Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Hydroxycarbamide Pharmacenter 500 mg tvrdé tobolky
(Hydroxycarbamide Pharmacenter 500mg kemény kapszula)


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 500 mg hydroxykarbamidu.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 23,6 mg laktózy (ve formě
monohydrátu laktózy).

Úplný seznam pomocných látek naleznete pod bodem 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.
Bílý nebo téměř bílý prášek nebo kompaktní prášek naplněný v tvrdé želatinové tobolce velikosti 0.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikace

Hydroxykarbamid je indikován k léčbě chronické myeloidní leukemie:
• jako předléčebná fáze před zahájením léčby tyrozinkinázou a potvrzením fúze BCR-ABL
u pacientů, kteří vyžadují okamžité zahájení léčby z důvodu vysokého počtu leukocytů
a trombocytů.
• jako paliativní léčba u blastické fáze s leukocytózou a trombocytózou.

Léčba spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (kromě rtů) v kombinaci s radioterapií.

Léčba polycythaemia vera s vysokým rizikem tromboembolických komplikací.

Léčba esenciální trombocytemie s vysokým rizikem tromboembolických komplikací.

4.2 Dávkování a podávání

Dávkování

Dávkování by mělo být založeno na skutečné nebo ideální tělesné hmotnosti pacienta, podle toho,
která je nižší.
Současné užívání hydroxykarbamidu s jinými myelosupresivními přípravky může vyžadovat úpravu
dávky.

Solidní nádory
Intermitentní terapie

80 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně, podává se každý třetí den v jedné dávce.

Kontinuální terapie
20–30 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně, podává se každý den v jedné dávce.
Intermitentní dávkovací režimy mohou být z důvodu nižší toxicity (útlum kostní dřeně) vhodnější.

Současně s radioterapií
(Karcinom hlavy a krku)
80 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně, podává se každý třetí den v jedné dávce.

Podávání léčivého přípravku by mělo být zahájeno nejméně 7 dní před radiační terapií, mělo by
pokračovat během radioterapie a poté neomezeně za předpokladu, že pacient zůstává pod adekvátním
dohledem a neobjeví se neobvyklá nebo závažná toxicita.

Chronická myeloidní leukémie
Kontinuální terapie
20–30 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně, podává se každý den v jedné dávce.

Účinnost léčby lze vyhodnotit po 6 týdnech podávání. Pokud je klinická odpověď uspokojivá, léčba by
měla pokračovat po neomezenou dobu. Léčba by měla být přerušena, pokud počet leukocytů klesne
pod 2 500 buněk/mm3 nebo počet trombocytů pod 100 000 buněk/mm3. V takovém případě se musí
počet buněk stanovit znovu po 3 dnech. Pokud počet buněk stoupne na přijatelnou úroveň, lze léčbu
znovu zahájit. Hematopoéza se obvykle upraví rychle. Pokud se během kombinované léčby
přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter + radioterapie úprava hematopoézy zpozdí, může být
radioterapie rovněž pozastavena. Anémii, i když je závažná, lze zvládnout bez přerušení léčby léčivým
přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter.

Esenciální trombocytemie
15 mg/kg tělesné hmotnosti, perorálně, podává se každý den v jedné dávce. Dávka by měla být
upravena tak, aby počet trombocytů zůstal pod 600×109/l, aniž by počet leukocytů klesl pod 4×109/l.
Léčba přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter může pokračovat, pokud nelze adekvátně upravit
počet trombocytů a/nebo leukocytů nebo pokud je zjevná rezistence či intolerance.

Polycythaemia vera
15–20 mg/kg tělesné hmotnosti, perorálně, podává se každý den v jedné dávce. Dávka by měla být
upravena tak, aby hodnota hematokritu byla nižší než 45 % a počet trombocytů byl nižší než 400 ×
109/l.
U většiny pacientů toho lze dosáhnout dávkou 500 mg až 1 000 mg denně. V léčbě přípravkem
Hydroxycarbamide Pharmacenter lze pokračovat, pokud nelze dostatečně upravit hodnotu hematokritu
a počet trombocytů nebo pokud je zjevná rezistence či intolerance.

Počet tobolek odpovídající výše popsanému dávkování určí ošetřující lékař.

Úprava dávkování

Souběžná myelosupresivní, resp. radiační terapie
Současné užívání hydroxykarbamidu s jinými myelosupresivními léčivými přípravky může vyžadovat
úpravu dávky.
Léčivý přípravek by měl být podáván s opatrností pacientům, kteří předtím podstoupili velkoplošnou
radioterapii nebo chemoterapii s jinými cytotoxickými léčivy.

Závažné žaludeční potíže způsobené kombinovanou léčbou, např. nevolnost, zvracení nebo
nechutenství, lze obvykle léčit přerušením podávání dávek.
Bolest nebo diskomfortní pocity způsobené zánětem sliznice (mukozitida) v místě ozařování lze
obvykle léčit lokálními anestetiky nebo analgetiky podávanými perorálně. Pokud je reakce závažná,
může být léčba dočasně přerušena. Pokud je reakce velmi závažná, může být ozařování danou dávkou
dočasně odloženo.


