Kesimpta

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Ofatumumab je plně lidská anti CD20 monoklonální imunoglobulinová protilátka G1 s teoretickou střední molekulovou hmotností 145 kDa. Molekula CD20 je transmembránový
fosfoprotein exprimovaný na B lymfocytech od fáze pre B do zralého B lymfocytu. Molekula CD20 je
také exprimována na malém podílu aktivovaných T buněk. Subkutánní cesta podání ofatumumabu a
následné uvolnění/absorpce z tkáně umožňuje postupnou interakci s B buňkami.

Vazba ofatumumabu na CD20 indukuje lýzu CD20+ B buněk primárně prostřednictvím cytotoxicity
závislé na komplementu závislými na protilátkách v buňkách s vysokou, tak s nízkou expresí CD20. Ofatumumab též vede k depleci T buněk
exprimujících CD20.

Farmakodynamické účinky

Deplece B buněk
V klinických studiích RRS použití ofatumumabu 20 mg každé 4 týdny po úvodním dávkovacím
režimu 20 mg 1., 7. a 14. den vedlo podání k rychlé a trvalé redukci B buněk pod LLN jako 40 buněk/μl4. týdnu bylo dosaženo celkových hladin B buněk <10 buněk/μl u 94 % pacientů, což se zvýšilo na
98 % pacientů ve 12. týdnu a přetrvávaly po dobu až 120 týdnů
Doplnění B buněk
Údaje z klinických studií fáze III RRS naznačují medián do zotavení B buněk na LLN nebo výchozí
hodnotu 24,6 týdnů po ukončení léčby. Modelování a simulace farmakokinetiky repleci B buněk tyto údaje potvrzují a předpovídají medián doby do zotavení B buněk na LLN
23 týdnů po ukončení léčby.

Imunogenita
Ve studiích fáze III RRS byl celkový výskyt léčbou indukovaných protilátek proti léku nebo neutralizující léčbu. Vliv pozitivních titrů ADA na PK, bezpečnostní profil nebo kinetiku B
buněk nelze zhodnotit vzhledem k nízké četnosti ADA spojené s ofatumumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost ofatumumabu byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
aktivně kontrolovaných stěžejních studiích fáze III se stejným designem studie 2 [ASCLEPIOS II]postižení při screeningu s EDSS jeden zdokumentovaný relaps během předchozího roku nebo dva relapsy během předchozích dvou let
nebo pozitivní gadoliniem jak nově diagnostikovaní pacienti, tak pacienti přecházející ze současné léčby.

Ve dvou studiích bylo randomizováno 927 a 955 pacientů s RRS v poměru 1:1, kteří dostávali buď
20 mg subkutánní injekce ofatumumabu každé 4 týdny počínaje 4. týdnem po úvodním dávkovacím
režimu tří dávek 20 mg jednou týdně během prvních 14 dnů. 14 mg tobolky perorálně jednou denně. Pacienti také dostávali odpovídající placebo odpovídající
druhému léčebnému rameni, aby bylo zajištěno zaslepení
Délka léčby u jednotlivých pacientů byla různá podle toho, kdy byla splněna kritéria pro ukončení
studie. V obou studiích byl medián léčby 85 týdnů, 33,0 % pacientů ve skupině s ofatumumabem
oproti 23,2 % pacientů ve skupině s teriflunomidem bylo léčeno déle než 96 týdnů.

Demografické údaje a základní charakteristiky byly dobře vyváženy mezi léčebnými rameny a oběma
studiemi nástupu prvního příznaku a průměrné skóre EDSS bylo 2,9; 40 % pacientů nebylo dříve léčeno
chorobou modifikující terapií základním MRI zobrazení.

Primárním cílovým parametrem účinnosti obou studií byla roční míra potvrzených relapsů základě EDSS. Mezi klíčové sekundární cílové parametry účinnosti patřila doba do zhoršení disability
na EDSS zahrnovaly počet Gd enhancujících T1 lézí na MRI zobrazení a roční míru nových nebo zvětšujících
se T2 lézí. Klíčové sekundární cílové parametry související s disabilitou byly hodnoceny v
metaanalýze kombinovaných dat ze studií ASCLEPIOS Studie 1 a Studie 2, jak jsou definovány v
protokolech studie.

Tabulka 2 Demografické údaje a základní charakteristiky

Charakteristika Studie Studie Ofatumumab
Teriflunomid
Ofatumumab
Teriflunomid
Věk 5,77 / 3,94 5,64 / 3,49 5,59 / 3,15 5,48 / 3,Přechozí léčba DMTs Výsledky účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 3 a na obrázku 1.

V obou studiích fáze III prokázal ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významné snížení roční
míry relapsů o 50,5 %, respektive 58,4 %.

Předem specifikovaná metaanalýza kombinovaných údajů ukázala, že ofatumumab v porovnání s
teriflunomidem významně snížil riziko 3měsíční potvrzené progrese disability riziko 6měsíční CDP o 32,4 %
Ofatumumab v porovnání s teriflunomidem významně snížil počet Gd enhancujících T1 lézí o 95,9 %
a míru nových nebo zvětšujících se T2 lézí o 83,5 % kombinaci studií
Podobný účinek ofatumumabu na klíčové výsledky účinnosti ve srovnání s teriflunomidem byl
pozorován ve dvou studiích fáze III u průzkumných podskupin definovaných podle pohlaví, věku,
tělesné hmotnosti, předchozí léčby nesteroidními RS a výchozího postižení a aktivity onemocnění.

Tabulka 3 Přehled klíčových výsledků studií fáze III v RRS

Cíle Studie Studie Ofatumumab
20 mg
Teriflunomid
14 mg
Ofatumumab
20 mg
Teriflunomid
14 mg
Cíle u jednotlivých studií
Roční míra relapsů Průměrný počet Gd-enhancujících Tlézí na MRI zobrazení 0,0115 0,4555 0,0317 0,Relativní snížení 97,5 % Počet nových nebo zvětšených T2 lézí za
rok 0,72 4,00 0,64 4,Relativní snížení 81,9 % Cíle založené na předem specifikovaných metaanalýzách
Podíl pacientů s 3měsíční potvrzenou
progresí postiženíSnížení rizika
10,9 % ofatumumab vs. 15,0 % teriflunomid

34,3% Podíl pacientů s 6měsíční potvrzenou
progresí postiženíSnížení rizika
8,1 % ofatumumab vs. 12,0 % teriflunomid

32,4 % Potvrzené relapsy Kaplan-Meierovy odhady po 24 měsících. 3- a 6měsíční CDP bylo hodnoceno na základě prospektivně
plánované analýzy kombinovaných údajů ze dvou studií fáze III a definováno jako klinicky významné
zvýšení EDSS přetrvávající po dobu nejméně 3 nebo 6 měsíců. Klinicky významné zvýšení EDSS je
definováno nárůstem nejméně o 1,5 bodu, pokud bylo výchozí skóre EDSS 0, nárůstem nejméně o 1,0 bodu,
pokud bylo výchozí skóre EDSS 1,0–5,0, a nárůstem alespoň o 0,5 bodu, pokud bylo výchozí skóre EDSS
5,5 nebo vyšší.

Obrázek 1 Doba do první 3měsíční CDP podle léčby

Čísla uvedená na křivkách představují Kaplan-Meierovy odhady rizika události po 24 měsících čarouVe studiích fáze III byl podíl pacientů s nežádoucími příhodami vedoucích k ukončení léčby teriflunomidem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kesimpta v léčbě roztroušené sklerózy u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace