Imatinib sandoz

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti
výskytu nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly v
příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v
akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce
související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s
CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené
základním onemocněním. Ve studii u pacientů s GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň
3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz
bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v
některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky vyvolané lékem v
obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest,
svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly
popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen
vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením
dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při
použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí
shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající
se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěné nové obavy týkající se
bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek
tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence


tekutin“. Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a
diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou
být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s
komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a
selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí
účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji, než v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle
tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1.

Tabulka 1 – Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy BNovotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka


Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné: Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté: Pleurální výpotek5, faryngolaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání10*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech,
gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní
reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza,
zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže,
exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků, panikulitida (včetně erythema nodosum)
Vzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů,
angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen planus*,
toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*


Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie12,
artralgie, bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy nežádoucích účinků byly hlášeny po uvedení imatinibu na trhu. Jsou zde zahrnuta
spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií,
programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných
studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny z populace
neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit
kauzální vztah vůči expozici imatinibu.

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u
pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterní nekrózy.
Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
10 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
11 V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo
došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).
12 Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest, a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.

Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie


U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,
s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl
však jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC <
1,0 x 109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 109/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi
a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve
srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 %
trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x
109/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie byl obvykle v rozmezí od 2 do
týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo
přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U
dětských pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem
cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se
objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,% a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s
gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,% pacientů a stupeň 4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného
pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se
objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů
s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání
těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot
jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222)
bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST
(aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek