie (3,6 %)
• plicní embolie (3,6 %)
• průjem (3,6 %)

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji v ramenu léčeném
lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem ve studii MCL-002, byly neutropenie (50,9 %),
anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %), pyrexie (16,8 %) a vyrážka
(zahrnující alergickou dermatitidu) (16,2 %).

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko časného úmrtí; 16/81 (20 %) časných
úmrtí ve skupině s lenalidomidem a 2/28 (7 %) časná úmrtí v kontrolní skupině. V 52. týdnu byly
odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Během 1. léčebného cyklu byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží ve
skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním důvodem
pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve skupině s
lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze o
průměru ≥ 3 cm.

Folikulární lymfom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů s dříve léčeným
folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze NHL-007. Nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL-008 byly zařazeny do tabulky 5.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 nejčastěji (s rozdílem nejméně 1procentního
bodu) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím
placebo/rituximab byly:
• Febrilní neutropenie (2,7 %)
• Plicní embolie (2,7 %)
• Pneumonie (2,7 %)

Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 častěji v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem
ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab (s nejméně o 2 % vyšší frekvencí mezi rameny)
byly: neutropenie (58,2 %), průjem (30,8 %), leukopenie (28,8 %), zácpa (21,9 %), kašel (21,9 %) a
únava (21,9 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle
tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti
pozorované v kterémkoliv z hlavních klinických hodnocení.

Tabulkový souhrn pro monoterapii u MM
Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT,
léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve
skupinách s léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, v porovnání
se skupinami s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu

Třidy orgánových
systémů/Preferovaný termín
Všechny nežádoucí účinky /
Frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
Frekvence
Infekce a infestace
Velmi časté
Pneumonie◊,a, infekce horních cest
dýchacích, neutropenická infekce,
bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊, sinusitida,
nazofaryngitida, rinitida

Časté
Infekce◊, infekce močových cest◊,*,
infekce dolních cest dýchacích,
plicní infekce◊
Velmi časté
Pneumonie◊,a, neutropenická infekce

Časté
Sepse◊,b, bakteriemie, plicní infekce◊,
bakteriální infekce dolních cest
dýchacích, bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊, herpes zoster◊,
infekce◊
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty a
polypy)
Časté
Myelodysplastický syndrom◊,*

Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊, trombocytopenie^,◊,
anémie, leukopenie◊, lymfopenie
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊, trombocytopenie^,◊,
anémie, leukopenie◊, lymfopenie

Časté
Pancytopenie◊
Poruchy metabolizmu a výživy
Velmi časté
Hypokalemie
Časté
Hypokalemie, dehydratace
Poruchy nervového systému
Velmi časté
Parestezie

Časté
Periferní neuropatiec
Časté
Bolest hlavy
Cévní poruchy
Časté
Plicní embolie◊,*
Časté
Hluboká žilní trombóza^,◊,d
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Kašel

Časté
Dyspnoe◊, rinorea
Časté
Dyspnoe◊
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Průjem, zácpa, bolest břicha, nauzea

Časté
Zvracení, bolest v nadbřišku
Časté
Průjem, zvracení, nauzea
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté
Abnormální testy jaterní funkce
Časté
Abnormální testy jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka, suchá kůže Časté Vyrážka, pruritus
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spasmy

Časté
Myalgie, muskuloskeletální bolest

Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté
Únava, astenie, pyrexie
Časté
Únava, astenie
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT
* Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
a „Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie,
lobární pneumonie, pneumonie zapříčiněná Pneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová pneumonie, legionelová
pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová pneumonie, poruchy
plic, pneumonitida
b „Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse,
pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse
c „Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: periferní
neuropatie, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.
d „Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká žilní
trombóza, trombóza, žilní trombóza

Tabulkový souhrn pro kombinovanou terapii MM
Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetných myelomů s kombinovanou
terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách s lenalidomidem, které
pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními skupinami v pivotních studiích
mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem,
dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem

Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný termín
Všechny nežádoucí
účinky/Frekvence
Nežádoucí účinky
stupně
3−4/Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie◊,◊◊, infekce horních
cest dýchacích, bakteriální,
virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊,
nazofaryngitida, faryngitida,
rhinitida, bronchitida◊
Časté
Časté
Pneumonie◊,◊◊, bakteriální, virové
a mykotické infekce (včetně
oportunních infekcí)◊, celulitida◊,
sepse◊,◊◊,infekce plic◊◊, infekce
dýchacích cest◊◊, infekce
močových cest ◊◊, bronchitida◊,
infekční enterokolitida


Sepse◊,◊◊, infekce plic◊◊, infekce
močových cest◊◊, sinusitida◊
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Méně časté
Bazocelulární karcinom^,◊,
Spinocelulární karcinom
kůže^,◊,*
Časté
Akutní myeloidní leukémie◊,
myelodysplastický syndrom◊,
spinocelulární karcinom kůže^,◊,**
Méně časté
Akutní leukémie T-buněk◊,
bazocelulární karcinom^,◊, syndrom
nádorového rozpadu
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊,
trombocytopenie^,◊,◊◊, anémie◊,
hemoragická porucha^, leukopenie,
lymfopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊,
pancytopenie◊


Méně časté
Hemolýza, autoimunitní
hemolytická anémie, hemolytická
anémie
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊,
trombocytopenie^,◊,◊◊,
anémie◊, leukopenie, lymfopenie



Časté
Febrilní neutropenie^,◊,
pancytopenie◊, hemolytická
anémie

Méně časté
Hyperkoagulace, koagulopatie









Poruchy imunitního
systému
Méně časté
Hypersenzitivita^

Endokrinní poruchy Časté Hypotyreóza
Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté
Hypokalemie◊,◊◊, hyperglykemie,
hypoglykemie, hypokalciemie◊,
hyponatremie◊, dehydratace◊◊,
snížená chuť k jídlu◊◊, pokles
tělesné hmotnosti

Časté
Hypomagneziemie, hyperurikemie,
hyperkalcemie+
Časté
Hypokaliemie◊,◊◊, hyperglykemie,
hypokalcemie◊, diabetes mellitus◊,
hypofosfatemie, hyponatriemie◊,
hyperurikemie, dna, dehydratace◊◊,
snížená chuť k jídlu◊◊, pokles tělesné
hmotnosti






Psychiatrické poruchy
Velmi časté
Deprese, insomnie

Méně časté
Ztráta libida
Časté
Deprese, insomnie
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊,
parestezie, závrať◊◊, tremor,
dysguezie, bolest hlavy

Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊,

Časté
Cerebrovaskulární příhoda◊, závrať◊◊,
synkopa◊◊, neuralgie

Časté
Ataxie, porucha rovnováhy,
synkopa◊◊, neuralgie, dysestezie

Méně časté
Intrakraniální krvácení^, tranzitorní
ischemická ataka, cerebrální
ischemie
Poruchy oka
Velmi časté
Katarakta, rozmazané viděni

Časté
Snížená zraková ostrost
Časté
Katarakta

Méně časté
Slepota
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Hluchota (včetně hypakuze),
tinitus

