Jaydess

Levonorgestrel je uvolňován lokálně do děložní dutiny. Křivka uvolňování in vivo je charakterizovaná
počátečním strmým poklesem, který se progresivně zmírňuje, což má za následek, že po 1 roku až do
konce zamýšlené 3leté periody používání je změna malá. Odhady rychlosti uvolňování in vivo
v různých časových bodech jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Odhadovaná rychlost uvolňování in vivo na základě zjištěného reziduálního množství ex
vivo

čas odhady rychlosti uvolňování in vivo
[mikrogramy/24 hodin]
24 dní po zavedení 60 dní po zavedení 1 rok po zavedení 3 roky po zavedení Průměr za první rok Průměr během 3 let
Absorpce

Na základě měření sérových koncentrací se po zavedení levonorgestrel ihned uvolňuje z IUS
do děložní dutiny. Více než 90 % uvolněného levonorgestrelu je systematicky dostupných. Maximální
sérové koncentrace levonorgestrelu je dosaženo během prvních dvou týdnů po zavedení přípravku
Jaydess. Sedm dní po zavedení byla zjištěna průměrná koncentrace levonorgestrelu 162 pg/ml
(5.percentil: 102 pg/ml – 95.percentil: 249 pg/ml). Následně sérová koncentrace v čase klesá, až
dosáhne průměrné koncentrace 59 pg/ml (5.percentil: 36 pg/ml – 95.percentil: 92 pg/ml) po třech
letech. Při použití nitroděložního systému uvolňujícího levonorgestrel vede vysoká koncentrace látky
v děložní dutině k vysokému koncentračnímu gradientu přes endometrium do myometria (více než
100násobný koncentrační spád endometrium-myometrium) a k nízké koncentraci levonorgestrelu
v séru (koncentrační spád endometrium-sérum více než 1 000násobný).

Distribuce

Levonorgestrel se nespecificky váže na sérový albumin a specificky na SHBG. Méně než 2 %
cirkulujícího levonorgestrelu je přítomno jako volný steroid. Levonorgestrel se váže na SHBG

s vysokou afinitou. V souladu s tím změny koncentrace SHBG mají za následek vzestup (při vyšších
koncentracích SHBG) nebo pokles (při nižších koncentracích SHBG) celkové sérové koncentrace
levonorgestrelu. Koncentrace SHBG se snížila během prvního měsíce po zavedení přípravku Jaydess v
průměru o 15 % a zůstává stabilní po dobu 3letého použití. Průměrný zdánlivý distribuční objem
levonorgestrelu je asi 106 l.

Biotransformace

Levonorgestrel je v rozsáhlé míře metabolizován. Nejdůležitější metabolické dráhy jsou redukce Δ4-oxoskupiny a hydroxylace na pozicích 2α, 1β a 16β následovaná konjugací. CYP3A4 hlavním
enzymem účastnícím se oxidačního metabolismu levonorgestrelu. Dostupné údaje získané in vitro
naznačují, že biotransformační reakce zprostředkované CYP mohou mít menší důležitost pro
levonorgestrel ve srovnání s redukcí a konjugací.

Eliminace

Celková clearance levonorgestrelu z plazmy je přibližně 1,0 ml/min/kg. Pouze stopové množství
levonorgestrelu se vylučuje v nezměněné formě. Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí
v přibližném vylučovacím poměru 1. Poločas exkrece je přibližně 1 den.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika levonorgestrelu je závislá na koncentraci SHBG, která je samotná ovlivněna
estrogeny a androgeny. Pokles koncentrace SHBG vede ke snížení celkové koncentrace
levonorgestrelu v séru naznačující nelineární farmakokinetiku levonorgestrelu na čase. Na základě
zejména lokálního účinku přípravku Jaydess se neočekává žádný vliv na účinnost přípravku Jaydess.

Pediatrická populace

Farmakokinetická analýza provedená u 283 dospívajících v jednoleté studii fáze III u
postmenarchálních dospívajících žen (průměrný věk 16,2, věkové rozmezí 12 až 18 let) ukázala mírně
vyšší odhadované sérové koncentrace levonorgestrelu (přibližně 10%) u dospívajících ve srovnání s
dospělými. To odpovídá celkově nižší tělesné hmotnosti u dospívajících. Rozmezí odhadovaná u
dospívajících leží nicméně v rozmezích odhadovaných pro dospělé a ukazují značnou podobnost.

Po zavedení přípravku Jaydess se neočekávají žádné rozdíly ve farmakokinetice levonorgestrelu u
dospívajících a dospělých.

Etnické rozdíly

V asijsko pacifické oblasti (93 % asijských žen, 7 % jiná etnika) byla provedena tříletá studie fáze III s
použitím přípravku Jaydess. Srovnání farmakokinetických charakteristik levonorgestrelu u asijské
populace v této studii s kavkazskou populací z jiné studie fáze III neukázalo žádný klinicky relevantní
rozdíl v systémové expozici a dalších farmakokinetických parametrech. Navíc denní rychlost
uvolňování u přípravku Jaydess byla u obou populací stejná.

Po zavedení přípravku Jaydess se neočekávají žádné rozdíly ve farmakokinetice levonorgestrelu u
kavkazských a asijských žen.