Inzolfi

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých
pacientů po transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorbce
Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12 - 16 hodin) a extenzivní (≥85 %). Zjevná absolutní
perorální biologická dostupnost je 93 % (95 % interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný
stav krevních koncentrací je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a
hladiny v rovnovážném stavu jsou přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu
byla mírně snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být fingolimod užíván bez
ohledu na jídlo (viz bod 4.2).

Distribuce


Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %.
Fingolimod- fosfát má menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-
fosfát jsou z velké míry vázány na bílkoviny (>99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200
260 litrů. Studie na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní
dávku radioaktivně značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod
prostupuje do mozku. Ve studii s 13 pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou,
kteří dostávali dávku fingolimodu 0,5 mg/den, bylo průměrné množství fingolimodu (a
fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném stavu přibližně 10 000krát nižší než po podání
dávky per os (0,5 mg).

Biotransformace
Fingolimod je transformován u člověka reverzibilní stereoselektivní fosforylací na
farmakologicky aktivní (S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován
oxidativní biotransformací katalyzovanou především prostřednictvím CYP4F2 a možná též
dalších izoenzymů a následně degradací podobnou degradaci mastných kyselin na inaktivní
metabolity. Byla rovněž pozorována tvorba farmakologicky neaktivních nepolárních
ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym účastnící se metabolizmu fingolimodu je
částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi
související s fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně
značených složek po 34 dnech po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (%) a neaktivní metabolity (M3 metabolit – karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový
metabolit [9 %] a M30 ceramidový metabolit [7 %]).

Eliminace
Krevní clearance fingolimodu je 6,3 2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6 -
dní.
Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně,
což vede k podobným poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity.
Fingolimod a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou
složkou ve stolici, každý v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je
vyloučeno 89 % podané dávky.

Linearita
Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,mg nebo 1,25 mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Pohlaví, etnicita a porucha funkce ledvin
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů
různého etnického původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída
A, B a C) nebyla pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu
byla zvýšena o 12 %, 44 % a 103 %, podle uvedeného pořadí. U pacientů se těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla snížena Cmax fingolimod fosfátu o 22 % a


AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika fingolimod-fosfátu nebyla hodnocena
u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Zdánlivý poločas
eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater, ale je
prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz
bod 4.3). Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou
poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Starší osoby
Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené.
Fingolimod má být u pacientů ve věku 65 let a více používán s opatrností (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (ve věku od 10 let a starších) rostly koncentrace fingolimod-
fosfátu v rozmezí dávek 0,25 mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg
nebo 0,5 mg finglimodu pediatrickým pacientům (10 let věku a starších) přibližně o 25 %
nižší v porovnání s koncentrací u dospělých pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu jednou
denně. Údaje o pediatrických pacientech do 10 let věku nejsou k dispozici.