Kanjinti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1 582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a
nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu
trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu tabulka 16parametry predikovanou expozici v rovnovážném stavu pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a
0,176 l/den u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u
pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly
8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr konstantu karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném
farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici
trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost,
aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu
však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 v tabulce 15
Tabulka 14. Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 až 95. percentilčasným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního nádoru n Cmin mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu
805 28,Časný karcinom
prsu
390 30,Pokročilý
karcinom žaludku
274 23,mg/kg +
mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu
805 37,76,Časný karcinom
prsu
390 38,76,
Tabulka 15. Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v rovnovážném stavu
metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ
primárního
nádoru
n Cmin,ss*
Cmax,ss**
AUCss, 0-21 dní
Doba do
rovnovážného
stavu***
mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 44,karcinom prsu 53,karcinom
žaludku
274 32,9 primárního
nádoru
n Cmin,ss*
Cmax,ss**
AUCss, 0-21 dní
Doba do
rovnovážného
stavu***
mg/kg +
mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 63,1
107
710
karcinom prsu 72,6
115
893
**Cmax,ss = Cmax v rovnovážném stavu
*** doba na dosažení 90% rovnovážného stavu

Tabulka 16. Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v rovnovážném
stavu pro intravenózní trastuzumab u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a
pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního
nádoru
n Rozpětí celkové
CL od Cmax,ss do
Cmin,ss Rozpětí t1/2 od Cmax,ss
do Cmin,ss mg/kg +
mg/kg každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 805 0,183 – 0,302 15,1 – 23,Časný karcinom
prsu 390 0,158 – 0,253 17,5 – 26,Pokročilý
karcinom
žaludku
274 0,189 – 0,337 12,6 – 20,4 mg/kg +
mg/kg týdně
Metastazující
karcinom prsu 805 0,213 – 0,259 17,2 – 20,Časný karcinom
prsu 390 0,184 – 0,221 19,7 – 23,
Koncová eliminace trastuzumabu

Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace
trastuzumabu po intravenózním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto
simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml populačně predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97 % eliminace
Cirkulující uvolněný HER2 ECD

Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti s
vyšší hladinou odštěpené extracelulární domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance hladiny odštěpeného antigenu na clearance by mohla být vysvětlena hladinami SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem
žaludku prsu zaznamenán.