Lamotrigin actavis

Kožní vyrážka

Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení
terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však
hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu.

Mezi ně patří život potenciálně život ohrožující vyrážky jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom (SJS),
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková vyrážka spojená s eosinofilií a celkovými příznaky
(DRESS), také známá jako hypersensitivní syndrom (HSS) (viz bod 4.8).

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých s epilepsií
ve studiích byla přibližně 1 : 500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako Stevens-
Johnsonův syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární poruchou se výskyt
závažných kožních reakcí pohyboval přibližně 1 : 1000.

U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z řady studií naznačují,
že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí 1 : 300 až 1 : 100.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a
proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou
kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možné nežádoucí reakce na lamotrigin.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

- s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování jeho
dávkování (viz bod 4.2)
- se současným používáním valproátu (viz bod 4.2).

Doporučuje se opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných antiepilepticích,
jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla u těchto pacientů přibližně 3x
vyšší než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (děti i dospělé), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a okamžitě
jim vysadit Lamotrigin Actavis, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto lékem.
Doporučuje se, aby se Lamotrigin Actavis znovu nepodával pacientům, kterým byl vysazen lamotrigin
z důvodu výskytu vyrážky, vzniklé při léčbě tímto lékem, pokud případný přínos jasně nepřesahuje
možné riziko.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo DRESS po užití lamotriginu, lamotrigin nesmí být u
pacienta nikdy znovu nasazen.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom přecitlivělosti. Tento stav
je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii,
otok obličeje, patologické nálezy při vyšetření krve, jater a ledvin a aseptickou meningitidu (viz bod
4.8). Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést
k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že
časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného
exantému. Vzniknou-li tyto známky a příznaky, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze
prokázat jejich jinou příčinu, má se podávání přípravku Lamotrigin Actavis zastavit.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se
při opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu
příznaků, které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy
související s předchozí léčbou lamotriginem, by se lamotrigin již neměl znovu podávat.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta vykazujícího
známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení léčby. Jestliže se
pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být pacientovi doporučeno,
aby se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal ochranná opatření (např. aby
používal ochranný oděv a opalovací krém).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována známkami
a příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie,
cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce jater a koagulace.
Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být život ohrožující.

Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a mají být poučeni,
že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy
Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u některých pacientů hlášen výskyt
sebevražedných myšlenek a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií s antiepileptiky rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedného chování.
Mechanizmus vzniku není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika pro přípravek
Lamotrigin Actavis. Je proto třeba během léčby přípravkem Lamotrigin Actavis sledovat pacienty
z hlediska známek sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacientům (a jejich
pečovatelům) je nutné doporučit, aby v případě výskytu známek sebevražedných myšlenek nebo
chování vyhledali lékařskou pomoc.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku
suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární poruchy, včetně
přípravku Lamotrigin Actavis. Proto by pacienti užívající Lamotrigin Actavis k léčbě bipolární poruchy
měli být pečlivě sledováni se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a
suicidalitu, hlavně na začátku léčby, nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou
sebevražedného chování nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby
význačnou měrou vyskytují sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných
myšlenek, nebo sebevražedných pokusů, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo náhlému
vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly náhle, nebo
nebyly součástí jejich symptomů při zahájení léčby, je třeba zvážit změnu léčebného režimu včetně
možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázano přibližně dvojnásobné
zvýšení clearance lamotriginu, které mělo za následek jeho snížené hladiny (viz bod 4.5). Snížení hladin
lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být k docílení maximální
terapeutické odpovědi nutná vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně). Při ukončení
používání hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení koncentrace
lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacientky by měly být
sledovány s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor glukuronizace lamotriginu, a které užívají hormonální antikoncepci
zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému zvýšení hladin
lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Rozdíly hladin lamotriginu v tomto řádu mohou
souviset s nežádoucími účinky. Proto by mělo být zváženo podávání hormonální antikoncepce bez týdne
bez medikace jako antikoncepce první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo
nehormonální metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce, nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly
sledovány, nicméně farmakokinetické parametry lamotriginu mohou ovlivnit podobně.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii u 16 zdravých dobrovolnic bylo prokázáno, že při kombinaci lamotriginu a
hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/ levonorgestrel) došlo k mírnému zvýšení
clearance levonorgestrelu a změnám sérových hladin FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na
ovariální ovulační aktivitu není znám. Není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést ke snížení
účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty spolu s lamotriginem.
Pacientky by proto měly být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu, jako je
krvácení ze spádu.

Dihydrofolátreduktáza
Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje možnost
interference s metabolizmem folátů (viz bod 4.6). Během sledování při užívání až 1 rok však lamotrigin
u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV)
ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech; významné změny koncentrace folátů v erytrocytech
lamotrigin nevyvolal ani během užívání trvajícím až 5 let.

Selhání ledvin
Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům se selháním ledvin v terminálním stádiu
nebyly zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů se selháním ledvin
je však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin
Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Lamotrigin Actavis pacientům léčeným jinými
přípravky obsahujícími lamotrigin.

EKG typu Brugada
U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typickým EKG
typu Brugada. U pacientů se syndromem Brugadových se má použití lamotriginu pečlivě zvážit.

Vývoj u dětí
Nejsou k dispozici údaje o vlivu lamotriginu na růst, sexuální dospívání, kognitivní a emocionální vývoj
a na vývoj týkající se chování u dětí.

Bezpečnostní opatření při epilepsii
Tak jako u ostatních antiepileptik, může náhlé vysazení přípravku Lamotrigin Actavis znovu
vyprovokovat (rebound) epileptické záchvaty. Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (například
exantém) k náhlému vysazení tohoto léčiva, má se Lamotrigin Actavis vysazovat postupným
snižováním dávky v průběhu dvou týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty, včetně status epilepticus, mohou vést
k rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, které jsou někdy
až smrtelné. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četností záchvatů místo zlepšení. U pacientů s více
než jedním typem záchvatu by měl být zvážen přínos kontroly jednoho typu záchvatu oproti
pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické křeče.

Dosavadní údaje poukazují na to, že klinická odpověď na kombinaci s induktory enzymů je menší, než
u kombinace bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě záchvatů typu absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech
pacientů.

Bezpečnostní opatření při bipolární poruše

Děti a dospívající do 18 let
U dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba antidepresivy
spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.