Srdeční poruchy
Časté
Fibrilace síní◊,◊◊, bradykardie

Méně časté
Arytmie, prodloužení QT
intervalu, flutter síní,
ventrikulární extrasystoly
Časté
Infarkt myokardu (včetně
akutního)^,◊, fibrilace síní◊,◊◊,
kongestivní selhání srdce◊,
tachykardie, selhání srdce◊,◊◊,
ischemie myokardu◊
Cévní poruchy
Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^,
především hluboká žilní
trombóza a plicní embolie^,◊,◊◊
hypotenze◊◊

Časté
Hypertenze, ekchymóza^
Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^,
především hluboká žilní trombóza a
plicní embolie^,◊,◊◊

Časté
Vaskulitida, hypotenze◊◊, hypertenze

Méně časté
Ischemie, periferní ischemie,
trombóza intrakraniálních venózních
sinů
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dyspnoe◊,◊◊, epistaxe^, kašel

Časté
Dysfonie
Časté
Respirační tíseň◊, dyspnoe◊,◊◊, bolest
pleury◊◊, hypoxie◊◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊,◊◊, zácpa◊, bolest
břicha◊◊, nauzea, zvracení◊◊,
dyspepsie, sucho v ústech,
stomatitida
Časté
Gastrointestinální krvácení
(včetně rektálního krvácení,
hemoroidálního krvácení,
krvácení z peptického vředu a
gingiválního krvácení)^,◊◊, dysfagie
Časté
Gastrointestinální hemoragie^,◊,◊◊,
obstrukce tenkého střeva◊◊,
průjem◊◊, zácpa◊, bolest břicha◊◊,
nauzea, zvracení◊◊








Méně časté
Kolitida, zánět slepého střeva
Poruchy jater a
žlučových cest
Velmi časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy,
zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy

Časté
Hepatocelulární poškození◊◊,
abnormální výsledky testů funkce
jater◊, hyperbilirubinemie
Méně časté
Selhání jater^
Časté
Cholestáza◊, hepatotoxicita,
hepatocelulární poškození◊◊, zvýšená
hladina alaninaminotransferázy,
abnormální výsledky testů funkce
jater◊
Méně časté
Selhání jater^
Poruchy kůže a Velmi časté
Vyrážka◊◊, pruritus
Časté
kopřivka, hyperhidróza, suchá
kůže, hyperpigmentace kůže,
ekzém, erytém
Méně časté
Vyrážka související s lékem s
eosinofilií
a systémovými příznaky◊◊, změna
zbarvení kůže,
fotosenzitivní reakce
Časté
Vyrážka◊◊

Méně časté
Vyrážka související s lékem s
eosinofilií
a systémovými příznaky◊◊
podkožní tkáně







Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalová slabost◊◊, svalové
spasmy, bolest kostí◊, bolest a
diskomfort kosterní
a svalové soustavy a pojivové
tkáně (včetně bolesti zad◊,◊◊),
bolest končetiny, myalgie, artralgie◊

Časté
Edém kloubů

Časté
Svalová slabost◊◊, bolest kostí◊,
bolest a diskomfort kosterní
a svalové soustavy a pojivové tkáně
(včetně bolesti zad◊,◊◊)

Méně časté
Edém kloubů







Poruchy ledvin a Velmi časté Méně časté
močových cest
Renální selhání (včetně
akutního)◊,◊◊
Renální tubulární nekróza
Časté
Hematurie^, retence moči,
inkontinence moči
Méně časté
Získaný Fanconiho syndrom
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Časté
Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava◊,◊◊, edém (včetně
periferního edému), pyrexie◊,◊◊,
astenie, onemocnění podobné
chřipce (včetně pyrexie, kašle,
myalgie, muskuloskeletální
bolesti, bolesti hlavy a ztuhlosti)
Časté
Bolest na hrudi◊,◊◊, letargie
Velmi časté
Únava◊,◊◊

Časté
Periferní edém, pyrexie◊,◊◊, astenie
Vyšetření
Velmi časté
Zvýšená hladina krevní alkalické
fosfatázy

Časté
Zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Časté
Pád, kontuze^

◊◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s NDMM, kterým byl podáván lenalidomid v
kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
^ Viz bod 4.8. Popis vybraných nežádoucích účinků.
◊ Nežádoucí účinky označené jako závažné v klinických studiích u pacientů s mnohopočetným myelomem léčených
lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem, nebo melfalanem a prednisonem
+ Platí jen pro závažné nežádoucí účinky
* Spinocelulární karcinom kůže byl hlášený v klinických studiích u pacientů s mnohopočetným myelomem předtím léčených
lenalidomidem/dexamethasonem v porovnaní s kontrolními skupinami
**Spinocelulární karcinom kůže byl hlášený v klinických studiích u pacientů s nově diagnostikovaným mnohopočetným
myelomem léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnaní s kontrolními skupinami

Tabulkový souhrn pro monoterapii
Následující tabulky jsou odvozeny z údajů získaných z hlavních studií monoterapie
myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s
myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem#
Třídy orgánových systémů /
Preferovaný termín
Všechny nežádoucí
účinky/Frekvence
Nežádoucí účinky stupně
3−4/Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Bakteriální, virové a
mykotické infekce (včetně
oportunních infekcí)◊
Velmi časté
Pneumonie◊

Časté
Bakteriální, virové a
mykotické infekce (včetně
oportunních infekcí)◊,
bronchitida
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie^,◊,
neutropenie^,◊, leukopenie
Velmi časté
Trombocytopenie^,◊,
neutropenie^,◊, leukopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊
Endokrinní poruchy Velmi časté
Hypotyreóza

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté
Snížená chuť k jídlu

Časté
Přetížení železem, pokles
tělesné hmotnosti
Časté
Hyperglykemie◊, snížená chuť
k jídlu
Psychiatrické poruchy

Časté
Změněná nálada◊,~
Poruchy nervového systému Velmi časté
Závratě, bolest hlavy

Časté
Parestezie

Srdeční poruchy

Časté
Akutní infarkt myokardu^,◊,
fibrilace síní◊, srdeční selhání
◊
Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hematom
Časté
Žilní tromboembolické
příhody, především hluboká
žilní trombóza a plicní
embolie^,◊
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Epistaxe^

Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Průjem◊, bolest břicha (včetně
epigastria), nauzea, zvracení,
zácpa

Časté
sucho v ústech, dyspepsie
Časté
Průjem◊, nauzea, bolest zubů
Poruchy jater a žlučových cest Časté
Abnormální testy jaterní
funkce
Časté
Abnormální testy jaterní
funkce
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
Vyrážka, suchá kůže, svědění
Časté
Vyrážka, svědění
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové křeče, bolest svalové
a kosterní soustavy (včetně
Časté
Bolest zad◊
bolesti zad◊ a bolesti
končetin), artralgie, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest

Časté
Renální selhání◊
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, periferní edém,
příznaky podobné chřipce
(včetně pyrexie, kašle,
faryngitidy, myalgie,
muskuloskeletální bolesti,
bolesti hlavy)
Časté
Pyrexie
Poranění, otravy a procedurální
komplikace

Časté
Pád
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby myelodysplastických syndromů
~Změněná nálada byla hlášena jako častý závažný nežádoucí účinek ve studii fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů;
nebyla hlášena jako nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně.
Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: všechny nežádoucí účinky vyhovující algoritmu studie fáze jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena doplňková kontrola četnosti
nežádoucích účinků vyhovujících algoritmu studie fáze 2 a v případě, že četnost nežádoucích účinků ve studii fáze 2 byla vyšší
než ve studii fáze 3, byl daný účinek zahrnut do souhrnu údajů o přípravku pro EU s tou četností, v jaké se vyskytoval ve studii
fáze 2.
# Algoritmus použitý pro myelodysplastické syndromy:
• Studie fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená, bezpečnostní, populační studie, rozdíl mezi
lenalidomidem 5/10 mg a placebem při úvodním dávkovacím režimu vyskytující se alespoň u 2 pacientů).
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl v
podílu mezi lenalidomidem a placebem
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % pacientů s lenalidomidem a
nejméně 1% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 1%
rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem
• Studie fáze 2 léčby myelodysplastických syndromů
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů léčených lenalidomidem,
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % pacientů léčených lenalidomidem,
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % pacientů léčených lenalidomidem.


Tabulka 4. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s lymfomem z
plášťových buněk léčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný termín
Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
3−4/Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊ ,
nazofaryngitida, pneumonie◊

Časté
Sinusitida
Časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊,
pneumonie◊
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Časté
Reakce vzplanutí tumoru
Časté
Reakce vzplanutí tumoru, spinocelulární
karcinom kůže^,◊, bazocelulární
karcinom^,◊
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie^, neutropenie^,◊ ,
leukopenie◊ , anémie◊

Časté
Febrilní neutropenie^,◊
Velmi časté
Trombocytopenie^, neutropenie^,◊ ,
anémie◊

Časté
Febrilní neutropenie^,◊ , leukopenie◊
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, pokles tělesné
hmotnosti, hypokalemie

Časté
Dehydratace◊
Časté
Dehydratace◊, hyponatremie,
hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Časté
Nespavost

Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Dysgeuzie, bolest hlavy, periferní neuropatie
Časté
Periferní senzorická neuropatie, letargie
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Vertigo

Srdeční poruchy

Časté
Infarkt myokardu (včetně akutního)^,◊,
srdeční selhání
Cévní poruchy Časté
Hypotenze◊
Časté
Hluboká žilní trombóza◊, plicní
embolie^,◊ , hypotenze◊
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dyspnoe◊
Časté
Dyspnoe◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊, nauzea◊, zvracení◊, zácpa
Časté
Bolest břicha◊
Časté
Průjem◊, bolest břicha◊, zácpa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka (včetně alergické dermatitidy),
svědění

Časté
Noční pocení, suchá kůže
Časté
Vyrážka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové křeče, bolest zad

Časté
Artralgie, bolest končetin, svalová slabost◊
Časté
Bolest zad, svalová slabost◊, artralgie,
bolest končetin
Poruchy ledvin a
močových cest

Časté
Renální selhání◊
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, astenie◊, periferní edém, příznaky
podobné chřipce (včetně pyrexie◊, kašle)

Časté
Pyrexie◊, astenie◊, únava
Časté
Zimnice
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
◊Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby lymfomu z plášťových buněk
Algoritmus použitý pro lymfom z plášťových buněk:
• Kontrolovaná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem a
nejméně 2% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u > 1 % pacientů v rameni léčeném
lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u > 1 % pacientů v rameni léčeném
lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
• Jednoramenná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 2 nebo více pacientů
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 2 nebo více pacientů

Tabulkový souhrn pro kombinovanou terapii FL
Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií (NHL-007 a NHL-008) od pacientů s
folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s folikulárním
lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem

Třidy orgánových
systémů/Preferovaný
termín
Všechny nežádoucí
účinky/Frekvence
Nežádoucí účinky 3.−4.
stupně/Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích

Časté
Pneumonie◊, chřipka, bronchitida,
sinusitida, infekce močových cest
Časté
Pneumonie◊, sepse◊, plicní infekce,
bronchitida, gastroenteritida, sinusitida,
infekce močových cest, celulitida◊






Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Velmi časté Časté
Vzplanutí tumoru^

Časté
Spinocelulární karcinom
kůže◊,^,+
Bazocelulární karcinom^ ,◊
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊ , anémie◊,
trombocytopenie^,
leukopenie** lymfopenie***


Velmi časté
Neutropenie^,◊

Časté
Anémie◊, trombocytopenie^, febrilní
neutropenie◊, pancytopenie, leukopenie**,
lymfopenie***

Poruchy metabolizmu
a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, hypokalemie
Časté
Dehydratace, hyperkalcemie◊,
hypokalemie, hypofosfatemie,
hyperurikemie
Časté
Hypofosfatemie, dehydratace
Psychiatrické poruchy Časté
Deprese, insomnie

Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Bolest hlavy, závratě

Časté
Periferní sensorická neuropatie,
dysgeuzie
Časté
Synkopa
Srdeční poruchy Méně časté
Arytmie◊

Cévní poruchy Časté
Hypotenze
Časté
Plicní embolie^,◊, hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Velmi časté
Dušnost◊, kašel

Časté
Bolest orofaryngu, dysfonie
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Bolest břicha◊, průjem, zácpa,
nauzea, zvracení, dyspepsie
Časté
Bolest břicha◊, průjem, zácpa, stomatitida
Časté
Bolest v nadbřišku, stomatitida,
pocit sucha v ústech

Poruchy kůže a Velmi časté Časté
podkožní tkáně Vyrážka*, pruritus
Časté
Suchá kůže, noční pocení, erytém
Vyrážka*, pruritus



Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spasmy, bolest zad, artralgie
Časté
Svalová slabost, bolest krku
Časté
Bolest končetin, svalová slabost,
muskuloskeletální bolest,
myalgie, bolest krku


Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Akutní poškození ledvín◊
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Pyrexie, únava, astenie, periferní
edém

Časté
Malátnost, zimnice
Časté
Únava, astenie
Vyšetření Velmi časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy

Časté
Pokles tělesné hmotnosti,
zvýšená hladina bilirubinu
v krvi


^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
Algoritmus použitý pro folikulární lymfom:
Kontrolované hodnocení fáze 3:
o Nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5,0 % pacientů v rameni
léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence (%) v rameni léčeném lenalidomidem ve
srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou
nejméně u 1,0 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni
léčeném lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou nejméně u
1,0 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
Jednoramenné hodnocení FL fáze 3:
o Nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5,0 % pacientů
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související s léčbou
hlášené u ≥ 1,0 % pacientů
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u
≥1,0 % pacientů
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby folikulárního lymfomu
+ Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
*Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka
**Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů
***Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických hodnoceních je
následující tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.


Tabulka 6. Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh u pacientů léčených lenalidomidem

Třídy orgánových
systémů /
Preferovaný
termín
Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně
3−4/Frekvence
Infekce a infestace Není známo
Virové infekce včetně reaktivace
herpes zoster a viru hepatitidy B
Není známo
Virové infekce včetně
reaktivace herpes zoster
a viru hepatitidy B
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Vzácné
Syndrom nádorového rozpadu
Poruchy
imunitního
systému
Vzácné
Anafylaktická reakce^

Není známo
Rejekce solidních transplantovaných
orgánů
Vzácné
Anafylaktická reakce^

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Není známo
Získaná hemofilie

Endokrinní poruchy Časté
Hypertyreóza

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Méně časté
Plicní hypertenze
Vzácné
Plicní hypertenze

Není známo
Intersticiální pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Není známo
Pankreatitida,
gastrointestinální perforace
(včetně divertikulární
perforace, perforace tenkého a
tlustého střeva)^
Poruchy jater a
žlučových cest
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická
hepatitida^, cytolytická hepatitida^,
cholestatická hepatitida^, smíšená
cytolytická/cholestatická hepatitida^


Není známo
Akutní selhání jater^,
toxická hepatitida^
Poruchy kůže a Méně časté
podkožní tkáně Angioedém
Vzácné
Stevensův-Johnsonův
syndrom^, toxická epidermální
nekrolýza^
Není známo
Leukocytoklastická
vaskulitida, léková reakce
s eozinofilií a systémovými
příznaky^
^ Viz bod 4.8. Popis vybraných nežádoucích účinků.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Teratogenita
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka,
která u člověka způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic
malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid
užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenní účinky lenalidomidu.

Neutropenie a trombocytopenie
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu neutropenie 4.
stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs.
1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM 02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby
lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM
2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností v ramenech
léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v udržovací léčbě
(v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB
100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu trombocytopenie
3. a 4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,% po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině RVd pozorována neutropenie 4. stupně v menší míře než v
kontrolní skupině Rd (2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině RVd
i Rd s obdobnou četností (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností ve skupině RVd ve srovnání s
kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT
(15 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla pozorována nepravidelně (0,6 % u Rd a Rd18 v porovnání s
0,7 % u MPT).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (8,1 % u Rd a Rd18) v porovnání
s MPT (11,1 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností neutropenie 4. stupně (34,1 % u MPR+R/MPR+p)
v porovnání s MPp+p (7,8 %). Byla pozorována vyšší četnost febrilní neutropenie 4. stupně (1,7 % u
MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u
MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (13,7 %).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším
výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v
porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy
febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 %
u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším
výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason).

• Pacienti s myelodysplastickými syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie 3.
nebo 4. stupně (74,6 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9 % u pacientů užívajících placebo
ve studii fáze 3). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 2,2 % pacientů
léčených lenalidomidem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo. Lenalidomid je spojen s vyšším
výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 1,5 % u
pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3).

• Pacienti s lymfomem z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. nebo 4. stupně (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7 % u
pacientů z kontrolního ramene ve studii fáze 2). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly
pozorovány u 6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4 % u pacientů z kontrolního
ramene

• Pacienti s folikulárním lymfomem
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je v populaci s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (50,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve
srovnání s 12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximab). Všechny neutropenie 3. nebo 4. stupně
byly reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/nebo poskytnutí podpůrné péče
zahrnující růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie (2,7 % u pacientů
léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Podávání lenalidomidu v kombinaci s rituximabem je také spojováno s vyšším výskytem
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání
s 0 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

• Žilní tromboembolie
Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace
lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem a v menší míře u pacientů
léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, nebo u pacientů s mnohočetným
myelomem, s myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk léčených
lenalidomidem v monoterapii (viz bod 4.5).
Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza v
anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

• Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory.

• Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů:
poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení); respirační,
hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní, hemoroidální
krvácení, krvácení z konečníku); poruchy ledvin a močových cest (hematurie); poranění, otravy a
procedurální komplikace (kontuze), a cévní poruchy (ekchymóza).

• Alergické reakce a závažné kožní reakce
V souvislosti s užíváním lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS. V literatuře
byla popsána možná zkřížená reakce mezi lenalidomidem a thalidomidem.

Pacientům se závažnou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid
podáván (viz bod 4.4).

• Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací
lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními skupinami, se vyskytují hlavně bazocelulární a
spinocelulární karcinomy kůže.


Akutní myeloidní leukemie
• Mnohočetný myelom
V klinických hodnoceních léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým
byl podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozorovány
případy AML (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických hodnoceních nově
diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v kombinaci
s dexamethasonem v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem.

• Myelodysplastické syndromy
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53, jsou spojeny s progresí do AML
u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q (viz bod 4.4). Odhadované 2leté
kumulativní riziko progrese do AML bylo u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q 13,8 %, ve
srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u
pacientů s komplexním karyotypem.

V post-hoc analýze údajů z klinického hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů byl
odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientů
s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038). U pacientů s IHC-p53 pozitivitou byl pozorován nižší výskyt
progrese do AML u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi při nezávislosti na transfuzi (11,1 %) než u
pacientů bez odpovědi (34,8 %).

Porucha funkce jater
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa): akutní
selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida, cytolytická
hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.

Rhabdomyolýza
Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se
statinem.

Porucha štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Porucha štítné žlázy).

Reakce vzplanutí tumoru (TFR) a syndrom nádorového rozpadu (TLS)
Ve studii MCL-002 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem v porovnání s
% pacientů v kontrolním ramenu. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu, všechny případy byly
hodnoceny jako související s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. U pacientů s vysokým
MIPI v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby
(minimálně jedna léze s nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být vysoké riziko TFR. Ve studii MCL-byl TLS zaznamenán u jednoho pacienta v každém z obou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL-
001 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů; všechna hlášení měla závažnost 1. nebo 2. stupně a byla
hodnocena jako související s léčbou. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu. Ve studii MCL-001 nebyl
hlášen žádný výskyt TLS (viz bod 4.4).

Ve studii NHL-007 byla TFR hlášena u 19/146 (13,0 %) pacientů ve skupině s
lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 (0,7 %) pacientů ve skupině s placebem/rituximabem. Většina
TFR (18 z 19) hlášených v rameni lenalidomid/rituximab se vyskytla během prvních dvou cyklů léčby.
U jednoho pacienta s FL v rameni lenalidomid/rituximab došlo k TFR stupně 3, v rameni s
placebem/rituximabem nebyl žádný pacient s FL postižen TFR.
Ve studii NHL-008 došlo k TFR u 7/177 (4,0 %) pacientů s FL; (3 zprávy byly stupně 1 a 4 byly
závažnosti stupně 2); zatímco 1 zpráva byla považována za vážnou. Ve studii NHL-007 se TLS vyskytl
u 2 pacientů s FL (1,4 %) v rameni lenalidomid/rituximab a u žádného z pacientů s FL v rameni
placebo/rituximab; žádný z pacientů neměl událost stupně 3 nebo 4. TLS se vyskytl u 1 pacienta s FL
(0,6 %) ve studii NHL-008. Tato jediná událost byla identifikována jako závažná nežádoucí reakce
stupně 3. Ve studii NHL-007 nemuseli žádní pacienti přerušit léčbu lenalidomidem/rituximabem kvůli
TFR nebo TLS.

Gastrointestinální poruchy
V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace v
gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s fatálními
následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg, neexistují
specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. Toxicita limitující dávku v těchto studiích
byla v podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje zajistit podpůrnou péči.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku
Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING E3 ubikvitin
ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1-deoxyribonukleové kyseliny (DNA), cullin 4 (CUL4) a
regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na cereblon zvyšuje vazbu
substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripčních faktorů, což vede k jejich
ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických
nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního
lymfomu a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK
(Natural Killer) buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk. U myelodysplastických syndromů s
delecí (5q) lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí (5q).

Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou cytotoxicitu
závislou na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a přímou apoptózu nádoru.

Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a proerytropoetické
vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a
vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+ hematopoetickými kmenovými
buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze III u nově
diagnostikovaných mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze III u relabovaného refrakterního
mnohočetného myelomu, jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 2 u myelodysplastických syndromů,
jedné studie fáze 2 u lymfomu z plášťových buněk a jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3 b u iNHL,
jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze III s
paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých
dříve po iniciální léčbě nenastala progrese.

Během 90 – 100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou
lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou denně 1.
až 28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě
absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS, progression free
survival) od randomizace do data progrese nebo úmrtí, (cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena
pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro
užívání lenalidomidu a 229 pacientů pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům v ramenu s placebem
umožněno přejít do druhého ramene a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 17. prosinci 2009 (15,měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch
lenalidomidu (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 33,9 měsíců (95%
CI NE; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 19,0 měsíců (95% CI 16,2; 25,6) ve skupině
užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR), tak i v
podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016:

Tabulka 7: Souhrn údajů o celkové účinnosti
Lenalidomid
(n=231)
Placebo
(n=229)
229) PFS posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95% IS) 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7, 35,5)
HR (95% IS)c; p-hodnotad 0,61 (0,48, 0,76); <0.PFS2e
Mediána PFS2 času, měsíce (95% IS)b 80,2 (63,3, 101,8) 52,8 (41,3, 64,0)
HR (95% IS)c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,78); < 0,Celkové přežití
Mediána času OS, měsíce (95% IS)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)
Výskyt přežití po 8 letech, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
HR (95% IS)c ; p-hodnotad 0,61 (0,46; 0,81); < 0,Následné sledování
Medián (min, max), měsíce: všichni přeživší pacienti 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)
IS = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové
přežití; PFS =přežití bez progrese
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95% CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
rameny.
d p-hodnota je založená nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi léčebnými rameny.
e Exploratorní cílový parametr (PFS2). Užívání lenalidomidu pacienty ze skupiny s placebem, kteří přešli do druhé skupiny
před progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
f Medián následného sledovaní po ASCT pro všechny přeživší pacienty.
Uzávěrka údajů: 17. prosince 2009 a 1. února
IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli diagnostikovaní pacienti ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu ASCT a
dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických
parametrů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo
k užívání placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem (25 mg/den 1. až 21. den
28denního cyklu) byla udržovací dávka 10 mg jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních
cyklů, zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku.
Léčba měla pokračovat až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
(cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo
randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro užívání placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo nepřešli na léčbu
lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající lenalidomid byla přerušena v
rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v SPM (viz bod
4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci 2010 (31,měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch
lenalidomidu: (HR = 0,52; 95 % CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 40,1 měsíců (95%
CI 35,7; 42,4) v ramenu užívajícím lenalidomid versus 22,8 měsíců (95 %CI 20,7; 27,4) v ramenu
užívajícím placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v podskupině
pacientů, kteří CR nedosáhli.

Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování)
nadále ukazuje výhodu PFS: HR = 0,57 (95%CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 44,měsíců (39,6; 52,0) ve skupině užívající lenalidomid versus 23,8 měsíců (95% CI 21,2; 27,3) ve skupině
užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) pro
lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI 58,1; 80,0) ve skupině
užívající lenalidomid versus 58,4 měsíců (95% CI 51,1; 65,0) ve skupině užívající placebo. Pro OS byla
pozorovaná hodnota HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) pro lenalidomid versus placebo. Medián
celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI 88,8; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus
88,1 měsíců (95%CI 80,7; 108,4) ve skupině užívající placebo.

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými
kandidáty k transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu, jako
iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty k transplantaci, nebo byli vhodnými
kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.

Pacientům ve skupině dostávající lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván
perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11. den
a perorálně dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných 21denních cyklů až
po dobu osmi 21denních cyklů (24 týdnů). Pacientům ve skupině užívající lenalidomid a dexamethason
(Rd) byl podáván perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den
1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu šesti 28denních cyklů (24 týdnů). Pacienti
v obou skupinách pokračovali v užívání Rd: perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně
dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do
progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie byl
zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty randomizovanými do RVd a 260 pacienty
randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní charakteristiky související
s onemocněním byly u pacientů mezi skupinami dobře vyváženy.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response
Adjudication Committee), vykazovaly v době primární analýzy, s datem uzávěrky údajů 5. listopadu
2015 (50,6 měsíce následného sledování), 24% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve
prospěch RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS byl 42,5 měsíce (95%
CI 34,0; 54,8) ve skupině užívající RVd oproti 29,9 měsíce (95% CI 25,6; 38,2) ve skupině Rd. Přínos
byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián
doby následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti

Iniciální léčba
RVd
(3týdenní cykly × 8)
(n = 263)
Rd
(4týdenní cykly × 6)
(n = 260)
PFS (měsíce) posouzené IRAC
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 41,7 (33,1, 51,5) 29,7 (24,2, 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,76 (0,62, 0,94); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 89,1 (76,1, NE) 67,2 (58,4, 90,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,72 (0,56, 0,94); 0,Odpověď– n (%)
Celková odpověď: CR, VGPR, nebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Následné sledování (měsíce)
Mediáne (min, max): všichni pacienti 61,6 (0,2, 99,4) 59,4 (0,4, 99,1)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití;
PFS = přežití bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď;
a Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
b Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.
c Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s léčebnými
skupinami (RVd:Rd).
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
eMedián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.
Datum uzávěrky údajů: 1. prosince
Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného sledování
přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR = 0,73 (95% CI
0,57; 0,94; p=0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % ve skupině RVd oproti
44,7 % ve skupině Rd.

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci kmenových buněk.
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii
fáze III se 3 rameny (MM-020) pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší 65 let, nebyli
kandidáty k transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk zamítli nebo pro
ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu. Studie (MM-020)
porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávaný po dvě různě dlouhá časová období (tj. do
progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů [72 týdnů, skupina Rd18]) s
melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu dvanácti 42denních cyklů (týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do 1 ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli rozdělení v
randomizovaném režimu podle věku (≤75 versus > 75 let), stadia (ISS stadia I a II versus stadium III),
a země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den
28denních cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a 22. den
každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly upraveny dle věku a
renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka dexamethasonu 20 mg denně
1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie profalykticky
podávána antikoagulancia (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny
acetylsalicylové).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo
zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty
randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a
charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 ramenech vyrovnané:
Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: Z celkové populace ve studii
mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální insuficienci (clearance kreatininu
([Clcr] < 30 ml/min). Medián věku byl 73 ve 3 ramenech.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3. březnu
2014, kde byl medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 45,5 měsíců:

Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti

Rd
(n=535)
Rd(n=541)
MPT
(n=547)
PFS (měsíce) posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95% IS)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,PFS2e - (měsíce)
Mediána PFS2 času, měsíce (95% IS)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,Celkové přežití (měsíce)
Medián a času OS, měsíce (95% IS)b 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% IS]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,Následné (měsíce)
Mediánf (min, max): všichni pacienti 40,8 (0,0, 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)
Odpověď na léčbu myelomug n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR, nebo PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvání odpovědi - (měsíce)h
Mediána (95% IS)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3;24,0) 22,3 (20,2; 24,9)
AMT = antimyelomová terapie; IS = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkovaný dexamethason; HR =
poměr rizika; IMWG = Mezinárodní myelomová pracovní skupina (International Myeloma Working Group); IRAC =
Nezávislá revizní a posudková komise (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalen; max = maximum;
min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná
odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentování progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po dobu ≤ cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs = versus.
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95% IS okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými skupinami.
e Explorativní cílový parametr (PFS2)
f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzorované úpravy.
g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírka
údajů = 24. května 2013)
h uzavírka údajů 24. května
• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené studii (MM-015) fáze III, se 3 paralelními rameny u pacientů, kterým bylo 65 let nebo více a
jejich hladina sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci s
melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie lenalidomidem až do progrese
onemocnění s melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni v
poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli randomizováni dle věku (≤ 75 vs. > let) a stadia (ISS, stadium I a II vs. stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů;
a lenalidomid 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční terapii, až
po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli intoleranci,
přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo
zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k
onemocnění pacientů byly ve 3 ramenech vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů zařazených do
každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu < 60 ml/min.
Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R aMPR+p a 72 ve skupině MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10. Souhrn údajů celkové účinnosti

MPR+R
(n=152)
MPR+p
(n=153)
MPp +p
(n=154)
PFS -(měsíce) posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95% IS) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,60; 1,01); 0,PFS2 - (měsíce) ¤
Mediána PFS2, měsíce (95% IS) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,MPR+p vs MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána OS, měsíce (95% IS) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% IS]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0,Sledovaní (měsíce)
Medián (min, max): všichni pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)
Odpověď na léčbu myelomu posouzená
zkoušejícím n (%)

CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
Stabilní onemocnění (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Nevyhodnotitelná odpověď (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvaní odpovědi posouzené zkoušejícím
(CR+PR) - (měsíce)

Mediána (95% IS) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)
IS = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = neodhadnutelné; OS = celkové
přežití; p = placebo; P = prednison; PD = progrese onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní
onemocnění; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď.
ª Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
¤PFS2 (explorativní parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3. linie
antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu
Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze III (ECOG E4A03) byla provedena u 445 pacientů
s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene s
lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den
každých 28 dní a dexamethason – 40 mg/den 1. až 4., 9. až 12. a v 17. až 20. den každých 28 dní po
dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a nízká dávka
dexamethasonu – 40 mg/den v 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní. V ramenu s lenalidomidem/nízkou
dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň jedno přerušení léčby v porovnání s pacienty (29,3 %) v ramenu s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při
mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu/nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze III (MM-009 a MM-010) kontrolovaných
paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu, byl
podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Z 353 pacientů ve
studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let nebo
starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku 65 let nebo
starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálně jednou denně 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. – 28. den
každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali 1 tobolku
placeba 1. - 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně
40 mg dexamethasonu jednou denně 1. – 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého 28denního cyklu po první
cykly terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně 1. – 4.
den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V obou
studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese (time to progression,
TTP). Celkem bylo v rámci studie MM-009 hodnoceno 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex a 176 ve
skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině len/dex
a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění u
skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a
srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou
skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně účinnější (p < 0,00001) než dexamethason samotný, co se týče primárního cílového
parametru účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů). Četnost úplných odpovědí
a celkových odpovědí ve skupině len/dex byla také významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v
obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby pacienti ve skupině
placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby 130,7 týdne.
Tabulka 11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95 % interval
spolehlivosti: 44,3; 73,1) u pacientů léčených len/dex (n = 353) oproti 20,1 týdnům (95 % interval
spolehlivosti: 17,7; 20,3) u pacientů léčených placebem/dex (n = 351). Medián přežití bez progrese činil
48,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 36,4; 62,1) u pacientů léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (% interval spolehlivosti: 16,1; 20,1) u pacientů léčených placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,týdny (min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex 23,1 týdne (min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost
úplných odpovědí (CR), částečných odpovědí (PR) a celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex
zůstává významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití
(overall survival) v rozšířené analýze pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny (95 % interval
spolehlivosti: 145,1; 192,6) u pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům (95 % interval
spolehlivosti: 113,1; 161,7) u pacientů léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů
randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo po progresi onemocnění nebo odslepení studií
lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití prokázala statisticky významný prospěch v přežití
skupiny původně léčené len/dex oproti skupině léčené placebem/dex (HR = 0,833, 95 % interval
spolehlivosti = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby –
souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto
pořadí)

Celkový parametr len/dex
(n=353)
placebo/dex
(n=351)

Čas do události HR [95% IS], p-hodnotaa
Čas do progrese
Medián [95% IS], týdny
60,1
[44,3; 73,1]
20,1
[17,7; 20,3]
0,350 [0,287; 0,426],
p < 0,Období bez progrese
Medián [95% IS], týdny
48,[36,4; 62,1]
20,0
[16,1; 20,1]
0,393 [0,326; 0,473]
p < 0,Celkové přežití
Medián [95% IS], týdny
Celkové přežití po 1 roce



roceprežívanie
164,[145,1;192,6]
82%
136,4
[113,1; 161,7]
75%
0,833 [0,687; 1,009]
p = 0,Četnost odpovědi Interval spolehlivosti
[95% IS], p-hodnota b
Celková odpověď [n, %]
Úplná odpověď [n, %]
212 (60,1)
58 (16,4)
75 (21,4)
11 (3,1)
5,53 [3,97; 7,71], p < 0,6,08 [3,13; 11,80], p < 0,a: Dvoustranný log rank test porovnávající křivky přežití mezi léčebnými skupinami
b: Dvoustranný chi-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v
důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně,
spojených s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami
nebo bez nich, ve dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná, 3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky
lenalidomidu (10 mg a 5 mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004), a multicentrická,
jednoramenná, otevřená studie fáze 2 s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-
004, samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.

Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg
lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání
výskytu odpovědi při nezávislosti na trasfuzi ve skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti
skupině s placebem (16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi). U
pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba
ukončena. Pacienti, u kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě
pokračovat, pokud nedošlo k erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. U
pacientů, kteří v úvodu dostávali placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné
erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo
pokračování v léčbě vyššími dávkami lenalidomidu (přechod z 5 mg na 10 mg).

Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg,
sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení u
pacientů s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 12. Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze) a
MDS-003, „intent to treat“ populace
MDS-004
n = 205
MDS-003
n = 148
10 mg†
n = 69
mg††
n = 69
Placebo*
n = 67
10 mg
n = 148
Nezávislost na transfuzi
(≥ 182 dní)#
38 (55,1 %) 24 (34,8 %) 4 (6,0 %) 86 (58,1 %)
Nezávislost na transfuzi
(≥ 56 dní)#
42 (60,9 %) 33 (47,8 %) 5 (7,5 %) 97 (65,5 %)
Medián do nezávislosti na transfuzi
(týdny)
4,6 4,1 0,3 4,Medián trvání nezávislosti na transfuzi
(týdny)
NR∞ NR NR 114,Medián zvýšení hladiny hemoglobinu,
g/dl
6,4 5,3 2,6 5,† Pacienti léčení 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech.
†† Pacienti léčení 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.
* Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu v dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti po týdnech léčby, ještě před zahájením otevřené fáze.
#Spojené se zvýšením hladiny hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.
∞ Nedosaženo (tzn. medián nebyl dosažena).

Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (> 182 dní)
dosaženo u významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg
lenalidomidu v porovnání s placebem (55,1 % vs. 6,0 %). Ze 47 pacientů s cytogenetickou
abnormalitou izolované delece 5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na
transfuzi červených krvinek 27 pacientů (57,4 %).

Medián času do nezávislosti na transfuzi ve skupině léčené 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdnů.
Medián doby trvání nezávislosti na transfuzi nebyl dosažen v žádné léčebné skupině, u pacientů
léčených lenalidomidem by však mohla překročit 2 roky. Medián zvýšení hladiny hemogloginu (Hgb)
oproti výchozí hodnotě činil ve skupině léčené 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.

Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď (ve skupině léčené 10 mg
lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 %
pacientů), hodnocení kvality života (Health Related Quality of Life – HRQoL) a progrese do akutní
myeloidní leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního
cílového parametru, ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.

Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo při léčbě 10 mg lenalidomidu
u velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy (58,1 %). Medián času do nezávislosti na
transfuzi činil 4,1 týdne. Medián trvání nezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdne. Medián zvýšení
hladiny hemogloginu (Hgb) činil 5,6 g/dl. Výrazné a mírné cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u
40,9 %, resp. 30,7 % pacientů.

Velký počet pacientů zařazených do studií MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) byl dříve léčený
erytropoetickými stimulancii.

Lymfom z plášťových buněk

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v
multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii lékem zvoleným zkoušejícím
u pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu nebo relabovali jednou až třikrát (studie MCL-
002).

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku minimálně 18 let, s histologicky potvrzeným
lymfomem z plášťových buněk a na CT patrným onemocněním. Pacienti museli podstoupit předchozí
adekvátní léčbu nejméně jednou kombinací chemoterapeutického režimu. V době zařazení do studie
také museli být pacienti nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 do ramene léčeného lenalidomidem nebo do kontrolního ramene. Léčba
zvolená zkoušejícím byla vybrána před randomizací a sestávala buď z monoterapie chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů (D1 až D21)
opakujících se 28denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům se
středně těžkou poruchou funkce ledvin byla podávána nižší počáteční dávka lenalidomidu, 10 mg
jednou denně ve stejném dávkovacím režimu.

Výchozí demografické hodnoty byly srovnatelné mezi ramenem léčeným lenalidomidem a kontrolním
ramenem. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 68,5 let se srovnatelným poměrem mužů a
žen. Stav tělesné výkonnosti ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet
předchozích terapií.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese (PFS).

Výsledky účinnosti pro populaci „intent-to-treat“ (ITT) byly hodnoceny nezávislou revizní komisí
(independent review committee – IRC), a jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 13. Souhrn výsledků účinnosti – studie MCL-002, „intent-to-treat“ populace
Lenalidomidové rameno
n = Kontrolní rameno
n = PFS
PFS, mediána [95% CI]b (týdny)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]
Sekvenční HR [95% CI]e 0,61 [0,44; 0,84]
Sekvenční log-rank test, p-hodnotae 0,Odpověďa, n (%)

Úplná odpověď (CR) 8 (4,7) 0 (0,0)
Částečná odpověď (PR) 60 (35,3) 9 (10,7)
Stabilní onemocnění (SD)b 50 (29,4) 44 (52,4)
Pokročilé onemocnění (PD) 34 (20,0) 26 (31,0)
Neprovedené/Chybějící 18 (10,6) 5 (6,0)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% CI]c 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7)d [5,02; 19,37]
p-hodnotae < 0,CRR (CR, CRu), n (%) [95% CI]c 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00]
p-hodnotae 0,Trvání odpovědi, mediána [95% CI] (týdny) 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]
Celkové přežití

HR [95% CI]c 0,89 [0,62; 1,28]
Log-rank test, p-hodnota 0,CI = interval spolehlivosti; CRR = poměr úplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď nepotvrzená; DMC =
Výbor pro monitorování dat (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR = poměr rizika; KM = Kaplan-Meier;
MIPI = mezinárodní prognostický index lymfomu z plášťových buněk (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic
Index); NA = nestanovitelné; ORR = poměr celkové odpovědi; PD = pokročilé onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR =
částečná odpověď; SCT = transplantace kmenových buněk; SD = stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI kolem mediánu doby přežití.
c Průměr a medián jsou jednorozměrné statistické údaje bez úpravy k cenzorování.
d Stratifikace proměnných zahrnovala dobu od diagnózy do první podané dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), dobu od poslední
předchozí systémové protilymfomové terapie do první podané dávky (< 6 měsíců a ≥ 6 měsíců), předchozí transplantaci
kmenových buněk (ano nebo ne) a index MIPI na počátku studie (nízké, střední a vysoké riziko).
e Sekvenční test vycházel z váženého průměru statistického log-rank testu za použití nestratifikovaného log-rank testu nárůstu
velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Vážený průměr vycházel ze sledování událostí v době,
kdy se konalo třetí setkání DMC, a z rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými událostmi v čase hlavní analýzy. Přidružený
sekvenční poměr rizika a tomu odpovídající 95% interval spolehlivosti jsou zobrazeny.

V ITT populaci ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení úmrtí do 20 týdnů ve skupině s
lenalidomidem 22/170 (13 %) případů v porovnání s 6/84 (7 %) případy v kontrolní skupině. U pacientů
s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (viz bod 4.4).

Folikulární lymfom

AUGMENT - CC-5013-NHL-
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě slepé, kontrolované studii fáze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, 2 nebo
3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení zkoušejícího nebo
místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni nejméně jednou předcházející
systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných 28denních
cyklů po dobu 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý
týden v 1. cyklu (1., 8., 15. a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu. Všechny
výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (body surface area, BSA)
při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi léčebnými skupinami obdobné.

Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s rituximabem
a placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL. Stanovení účinnosti
bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za použití kritérií
Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2007, ale bez pozitronové
emisní tomografie (positron emission tomography, PET).

Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s
rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu a lenalidomidu
versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti: poměru celkové
odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET, a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika (HR) (95% interval
spolehlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti v populaci s folikulárním
lymfomem jsou prezentovány v tabulce 14.

Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem - studie CC-NHL-
FL
(n = 295)
Lenalidomid a rituximab
(n = 147)
Placebo a rituximab
(n = 148)
Přežití bez progrese (PFS) (Pravidla upravená dle EMA)
Medián PFSa (95% CI) (měsíce) 39,(25,1, NE)
13,(11,2, 16,0)
HR [95% CI] 0,40 (0,29, 0,55)b
p-hodnota < 0,0001c
Objektivní odpověďd (CR +PR), n
(%)(IRC, 2007 IWGRC)
95 % CIf
118 (80,3)
(72,9, 86,4)
82 (55,4)
(47,0, 63,6)
Úplná odpověďd, n (%)
(IRC, 2007 IWGRC)
95 % CIf
51 (34,7)
(27,0, 43,0)
29 (19,6)
(13,5, 26,9)
Trvání odpovědid (medián) (měsíce)
95% CI a
36,(24,9, NE)
15,(11,2, 25,0)
Celkové přežitíd,e (OS)
Poměr OS ve 2 letech
%
139 (94,8)
(89,5, 97,5)
127 (85,8)
(78,5, 90,7)
HR [95% CI] 0,45 (0,22, 0,92)b
Následné sledování

Medián trvání sledování (min, max)
(měsíce)
29,(0,5, 50,9)
27,(0,6, 50,9)
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu
proporcionálních rizik.
c p-hodnota je založená na log-rank testu
d Sekundární a průzkumové cílové parametry nejsou α-kontrolovány
e S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno 11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní
skupině.
f Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.

Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu

MAGNIFY - CC-5013-NHL-
Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno celkem
232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a) nebo MZL,
dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR nebo SD do
konce období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného období. Všichni
pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou léčbou
lymfomu. Na rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty, kteří byli refrakterní k
rituximabu (žádná odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo dvojitě refrakterní
k rituximabu a chemoterapii).

Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15. a 22. den)
a 1. den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby. Všechny
výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (BSA) při použití skutečné
tělesné hmotnosti pacienta.

Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby u jednoho
ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako
primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní skupiny
(IWGRC) z roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např. DoR.

Tabulka 15: Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) - studie CC-5013-NHL-
Všichni pacienti Pacienti s FL
Celkem
n=187a
Refrakterní
k
rituximabu:
Ano

n=Refrakterní
k
rituximabu:
Ne

n=Celkem

n=Refrakterní
k
rituximabu:
Ano

n=Refrakterní
k
rituximabu:
Ne

n=ORR, n (%)
(CR+CRu+PR)
127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
CRR, n (%)
(CR+Cru)
79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
Počet pacientů s
odpovědí
n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=% pacientů s DoRb
≥ 6 měsíců (95% CI)c
93,(85,1, 96,8)
90,(73,0, 96,8)
94,(83,9, 98,2)
94,(85,5,
97,9)
96,(74,8, 99,4)
93,(81,0, 97,9)
% pacientů s DoRb
≥ 12 měsíců (95% CI)c
79,(67,4, 87,0)
73,(51,2, 86,6)
82,(67,5, 90,9)
79,(65,5,
88,3)
73,(43,0, 89,8)
81,(64,8, 91,0)
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom
a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby (induction efficacy
evaluable, IEE)
b Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované progrese
onemocnění nebo úmrtí, cokoliv nastalo dříve.
c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založený na vzorci dle Greenwooda.

Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první
dávky indukčního období a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií
lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) udělila pro lenalidomid výjimku specifickou pro daný
přípravek, která se vztahuje na všechny podskupiny pediatrické populace v případech nádorových
onemocnění zralých B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách,
S(-) a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs. Lenalidomid je obecně rozpustnější v
organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a maximální
plazmatické koncentrace dosahuje mezi 0,5 až 2 hodinami po užití dávky. U pacientů i u zdravých
dobrovolníků roste maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC)
přímo úměrně se zvyšováním dávky. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého
přípravku. Relativní expozice S- a R- enantiomerů lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 % a 44 %
v uvedeném pořadí.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20% poklesu plochy pod
křivkou koncentrace v čase (AUC) a 50% poklesu u Cmax v plazmě. V hlavních registračních studiích u
pacientů s mnohočetným myelomem a myelodysplastickými syndromy, při kterých byla stanovena
účinnost a bezpečnost lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy.
Lenalidomid tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je podobná u
pacientů s MM, MDS a MCL.

Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen v spermatu člověka (< 0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý přípravek
je v spermatu zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky (viz bod 4.4).

Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k metabolickým
interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá inhibiční účinek na
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto je nepravděpodobné,
že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při podávání se substráty
těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu
(BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3,
přenašečů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických aniontů
1B1 (OATP1B1), přenašečů organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2, proteinu mnohočetné lékové
a toxinové extruze (MATE – multidrug and toxin extrusion) MATE1 a neobvyklých přenašečů
organických kationtů (OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových solí
u člověka (BSEP – bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.

Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance byl
u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě močí.
Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky. Renální
clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté míry aktivně
secernován.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a u
pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo s lymfomem z plášťových
buněk, se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší lidé
Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky lenalidomidu
u starších lidí. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém rozmezí 39 až 85 let
a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). U starších pacientů je
snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je vhodné
funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální clearance
kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroftova-Gaultova vzorce.
Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (< 50 ml/min) úměrně klesá celková clearance
lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a
5násobně u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou zahrnující
pacienty s normální funkcí ledvin i pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin. Poločas lenalidomidu se
zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min na více než 9 hodin u pacientů
se sníženou funkcí ledvin (< 50 ml/min). Porucha funkce ledvin neměla vliv na absorpci lenalidomidu
po perorálním podání. Hodnoty Cmax byly u zdravých jedinců a pacientů s poruchou funkce ledvin
podobné. Přibližně 30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo vyloučeno v průběhu jedné
4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou popsány v bodu
4.2.

Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s lehkou poruchou funkce jater (n = 16, celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu) a naznačují, že lehká
porucha funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). Nejsou dostupné žádné
údaje týkající se pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.

Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ
hematologických malignit (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky významný účinek na clearance
lenalidomidu u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v dávkách
od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid způsobuje vnější
malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních končetin (zahnuté,
zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo polydaktylie) u
potomků samic opic, které během březosti dostávaly tuto léčivou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální účinky (změny barvy, červená ložiska na
různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník,
malformovaná bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky po perorálním podání u
hlodavců byly > 2 000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům po
dobu až 26 týdnů přineslo reverzibilní a s léčbou související nárůst mineralizace v ledvinných
pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No
observed adverse effect level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato hodnota
je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC expozice).
Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily mortalitu a významné
toxické účinky (podstatný úbytek tělesné hmotnosti, snížení počtů erytrocytů, leukocytů a trombocytů,
krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii kostní dřeně a lymfatické tkáně).
Opakované perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo za následek reverzibilní
změny celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních buněk a atrofii thymu.
Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na základě srovnání AUC, byla
zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace
embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné účinky na
úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly realizovány.

Studie vývojové toxicity byly předtím prováděny u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Nepřítomnost středního plicního laloku byla pozorována při
dávce 10 a 20 mg/kg/den s četností závislou na dávce. Dislokace ledvin byla pozorována při dávce mg/kg/den. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl být
přímý. Při dávkách 10 a 20 mg/kg/den byly zjištěny také odchylky ve stavbě kostry a měkkých tkání
plodu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Laktóza
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Magnesium-stearát (E 470b)

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Pouze: 10 mg, 15 mg: Indikokarmín (E 132)
Pouze: 10 mg: Žlutý oxid železitý (E 172)

Potisk
Šelak (E 904)
Propylenglykol (E 1520)
Černý oxid železtý (E 172)
Hydroxid draselný (E 525)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistry

Krabička obsahuje 7, 21 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek lenalidomidu dostane do kontaktu s kůží, je nutné ji
okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se lenalidomid dostane do kontaktu se sliznicemi,
je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat
jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit do
uzavíratelného plastového polyethylenového pytle a zlikvidovat v souladu s místními požadavky. Ruce
je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by
mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být vrácen do lékárny kvůli bezpečné likvidaci v
souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lenalidomide Glenmark 5 mg tvrdé tobolky: 44/087/20-C
Lenalidomide Glenmark 10 mg tvrdé tobolky: 44/088/20-C
Lenalidomide Glenmark 15 mg tvrdé tobolky: 44/089/20-C
Lenalidomide Glenmark 25 mg tvrdé tobolky: 44/090/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 4.