Děti a dospívající
Bezpečnost a účinnost přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter nebyla u dětí a dospívajících
stanovena.

Senioři
Starší lidé mohou být na účinky přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter citlivější, a může tak být
nutné snížení dávky.

Poškození ledvin
Vzhledem k tomu, že se přípravek vylučuje ledvinami, je třeba při poruše fungování ledvin zvážit
snížení dávky. Doporučuje se pečlivé sledování hematologických parametrů.

Poškození jater
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje, podle kterých by bylo možné upravit dávkování u pacientů
s poruchou funkce jater.
Doporučuje se pečlivé sledování hematologických parametrů.

Aplikace
Tobolky se užívají vcelku, nerozkousávají se a zapíjejí se tekutinou. Na žádost pacienta nebo v případě
obtížného polykání lze obsah tobolky nasypat do sklenice vody, ale dávku je třeba užít okamžitě (viz
bod 6.6).
Pacient by měl být upozorněn na to, že se v případě léčivého přípravku jedná o jed, a měl by s ním
zacházet opatrně, aby se prášek nedostal na kůži nebo na sliznici, a při otevírání tobolky by měl dbát
na to, aby prášek nevdechl. Rozlité látky je třeba okamžitě setřít.
Tobolka obsahuje také neutrální nosiče, které se nemusí rozpouštět ve vodě, a proto plavou na povrchu
roztoku.

4.3 Kontraindikace

- Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Přetrvávající útlum kostní dřeně (např. leukopenie: počet leukocytů < 2 500/mm3;
trombocytopenie: počet trombocytů < 100 000/mm3) nebo těžká anémie.
- Hydroxycarbamide Pharmacenter je kontraindikován během kojení a těhotenství (viz bod 4.6).
- Děti a dospívající: bezpečnost a účinnost přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter nebyla
u dětí a dospívajících stanovena.

4.4 Zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření pro použití

Před léčbou a opakovaně během ní by měl být stanoven kompletní krevní obraz, v případě potřeby
včetně vyšetření kostní dřeně, a funkce ledvin a jater. Pokud je přítomen útlum kostní dřeně, léčba
nesmí být zahájena. Koncentrace hemoglobinu, celkový počet leukocytů a trombocytů by se měly
stanovovat nejméně jednou týdně po celou dobu léčby hydroxykarbamidem. Pokud počet leukocytů
klesne pod 2,5  109 na litr nebo počet trombocytů pod 100  109 na litr, je třeba léčbu přerušit.
Počet leukocytů by měl být zkontrolován po 3 dnech a léčba by měla být znovu obnovena, když
signifikantně převýší obvyklou hodnotu.

Útlum kostní dřeně
Pokud je přítomen útlum kostní dřeně, léčba nesmí být zahájena (viz bod 4.3). Hydroxycarbamide
Pharmacenter může způsobit útlum kostní dřeně, jejíž prvním a nejčastějším příznakem je obvykle
leukopenie.
Trombocytopenie a anémie jsou méně časté a zřídka pozorované bez předchozí leukopenie. Útlum
kostní dřeně je pravděpodobnější u pacientů, kteří dříve podstoupili radioterapii nebo cytotoxickou
chemoterapii. Takovým pacientům by měl být přípravek podáván pouze s opatrností. Po přerušení
léčby přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter dochází k rychlému vymizení myelosuprese.



Postradiační erytém
Hydroxycarbamide Pharmacenter může u pacientů, kteří dříve podstoupili radioterapii, způsobit
vzplanutí postradiačního erytému.

Anémie
Závažná anémie by měla být před zahájením léčby hydroxykarbamidem vyřešena doplněním krve.
Pokud se během léčby objeví anémie, měla by být upravena bez přerušení léčby.
U pacientů s myeloproliferativním onemocněním léčených přípravkem Hydroxycarbamide
Pharmacenter byl hlášen výskyt hemolytické anémie (viz bod 4.8). U pacientů, u nichž se objeví
závažná anémie, by měly být provedeny laboratorní testy k potvrzení hemolýzy. Pokud se potvrdí
diagnóza hemolytické anémie, léčba přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter by měla být
přerušena.
Závažná anémie by měla být upravena před zahájením léčby.

Abnormality erytrocytů: na začátku léčby hydroxykarbamidem je často pozorována megaloblastická
erytropoéza, která sama odezní.
Morfologická změna připomíná perniciózní anemii, ale není spojena s nedostatkem vitaminu Banebo kyseliny listové. Makrocytóza může maskovat případný nedostatek kyseliny listové, proto se
doporučuje pravidelné stanovení sérových hladin kyseliny listové.
Hydroxykarbamid může zpomalit plazmatickou clearance železa a snížit rychlost využití železa
erytrocyty, ale neovlivňuje životnost erytrocytů.

Zánět kožních cév toxického původu
Během léčby hydroxykarbamidem u pacientů s myeloproliferativními poruchami se vyskytl zánět
kožních cév toxického původu, včetně cévních ulcerací a gangrény. Toxický zánět kůže byl nejčastěji
hlášen u pacientů, kteří byli v minulosti nebo souběžně léčeni interferonem.
Distribuce těchto cévních ulcerací a periferní cévní onemocnění vedoucí ke vzdálenému infarktu nebo
gangréně se zřetelně liší od typických kožních vředů spojených s léčbou hydroxykarbamidem.

U pacientů s myeloproliferativním onemocněním, u kterých se rozvine cévní ulcerace kůže, by měla
být vzhledem k potenciálně závažnému klinickému následku léčba hydroxykarbamidem přerušena a
podle indikace by mělo být zahájeno podávání jiného léčiva snižující počet buněk.

Sekundární zhoubné nádory
U pacientů s myeloproliferativním onemocněním, jako je polycythaemia vera a trombocytemie,
dlouhodobě léčených hydroxykarbamidem byla popsána sekundární leukemie. V současné době není
známo, zda je sekundární leukemie způsobena hydroxykarbamidem nebo základním onemocněním
pacienta. U pacientů dlouhodobě léčených hydroxykarbamidem byly hlášeny kožní nádory. Pacientům
je třeba doporučit, aby si chránili kůži před sluncem. Kromě toho by během léčby
hydroxykarbamidem a po jejím ukončení měli pravidelně absolvovat vyšetření kůže a rutinní
prohlídky by měly zahrnovat screening příznaků sekundárních malignit.

Respirační onemocnění
U pacientů léčených s myeloproliferativními nádory bylo hlášeno intersticiální plicní onemocnění,
jako jsou plicní fibróza, plicní infiltrace, pneumonitida a alveolitida/alergická alveolitida, které mohou
být fatální. Pacienti, u kterých se objeví horečka, kašel, dušnost nebo jiné respirační příznaky, by měli
být pečlivě sledováni, vyšetřováni a léčeni. Zdá se, že okamžité přerušení léčby hydroxykarbamidem a
aplikace léčby kortikosteroidy eliminuje respirační příhody (viz bod 4.8).

Infekce HIV
U pacientů infikovaných HIV léčených didanosinem nebo didanosinem a stavudinem v kombinaci s
hydroxykarbamidem se vyskytla fatální i nefatální pankreatitida. Postmarketingové studie u pacientů
infikovaných HIV léčených hydroxykarbamidem a antiretrovirovými léčivými přípravky zaznamenaly
jaterní toxicitu a fatální selhání jater. U pacientů léčených kombinací hydroxyurey, didanosinu a
stavudinu bylo častěji hlášeno fatální onemocnění jater. Této kombinaci je třeba se vyhnout.



Periferní neuropatie
U pacientů infikovaných HIV léčených antiretrovirovými léčivými přípravky, včetně didanosinu nebo
didanosinu a stavudinu v kombinaci s hydroxykarbamidem, byla hlášena, v některých případech
závažná, periferní neuropatie (viz bod 4.8).

Vakcíny obsahující živé patogeny
Současné užívání léčivého přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter a vakcín obsahujících živý
virus může umožnit replikaci viru ve vakcíně a/nebo může zesílit nežádoucí účinky způsobené virem
ve vakcíně, protože normální obranné mechanismy mohou být léčivým přípravkem
Hydroxycarbamide Pharmacenter oslabeny. Očkování živou virovou vakcínou u pacienta léčeného
léčivým přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter může vést k závažné infekci. Protilátková
odpověď pacienta na vakcínu může být oslabena. Je třeba se vyhnout použití vakcín obsahujících živé
patogeny a vyžádat si individuální lékařské doporučení (viz bod 4.5).

Přísun tekutin
Pacientovi je třeba doporučit, aby udržoval dostatečný příjem tekutin. U pacientů léčených
hydroxykarbamidem je třeba přihlédnout k faktu, že se může zvýšit hladina kyseliny močové v séru,
což může vést ke dně nebo dokonce nefropatii způsobené kyselinou močovou, zejména při použití v
kombinaci s jinými cytotoxickými léčivými přípravky. Proto je důležité pravidelné sledování hladiny
kyseliny močové a vysoký příjem tekutin během léčby.

Poškození ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin by měl být přípravek podáván s opatrností a mělo by se zvážit
snížení dávky. Doporučuje se pečlivé sledování hematologických parametrů.

Poškození jater
Doporučuje se pečlivé sledování hematologických parametrů.

Senioři
Starší lidé mohou být na účinky přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter citlivější, a může tak být
nutné snížení dávky.

Děti a dospívající
Bezpečnost a účinnost léčivého přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter nebyla u dětí a
dospívajících stanovena (viz bod 4.3).

Antikoncepce
Léčivé přípravky, které zasahují do syntézy DNA (např. Hydroxycarbamide Pharmacenter), mohou
být potenciálně mutagenní. Tuto možnost je třeba zvážit před její aplikací u mužů a žen, kteří plánují
mít děti. Proto se mužům podstupujícím léčbu doporučuje, aby se vyhnuli plození dětí a používali
bezpečnou antikoncepci během léčby a jeden rok po ní. Pacienti by měli být před zahájením léčby
informováni o možnosti konzervace spermatu.
Ženy ve fertilním věku by měly během léčby hydroxykarbamidem používat účinnou antikoncepci (viz
bod 4.6).

Informace o použití přípravku (viz také oddíl 6.6)
Pokud pacient užije obsah tobolek vysypáním do vody (viz bod 4.2), měl by být upozorněn, že se
jedná o jed a je třeba s ním zacházet opatrně. Je třeba zdůraznit, že prášek by se neměl dostat na kůži
nebo sliznici a při otevírání tobolky je třeba dbát na to, aby pacient prášek nevdechl.
Lidé, kteří neužívají léčivý přípravek Hydroxycarbamide Pharmacenter, by neměli být vystaveni riziku
poškození při kontaktu s přípravkem. Aby se snížilo riziko kontaktu, je třeba při manipulaci s
tobolkami léčivého přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter nebo s lahvičkou obsahující tobolky
používat jednorázové rukavice. Každý, kdo přijde do kontaktu s léčivým přípravkem
Hydroxycarbamide Pharmacenter, by si měl před a po manipulaci s lahvičkou a tobolkami umýt ruce.
Pokud se prášek rozsype, měl by být okamžitě setřen vlhkým hadříkem na jedno použití a vyhozen
spolu s prázdným obalem tobolky v uzavřeném obalu, např. v nylonovém sáčku.

Aby se minimalizovalo riziko kontaktu s kůží, je třeba při manipulaci s lahvičkou obsahující tobolky
Hydroxycarbamide Pharmacenter vždy používat vhodné ochranné rukavice. To zahrnuje rozbalování a
kontrolu během klinické praxe, v lékárnách a skladech a během praxe domácí péče, přepravu v rámci
zařízení, dále přípravu a podání dávky.

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Ve vzácných případech dědičné intolerance galaktózy,
úplného nedostatku laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy by se léčivý přípravek neměl
užívat.

Skladovat mimo dosah dětí.

4.5 Lékové interakce a další interakce

Jiné myelosupresivní léčivé přípravky nebo radioterapie
Současné užívání hydroxykarbamidu s jinými myelosupresivy nebo radioterapií zvyšuje
pravděpodobnost útlumu kostní dřeně, podráždění žaludku, zánětu sliznic a dalších nežádoucích
účinků (viz body 4.4 a 4.8).

Předchozí nebo souběžná radioterapie může způsobit zhoršení erytému.

Urikosurika
Jelikož hydroxykarbamid může zvýšit hladinu kyseliny močové v séru, může být nutné upravit dávku
urikosurik.

Ve studiích se vyskytla analytická interference mezi hydroxykarbamidem a enzymy používanými pro
stanovení močoviny, kyseliny močové a kyseliny mléčné (ureáza, urikáza, laktátdehydrogenáza), která
ukázala falešně zvýšené hodnoty stanovení těchto enzymů u pacientů léčených hydroxykarbamidem.

Cytarabin
Ve studiích in vitro došlo ke zvýšení cytotoxicity cytarabinu a fluoropyrimidinů u buněk ošetřených
hydroxykarbamidem. Zatím není známo, zda by tato interakce vedla v klinické praxi k synergické
toxicitě nebo zda by vyžadovala úpravu dávky cytarabinu.

Infekce HIV - antivirové léčivé přípravky (např. didanosin, stavudin atd.)
U pacientů infikovaných HIV léčených didanosinem a stavudinem v kombinaci s hydroxykarbamidem
se vyskytla fatální i nefatální pankreatitida.

Postmarketingové studie u pacientů infikovaných HIV léčených hydroxykarbamidem
a antiretrovirovými léčivými přípravky zaznamenaly jaterní toxicitu a fatální selhání jater. U pacientů
léčených kombinací hydroxykarbamidu, didanosinu a stavudinu bylo častěji hlášeno fatální
onemocnění jater. Této kombinaci je třeba se vyhnout.

U pacientů infikovaných HIV léčených antiretrovirovými léčivými přípravky, včetně didanosinu nebo
didanosinu a stavudinu v kombinaci s hydroxykarbamidem, byla hlášena, v některých případech
závažná, periferní neuropatie (viz bod 4.4).

Interferon
Riziko toxické vaskulitidy je zvýšené u pacientů, kteří byli v minulosti nebo souběžně léčeni
interferonem.
U pacientů s myeloproliferativním onemocněním, u kterých se rozvine cévní ulcerace kůže, by měla
být vzhledem k potenciálně závažnému klinickému následku léčba hydroxykarbamidem přerušena a
podle indikace by mělo být zahájeno podávání jiného léčiva snižující počet buněk.


Vakcíny obsahující živý virus
Při současném používání vakcín obsahujících živé patogeny existuje zvýšené riziko fatálního
systémového onemocnění spojeného s očkováním. Vakcíny obsahující živé patogeny se nedoporučují
pacientům s imunosupresí (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Použití přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter u těhotných žen může způsobit poškození plodu
a je známo, že je teratogenní na experimentálních modelech u mnoha druhů zvířat.

Dobře kontrolované studie u těhotných žen dosud nebyly provedeny. Pokud pacientka dostává
přípravek Hydroxycarbamide Pharmacenter během těhotenství nebo pokud během užívání přípravku
Hydroxycarbamide Pharmacenter otěhotní, je třeba upozornit na rizika pro plod. Je nutná odborná
konzultace a mělo by se zvážit pečlivé sledování s příslušnými klinickými a ultrazvukovými
vyšetřeními. Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během užívání přípravku neotěhotněly.

Kojení
Hydroxykarbamid se vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že může způsobit závažné
nežádoucí účinky u kojených dětí, je třeba kojení nebo užívání přípravku přerušit s ohledem na
význam přípravku pro matku.

Fertilita
U mužů léčených hydroxykarbamidem byla vzácně pozorována azoospermie nebo oligospermie. Muži
by měli být před zahájením léčby informováni o možnosti konzervace spermií.
Hydroxykarbamid může být genotoxický. Pokud tedy žena chce mít po léčbě hydroxykarbamidem
děti, doporučuje se odborná konzultace. Muži by měli během léčby a jeden rok po ní používat účinnou
antikoncepci.

4.7 Účinky přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky na schopnost řízení nebo obsluhu strojů nebyly dosud studovány. Protože přípravek může
způsobovat ospalost a má další neurologické účinky (viz bod 4.8), může zhoršit schopnost řídit
a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Hlavním toxickým vedlejším účinkem hydroxykarbamidu je útlum kostní dřeně.
Během léčby hydroxykarbamidem u pacientů s myeloproliferativními poruchami se vyskytl zánět
kožních cév toxického původu, včetně cévních ulcerací a gangrény. Toxický zánět kůže byl nejčastěji
hlášen u pacientů, kteří byli v minulosti nebo souběžně léčeni interferonem. U některých pacientů
byla při dlouhodobé denní udržovací léčbě hydroxykarbamidem po dobu několika let pozorována
hyperpigmentace, atrofie kůže a nehtů, deskvamace, fialové papuly a alopecie. U pacientů
infikovaných HIV, kteří dostávali hydroxykarbamid v kombinaci s antiretrovirovými léčivými
přípravky, zejména didanosinem + stavudinem, byla pozorována fatální a nefatální pankreatitida,
hepatotoxicita a závažná periferní neuropatie. U pacientů léčených hydroxykarbamidem v kombinaci
s didanosinem, stavudinem a indinavirem byl medián snížení počtu CD4 buněk přibližně 100/mm(viz body 4.4 a 4.5). Nežádoucí účinky pozorované při souběžné léčbě léčivým přípravkem
Hydroxycarbamide Pharmacenter a radioterapií byly podobné jako při monoterapii Hydroxycarbamide
Pharmacenter, především útlum kostní dřeně (leukopenie a anémie) a podráždění žaludku. Pokles
počtu trombocytů (< 100 000/mm3) byl vzácný a obvykle se vyskytoval v případech významné
leukopenie. Přípravek Hydroxycarbamide Pharmacenter může potencovat některé nežádoucí účinky
(např. žaludeční nevolnost nebo zánět sliznice), které se obvykle vyskytují při ozařování.


Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle orgánových systémů a podle četnosti výskytu
s použitím následujících kategorií četnosti: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté
( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(četnost nelze z dostupných údajů určit).

Orgánový systém
(Výrazy MedDRA)
Frekvence Výraz MedDRA
Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté Azoospermie, oligospermie
Infekční onemocnění a parazitární infekce Vzácné GangrénaBenigní, maligní a neurčené nádory (včetně
cyst a polypů)
Časté Kožní nádor2, (spinocelulární
karcinom, bazocelulární karcinom)
Hematologická a lymfatická onemocnění a
jejich příznaky
Velmi časté Selhání kostní dřeně4, leukopenie,
trombocytopenie5, anémie,
Snížení počtu lymfocytů CDNení známo Megaloblastóza3, hemolytická anémie
Metabolická a nutriční onemocnění a
příznaky
Velmi časté Anorexie
Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy Časté Halucinace, dezorientace
Poruchy nervového systému Časté Křeče, závratě,
periferní neuropatie, ospalost, bolest
hlavy
Respiračníí, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté Infiltrace plic, plicní edém, plicní
fibróza, dušnost
Není známo Pneumonitida, alveolitida, alergická
alveolitida, intersticiální plicní
onemocnění, kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zácpa,
nevolnost6, zvracení6, stomatitida,
pankreatitida7, mukozitida, břišní
dyskomfort, dyspepsie
Onemocnění jater a žlučových cest a jejich
příznaky
Časté Hepatotoxicita7, zvýšené hladiny
jaterních enzymů, cholestáza,
hepatitida
Není známo Zvýšená hladina bilirubinu
(hyperbilirubinémie)
Onemocnění pohybového aparátu a
pojivové tkáně a jejich příznaky
Velmi vzácné Systémový lupus erythematodes
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Makulopapulózní vyrážka, obličejový
erytém2, akrální erytém2,
alopecie2, dermatomyozitida2,
hyperpigmentace kůže2, atrofie kůže2,
onemocnění nehtů2, kožní vřed2,
deskvamace2, papulózní vyrážka2,
vaskulitida (zánět cév v kůži)
Velmi vzácné Kožní lupus erythematosus
Není známo

Aktinická keratóza2, svědění2,
pigmentace nehtů
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Dysurie, zvýšená hladina kreatininu v
séru, zvýšená hladina močoviny v
séru a zvýšená hladina kyseliny
močové.
Není známo Poškození ledvin
Celkové příznaky, reakce v místě aplikace Velmi časté Horečka, slabost, zimnice,
malátnost
Není známo Horečka vyvolaná léčivým

přípravkem, závratě, reakce z
přecitlivělosti
U pacientů s myeloproliferativními onemocněními léčených hydroxykarbamidem byly hlášeny
záněty kůže toxického původu, včetně cévních ulcerací a gangrény. Riziko zánětu kůže toxického
původu je zvýšené u pacientů, kteří byli v minulosti nebo souběžně léčeni interferonem.
Léčba hydroxykarbamidem po předchozí radioterapii může zhoršit mukozitidu. Může způsobit
recidivu erytému a hyperpigmentace v dříve ozářených tkáních. V ojedinělých případech, několik
let po dlouhodobé léčbě hydroxykarbamidem byly pozorovány erytém, atrofie kůže a nehtů,
deskvamace, alopecie, filalové papuly, dermatomyozitidě podobné kožní léze, aktinická keratóza,
kožní nádor (spinocelulární karcinom), bazocelulární karcinom), kožní vředy (hlavně bércové),
pruritus a hyperpigmentace kůže a nehtů.
Během léčby hydroxykarbamidem se může objevit megaloblastóza, která nereaguje na léčbu
kyselinou listovou a vitaminem B12.
Útlum kostní dřeně po ukončení léčby odezní; toxicita limitující dávku hydroxykarbamidu je útlum
kostní dřeně.
U pacientů s myeloproliferativním onemocněním, jako je polycythaemia vera a trombocytemie,
dlouhodobě léčených hydroxykarbamidem byla popsána sekundární leukemie. V současné době
není známo, zda je sekundární účinek vyvolávající leukémii způsoben hydroxykarbamidem nebo
základním onemocněním pacienta. Hydroxykarbamid může zpomalit plazmatickou clearance
železa a snížit rychlost využití železa erytrocyty, ale neovlivňuje životnost erytrocytů.
Závažné příznaky žaludečních potíží (nevolnost, zvracení, anorexie) způsobené
hydroxykarbamidem a kombinovanou radioterapií lze zvládnout dočasným přerušením léčby
hydroxykarbamidem. Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou časté, ale zřídka vyžadují snížení
dávky nebo přerušení léčby.
U pacientů infikovaných virem HIV byly hlášeny fatální a nefatální pankreatitida, hepatotoxicita a
závažná periferní neuropatie při léčbě hydroxykarbamidem v kombinaci s antiretrovirovými
léčivými přípravky, především didanosinem + stavudinem.
U pacientů léčených hydroxykarbamidem v kombinaci s didanosinem, stavudinem a indinavirem
byl medián snížení počtu CD4 buněk přibližně 100/mm3.

Přecitlivělost
Horečka vyvolaná léčivými přípravky
Bylo hlášeno několik případů vysoké horečky vyžadující hospitalizaci (> 39 °C) se současnými
gastrointestinálními, plicními, muskuloskeletálními, hepatobiliárními, dermatologickými nebo
kardiovaskulárními příznaky. Příznak se obvykle objevil do 6 týdnů od zahájení léčby a odezněl
okamžitě po ukončení léčby hydroxykarbamidem. Horečka se znovu objevila do 24 hodin po
opakované aplikaci.

Ostatní
Makulopapulózní vyrážka, erytém v obličeji, periferní erytém, kožní ulcerace a kožní léze podobné
dermatomyozitidě. U některých pacientů byla při dlouhodobé denní udržovací léčbě
hydroxykarbamidem po dobu několika let pozorována hyperpigmentace, atrofie kůže a nehtů,
deskvamace, fialové papuly a alopecie.

Kombinace přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter + radioterapie
Nežádoucí reakce pozorované při souběžné léčbě přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter
a radioterapií byly podobné jako při monoterapii přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter,
především útlum kostní dřeně (leukopenie a anémie) a podráždění žaludku. Téměř u všech pacientů,
kteří dostávají adekvátní kombinovanou léčbu přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter +
radioterapii, se vyvine leukopenie. Snížený počet trombocytů (< 100 000/mm3) byl vzácný, nejčastěji
spojený s výraznou leukopenií. Hydroxycarbamide Pharmacenter může způsobit některé nežádoucí
účinky (např. žaludeční nevolnost nebo mukozitida), které se obvykle vyskytují při ozařování.

Hlášení nežádoucích účinků
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: https://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Okamžitá léčba spočívá ve výplachu žaludku a následné podpoře oběhu a dýchání, je-li to nutné.
Dlouhodobě je třeba sledovat stav krvetvorného systému a v případě potřeby provést transfuzi.

U pacientů léčených několikanásobnou terapeutickou dávkou byla pozorována akutní mukokutánní
toxicita. Byla pozorována bolest, fialový erytém, edém dlaní a plosek s následnou deskvamací,
závažná generalizovaná hyperpigmentace kůže a těžká akutní stomatitida.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, hydroxykarbamid, ATC kód: L01XX
Hydroxykarbamid je aktivní perorální protinádorový léčivý přípravek.

Nádorová onemocnění
Přestože přesný mechanismus účinku hydroxykarbamidu není znám, zdá se, že působí inhibicí syntézy
DNA. Studie na potkanech a lidských tkáňových kulturách podporují hypotézu, že hydroxykarbamid
vede k okamžité inhibici syntézy DNA tím, že působí jako inhibitor ribonukleotidreduktázy, ale
nezasahuje do syntézy proteinů ani ribonukleové kyseliny.

Potenciace radioterapie
Existují tři hypotézy týkající se mechanismu účinku potenciace radioterapie u spinocelulárního
karcinomu hlavy a krku (epidermoidního karcinomu). Studie in vitro na buňkách křečka čínského
ukazují, že hydroxykarbamid je smrtelný pro buňky normálně odolné vůči záření ve fázi S a také
udržuje ostatní buňky buněčného cyklu ve fázi G1 nebo stádiu pre-DNA syntézy, ve které jsou buňky
nejcitlivější na záření. Třetí teorie mechanismu účinku je založena na studiích in vitro na buňkách
HeLa. Zdá se, že hydroxykarbamid inhibuje normální opravu buněk poškozených, ale nezničených
radioterapií tím, že inhibuje syntézu DNA, a tím snižuje míru jejich přežití. Nedochází k žádným
změnám v syntéze RNA a proteinů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Maximální koncentrace v
plazmě je dosaženo do 2 hodin po podání a po 24 hodinách jsou sérové koncentrace prakticky nulové.

Distribuce
Hydroxykarbamid se rychle a široce distribuuje do celého těla, přičemž předpokládaný distribuční
objem je podobný celkovému objemu vody. Poměr plazmy k ascitu se pohybuje mezi 2:1 až 7,5:1.
Hydroxykarbamid se hromadí v leukocytech a erytrocytech a prochází hematoencefalickou bariérou.


Biotransformace
Nejméně 50 % perorální dávky je přeměněno metabolickými cestami, které však nebyly přesně
popsány. Jedním ze způsobů je pravděpodobně saturovatelný jaterní metabolismus. V dalším,
sekundárním procesu rozkládá ureáza pocházející ze střevních bakterií hydroxykarbamid na kyselinu
acetohydroxamovou.

Eliminace
Rychlost renálního vylučování hydroxykarbamidu u lidí je pravděpodobně charakterizována kinetikou
prvního řádu. U pacientů s nádory představovala renální eliminace 30–55 % podané dávky.

Speciální skupiny pacientů
Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly, že rozdíly ve farmakokinetických parametrech jsou
způsobeny dětstvím, dospíváním, věkem, pohlavím nebo rasou.

Poškození ledvin
Vzhledem k tomu, že cesta eliminace je renální, je třeba u pacientů s poškozením ledvin zvážit snížení
dávky.

Poškození jater
Nejsou k dispozici žádné specifické údaje, podle kterých by bylo možné upravit dávkování u pacientů
s poruchou funkce jater.

5.3 Výsledky předklinických studií bezpečnosti

Toxikologie
Ve studiích akutní toxicity byla perorální hodnota LD50 hydroxykarbamidu 7 330 mg/kg tělesné
hmotnosti u myší a 5 780 mg/kg tělesné hmotnosti u potkanů. Ve studiích subakutní a chronické
toxicity na potkanech byly nejzřetelnějšími patologickými abnormalitami zřejmě na dávce závislá
mírná až středně závažná hypoplazie kostní dřeně, plicní emfyzém a plicní infiltráty.
Při nejvyšších dávkách (1 260 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 37 dnů a 2 520 mg/kg tělesné
hmotnosti/den po dobu 40 dnů) došlo k atrofii varlat a k zániku spermatogeneze. U několika zvířat
bylo pozorováno poškození jaterních buněk s tukovou degenerací. U psů, s výjimkou nižších dávek,
došlo obecně k mírnému až výraznému útlumu kostní dřeně.
Při vyšších dávkách (140–420 mg nebo 140-1 260 mg/kg tělesné hmotnosti/týden po dobu 3 nebo dní v týdnu po dobu 12 týdnů) byla zjištěna růstová retardace, mírně zvýšená hladina glukózy v krvi,
hemosideróza jater a sleziny. Byla také zaznamenána reverzibilní inhibice spermatogeneze. U opic byl
zjištěn útlum kostní dřeně, lymfoidní atrofie sleziny a degenerativní změny epitelu tenkého a tlustého
střeva. Při vyšších, často smrtelných dávkách (400–800 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 7–dnů) bylo pozorováno krvácení a překrvení plic, mozku a močových cest. U některých druhů
laboratorních zvířat léčených vyššími dávkami, než jsou dávky používané v klinické praxi, byly
pozorovány změny srdeční frekvence a krevního tlaku, ortostatická hypotenze, změny
elektrokardiogramu, mírná hemolýza a/nebo methemoglobinémie.

Karcinogeneze, mutageneze, snížení plodnosti
Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech, které by hodnotily karcinogenní potenciál
hydroxykarbamidu. Léčivé přípravky, které zasahují do syntézy DNA, jako je hydroxykarbamid,
mohou být potenciálně mutagenní a tato možnost by měla být zvážena před jejich použitím u mužů a
žen, kteří plánují mít děti.

U potkanů způsobil hydroxykarbamid podávaný ve vysokých dávkách aspermatogenezi. U psů byla
při vysokých dávkách pozorována reverzibilní zástava spermatogeneze.

Hydroxykarbamid je nepochybně genotoxický a je podezřelý z karcinogenity pro několik živočišných
druhů, což znamená riziko karcinogenity také pro člověka.



6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: monohydrát laktózy, bezvodý citrát vápenatý, citrát disodný, stearan hořečnatý.
Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E171).

6.2 Nekompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní požadavky na skladování

Skladujte při max. teplotě 30 °C. Lahvička musí být skladována těsně uzavřená, aby obsah byl chráněn
před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

100 tobolek ve skleněné lahvičce jantarové barvy uzavřené indukčním těsnícím kroužkem
polypropylenovým uzávěrem odolným proti otevření dětmi, krabička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a další informace pro zacházení s přípravkem

Je třeba vzít v úvahu pokyny pro zacházení s protinádorovými léčivými přípravky a jejich likvidaci.
Pokud pacient užije obsah tobolek vysypáním do vody (viz bod 4.2), měl by být upozorněn, že se
jedná o jed a je třeba s ním zacházet opatrně. Je třeba zdůraznit, že prášek by se neměl dostat na kůži
nebo sliznici a při otevírání tobolky je třeba dbát na to, aby pacient prášek nevdechl.

Lidé, kteří neužívají léčivý přípravek Hydroxycarbamide Pharmacenter, by neměli být vystaveni riziku
poškození při kontaktu s přípravkem. Aby se snížilo riziko kontaktu, měly by se v případě manipulace
s hydroxykarbamidem, tvrdými tobolkami přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter nebo
skleněnou dózou obsahující tvrdé tobolky léčivého přípravku Hydroxycarbamide Pharmacenter
používat jednorázové rukavice.
Každý, kdo přijde do styku s léčivým přípravkem Hydroxycarbamide Pharmacenter, by si měl před
a po manipulaci s tobolkami umýt ruce.
Pokud se prášek rozsype, měl by být okamžitě setřen vlhkým hadříkem na jedno použití a vyhozen
spolu s prázdným obalem tobolky v uzavřeném obalu, např. v nylonovém sáčku. Přípravek by měl být
uchováván mimo dosah dětí. Těhotné ženy by neměly přijít do styku s tobolkami obsahujícími
hydroxykarbamid.
Aby se minimalizovalo riziko kontaktu s kůží, je třeba při manipulaci s tvrdými tobolkami
obsahujícími hydroxykarbamid nebo se skleněnou dózou obsahující tvrdé tobolky léčivého přípravku
Hydroxycarbamide Pharmacenter vždy používat vhodné ochranné rukavice.
To zahrnuje rozbalování a kontrolu během klinické praxe, v lékárnách a skladech a během praxe
domácí péče, přepravu v rámci zařízení, dále přípravu a podání dávky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Poznámka:  (dva křížky)

Klasifikace: Skupina II/Přípravek je léčivý přípravek vázaný na lékařský předpis, který je dostupný osobám oprávněným
čerpat všeobecnou zdravotní péči na základě lékařského předpisu s omezenou platností a může být
užíván po stanovení diagnózy specialistou/nemocnicí a pod stálým dohledem specialisty (S).


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmacenter Europe Kft.
2089 Telki, Zápor utca 1.
Maďarsko


8. ČÍSLO ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

OGYI-T-24061/01 100× skleněná dóza jantarové barvy.


9. DATUM PRVNÍHO VYDÁNÍ/OBNOVENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI.

Datum první registrace: 23. května

10. REVIZE TEXTU

23. května