Imatinib accord

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01EA
Mechanismus účinku

Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu bcr-abl
tyrosinkinázy buněk růstový faktor alfa a beta procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje bcr-abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u bcr-abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií
In vivo byl na zvířecích modelech s bcr-abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

C2-Internal

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor trombocytů - platelet-derived
growth factor zprostředkované buněčné pochody. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a
indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či abl proteinu
tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF
zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a
proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie

Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby
přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k
dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení
projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s
pozitivním Philadelphia chromozomem onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba
interferonem-alfa fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti a dospívající byli
léčeni ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve
věku ≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná

Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou
léčbou interferonem-alfa dosaženo léčebné odpovědi počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi nebo MCyRrameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s
cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v
rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML
Imatinib IFN+Ara-

C2-Internal
C
Míra CHR n [95% CI] [94,7 %, 97,9 %] [52,4 %,
60,8 %]

Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n [95% CI] [85,7 %, 91,1 %] [19,9 %,
27,1 %]
Kompletní CyR n Parciální CyR n
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci Velká odpověď ve 24. měsíci Velká odpověď v 84. měsíci
* p < 0,001, Fischerův test významnosti 
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty a
promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní minimální Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství bcr-abl transkriptů
proti standardizované výchozí hodnotě.


Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplanova-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 rameni s IFN+Ara-C 165 linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve
čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci
byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále

C2-Internal
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C prokázány lepší výsledky celkového přežití během 42 měsíců zemřelo 47 C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících 0,25 mezi CCyR a PCyRléčby byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi později dosáhl také molekulární odpovědipouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací
pacientů před zvýšením dávky krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s
menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem

Pět set třicet dva dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří
hlavních kategorií: hematologické selhání interferonu 106IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeniV této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze

Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědiPotvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů 16 %22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize

Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi C2-Internal
dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka
pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla
míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď,
žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi dosažených odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg kteří dostávali dávku 400 mg neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize

Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů odpovědi byla 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání

Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze

Studie 38měsíční data
Myeloidní blastická
krize
% pacientůHematologická odpověďㄠ
Bez průkazu leukemie

95 % %
%
%

Neaplikovatelné
%
Neaplikovatelné 17 % 18 %

Velká cytogenetická odpověď㘵..
㘱Ⰰ㔳 
─ 
─ 
⠀㐳..ᄁ 
 

C2-Internal
Kritéria hematologické odpovědi metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné
extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l,
žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]
NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,
黡搀BM = kostní dřeň, PB = periferní krev 
Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní parciální 3Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně

Pediatričtí pacienti

Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let
buď s chronickou fází CML 15dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu
260 mg/m2/den pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4
Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď cytogenetické odpovědi dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplanova-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní

Klinické studie u Ph+ ALL

Nově diagnostikovaná Ph+ ALL

V kontrolované studii diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie p = 0,0001nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po
týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v
rameni s chemoterapií chemoterapii Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v

C2-Internal
přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární
odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu
trvání remise
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % molekulární odpovědi byl 48 % AUS01tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám.
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADE10
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX
12 mg intratekálně, den䅲Konsolidační terapie
I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. Indukční terapie novo Ph+ ALLdaunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15–16; VCR 2 mg celková dávka
i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/mperorálně, den 1–7, 15–21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1–28; MTX
15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8,
15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den䭯Ph+ ALLAra-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.den 3–5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den Studie ADE04
Prefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3–5; MTX
15 mg intratekálně, denIndukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. 35–38, 42–45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, denKonsolidační terapie ㄀ⰵ㉸′Studie AJP01
Indukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den
perorálně 

C2-Internal
Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s
MTX 1 g/m2 i.v. cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, denStudie AUS01
Indukčníⴀ
konsolidační terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 40 mg/den po dnech 1–4 a 11–14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. 啤perorálně, 5Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů pro profylaxi postižení CNS. 
䅲㘀 
Pediatričtí pacienti

Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu prvních léčebných cyklů chemoterapieléčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 imatinibu 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem
Konsolidační blok VP-16 nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem Konsolidačn⠳dáveknejnižší hodnoty
Reindukční blok⠳䑁唀丠⠀㐀㔀䍐䴀
偅䜀䜀nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba
C2-Internal
DEX ethotrexát dáveknejnižší hodnoty
ARA-C ⠳䑁唀丠⠀㐀㔀䍐䴀
偅䜀䜀nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba ⠹methotrexát dávekARA-C Cykly 1–MTX dávek啤䌀Ozařování krania ᄁstanovení diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy
VCR ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.methotrexát Cykly 6–VCR C2-Internal
Methotrexát methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. =
intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason,
DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do
< 0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zařazeno
128 pacientů data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Relabující/refrakterní Ph+ ALL

Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s relabující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat
primární odpovědirelabující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u
401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu
analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD

Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s
mediánem denní dávky 264 mg 12,7 let22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního
předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla
pozorována u 20/23 Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR
je 20/22
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna
genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let.
V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR B2225pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení

C2-Internal
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců 65 měsíců od stanovení diagnózy translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno pět těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL

V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg
denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z
celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců v době hlášeníkompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích byli hlášeni tři těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně
anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST

Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CAavidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 Nejlepší odpověď
Všechny dávky
400 mg 600 mg
C2-Internal
n Kompletní odpověď 1 Parciální odpověď 98 Stabilní onemocnění 23 Progresivní onemocnění 18 Nehodnotitelé 5 Neznámo 2
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě 147nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení
dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u
pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem určit]; respektive[14-nelze určit]roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem riziko = 0,113 [0,049 – 0,264]
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA ozbrojených sil USA velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH and AFIP

Kritéria
rizika
Stupeň rizikaPočet pacientů 
䍥䷭12 měsíců

C2-Internal
%
pacientů
Imatinib vs placebo placebo
imatinib vs
placebo
NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické
resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > zorných polí ve velkém zvětšení počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do
peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem pacientů jejichž průměrný věk byl 61 let randomizace do data ukončenípacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.
36měsíční léčba imatimibem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatimibem celkovým poměrem rizik
Třicet šest měsíců léčby imatimibem významně prodloužilo celkové přežití
Déletrvající léčba na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,
t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr
rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatimabem
RFS
Rameno s 12měsíční léčbou 
%Rameno s 36měsíční léčbou 
%12 měsíců24 měsíců36 měsíců48 měsíců60 měsícůPřežití 
36 měsíců 

94,0
96,3 48 měsíců60 měsíců s 

C2-Internal





V riziku: Události


V riziku: Události
U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct PDGFR nebo bez mutací PDGFR
C2-Internal
byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což
mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP

Byla provedena otevřená multicentrická klinická studie fáze II s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků; DFSP
byl metastatický, lokálně relabující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg 400 mg/m2/den, následně zvýšenou na 520 mg/m2/den. Odpovědělo 5 pacientů, 3 kompletně a
parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než
20 měsíců. Translokace tpacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.