Kinzalkomb

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinuII a diuretika, ATC kód: C09DAKinzalkombje kombinací antagonisty receptoru angiotenzinuII -telmisartanu a thiazidového
diuretika -hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek,
který snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky vsamostatném podání. Kinzalkomb
vede při dávkování jednou denně kúčinnému a plynulému snížení krevního tlaku vterapeutickém
dávkovacím rozmezí.
Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinuII, subtypu
receptoru1 receptoruAT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinuII. Telmisartan nevykazuje na
receptoruAT1žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má
dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetněAT2a ostatních
méně charakterizovaných receptorůAT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulaceangiotenzinemII, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80mgu zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinemII. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24hodin a je měřitelný po dobu až
48hodin.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání
elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů vpřibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení HCTZ snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje
sekreci aldosteronu snásledným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku
v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má vkombinaci podávaný
telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným spodáváním hydrochlorothiazidu. Po podání
HCTZ dochází knástupu diurézy po 2hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za
4hodiny a účinek přetrvává asi 6-12hodin.
Farmakodynamické účinky
Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu 3hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4-8týdnů od zahájení léčby a přetrvává během
dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24hodin po podání přípravku včetně
posledních 4hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací
krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením vokamžiku maximálního účinku a bezprostředně před
následující dávkou léku po dávkách telmisartanu 40mga 80mgvplacebem kontrolovaných klinických studiíchU pacientů shypertenzí snižuje telmisartan jak systolický tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenzních léčivých přípravků samlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilemPo náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
khodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
Vklinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.
Klinická účinnost abezpečnost
Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET Trialkardiovaskulárních výsledcích u 25620pacientů ve věku 55let nebo starších, sanamnézou
onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetesmellitus 2.typu s prokázaným poškozením cílových orgánů retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminuriípředstavuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80mg ramipril 10mg sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody
nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný
u skupiny telmisartanu ramiprilu byl 1,01 mortality ze všech příčin byla 11,6% u pacientů léčených telmisartanem a 11,8% u pacientů léčených
ramiprilem
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril vpředem specifikovaném sekundárním
cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní
mozkové příhody [0,99 parametrureferenční studie HOPE zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii
pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80mg oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4roky a 8měsíců. Žádný
statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru
hospitalizace pro městnavé srdeční selháníve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 srovnání s placebem byl potvrzen vpředem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové
příhody [0,87 Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin.Vrameni skombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin,
hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace
nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ 50let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání splacebem, 0,70% vs. 0,49% [RR1,43 1,00-2,06pacienti léčení placebem zvýšená míra výskytu sepse spojené spodáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset sdosud neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy inDiabetesreceptorů pro angiotenzinII.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo upacientů sdiabetes mellitus 2.typu seznámkami poškození
cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů sdiabetes mellitus 2.typu a diabetickou nefropatií.
Vtěchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu,ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzinII.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzinII proto nesmí pacienti sdiabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzinII u pacientů sdiabetes mellitus 2.typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
zdůvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině saliskirenem než ve skupině splacebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině saliskirenem oproti placebové skupině.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba HCTZ snižuje riziko kardiovaskulární
morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou
vsoučasné době známé.
Nemelanomový kožní nádo
Zdostupných údajů uvedených vepidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ avýskytem NMSC vzávislosti na kumulativní dávce. Vjedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71533případů BCC az8629případů SCC, odpovídajících 1430833, resp.
172462 kontrolám vpopulaci. Užívání vysokých dávek HCTZ spojeno skorigovanou mírou pravděpodobnosti uBCC a3,98 pozorován jak vpřípadě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
přičemž byla použita strategie výběru zrizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou aodezvou
byl předveden sOR2,1 bod4.4Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Kinzalkomb uvšech podskupin pediatrické populace shypertenzí udětí viz bod4.2