Idefirix

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA41.

Mechanismus účinku

Imlifidáza je cysteinová proteasa odvozená od imunoglobulin G Streptococcus pyogenes, který štěpí těžké řetězce všech podtříd lidského IgG, avšak žádné jiné
imunoglobuliny. Štěpení IgG vede k eliminaci Fc dependentních efektorových funkcí, včetně CDC a
buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách Štěpením všech IgG snižuje imlifidáza hladinu DSA, a tím umožňuje transplantaci.

Farmakodynamické účinky

Klinickými studiemi se prokázalo, že se IgG štěpí během několika hodin od podání imlifidázy v dávce
0,25 mg/kg. Nebyl zjištěn žádný raný nárůst IgG v plazmě v důsledku refluxu nerozštěpeného IgG
z extravaskulárního kompartmentu, z čehož vyplývá, že imlifidáza štěpí nejenom IgG v plazmě, ale
celý pool IgG, včetně extravaskulárních IgG. Návrat endogenních IgG začíná 1–2 týdny po podání
imlifidázy a pokračuje během následujících týdnů.

Je třeba poznamenat, že turbidimetrické/nefelometrické metody běžně používané ve zdravotnických
zařízeních ke stanovení celkových IgG nedokáží rozlišit mezi rozdílnými fragmenty IgG
generovanými po podání imlifidázy, proto je není možné použít k posouzení účinku léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost

V rámci tří otevřených šestiměsíčních jednoramenných klinických studií byly hodnoceny dávkovací
režim, účinnost a bezpečnost imlifidázy podávané před transplantací ke snížení dárcovsky
specifických IgG, díky kterému mohou vysoce senzitizovaní kandidáti na transplantaci ledvin tento
zákrok podstoupit. Transplantaci podstoupilo 46 pacientů 20–73 let, přičemž u všech bylo diagnostikováno onemocnění ledvin v terminálním stadiu renal disease, ESRDvysoce senzitizovaných kteří měli výsledek křížové zkoušky před léčbou imlifidázou pozitivní, došlo během 24 hodin ke
konverzi na negativní. PKPD modelování ukázalo, že 2 hodiny po podání imlifidázy v dávce
0,25 mg/kg bývá výsledek křížové zkoušky negativní u 96 % pacientů, přičemž po 6 hodinách má
přinejmenším 99,5 % pacientů výsledek negativní. Všech 46 pacientů bylo po 6 měsících naživu,
přičemž podíl přežití ledvinového štěpu byl 93 %. Funkce ledvin se obnovila v rozsahu, v jakém se
u pacientů po transplantaci ledvin očekává; u 90 % pacientů byla po 6 měsících odhadovaná
glomerulární filtrace
V rámci studie 03 byly bezpečnost a účinnost imlifidázy hodnoceny u pacientů s ESRD při různém
dávkování před transplantací ledvin. Deseti pacientům byla před transplantací podána jednorázová
dávka 0,25 šest mělo před podáním imlifidázy pozitivní výsledek křížové zkoušky. Po léčbě hladina DSA u všech
sedmi pacientů poklesla a všechny pozitivní křížové zkoušky byly konvertovány na negativní. U všech
deseti pacientů proběhla transplantace úspěšně a všichni měli po 6 měsících funkční ledvinu. Osm
z deseti pacientů mělo eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. Pacientům byla podávána imunosupresiva, včetně
kortikosteroidů, inhibitoru kalcineurinu, mofetil-mykofenolátu a IVIg. U tří pacientů došlo během
studie k AMR, žádná ovšem nevedla ke ztrátě štěpu.

V rámci studie 04 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost imlifidázy u vysoce HLA senzitizovaných
pacientů. Studie zahrnovala 17 pacientů, kterým byla podána jednorázová dávka 0,24 mg/kg. Před
podáním imlifidázy bylo 15 výsledek křížové zkoušky. Po podání imlifidázy hladina DSA poklesla u všech pacientů na úroveň
přijatelnou pro transplantaci a všichni pacienti během několika hodin transplantaci podstoupili. Po
měsících mělo 16 ze 17 pacientů ledvinu funkční, přičemž 15 eGFR > 30 ml/min/1,73 m2. U dvou pacientů došlo během studie k AMR, žádná ovšem nevedla ke
ztrátě štěpu. Pacientům byla podávána imunosupresiva, včetně kortikosteroidů, inhibitoru
kalcineurinu, mofetil-mykofenolátu, alemtuzumabu a IVIg.

V rámci studie 06 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost imlifidázy při odstraňování DSA a konverzi
pozitivního výsledku křížové zkoušky na negativní u vysoce senzitizovaných pacientů, potažmo
umožnění transplantace. Všichni pacienti byli na seznamu čekatelů na transplantaci ledvin a měli před
zařazením do studie pozitivní výsledek křížové zkoušky se svým dostupným dárcem pacientů s pozitivním výsledkem CDC křížové zkoušky na T-lymfocytypodána plná dávka 0,25 mg/kg imlifidázy, třem byly podány dvě dávky v rozmezí 12–13 hodin, což
u všech pacientů vedlo ke štěpení IgG a konverzi pozitivní křížové zkoušky na negativní. U 57 %
analyzovaných pacientů proběhla konverze během 2 hodin a u 82 % během 6 hodin. Všichni pacienti
podstoupili úspěšně transplantaci a 16 oněch dvou pacientů s potvrzenou pozitivní cytotoxickou křížovou zkouškou na T-lymfocytyzahrnující kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu, mofetil-mykofenolát, rituximab, IVIg
a alemtuzumab nebo koňský antithymocytární globulin. U sedmi pacientů došlo k aktivní AMR
a jeden další pacient měl subklinickou AMR, v žádném případě však nedošlo ke ztrátě štěpu.

Starší pacienti

Imlifidáza byla před transplantací ledvin podána v rámci klinických studií třem pacientům ve věku
65 let a starším. Bezpečnost a účinnost u nich byly z hlediska přežití pacientů a štěpů, renální funkce
a akutní rejekce stejné jako u celkové studované populace.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s imlifidázou u jedné nebo více podskupin pediatrické populace podstupující transplantaci ledvin

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.