Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gynovel 1 mg/0,5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje estradiolum 1 mg (jako estradioli valeras) a norethisteroni acetas 0,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: laktóza 65,78 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 6 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HST) symptomů nedostatku estrogenů u žen, které jsou více než 1 rok
po menopauze.

Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko vzniku budoucích fraktur a které
netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy
(viz též bod 4.4).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Gynovel je kontinuální kombinovaný substituční hormonální přípravek určený pro ženy s intaktní
dělohou. Perorálně se užívá jedna tableta denně bez přerušení, nejlépe ve stejnou denní dobu.

Pro zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku
po co nejkratší dobu (viz též bod 4.4).

Jestliže po třech měsících léčby nedochází k uspokojivému snížení příznaků, je možné přejít na
kombinovaný přípravek obsahující vyšší dávku.

Způsob podávání

Perorální podání.

U žen bez menstruace, které hormonální substituční terapii neužívají, nebo u žen při přechodu z jiného
kontinuálního kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Gynovel kterýkoli den.

U žen, které přecházejí ze sekvenční hormonální substituční terapie, by léčba měla začít, jakmile skončí
krvácení způsobené vysazením léčby.

Zapomenutá dávka

Zapomene-li pacientka užít jednu tabletu, může ji užít během 12 hodin od obvyklé doby užití,
nepoužitou tabletu musí jinak znehodnotit. Opomenutí dávky může zvýšit pravděpodobnost výskytu
krvácení a špinění.

4.3 Kontraindikace

- Známý, v anamnéze uváděný nebo suspektní karcinom prsu;
- Známé nebo suspektní, estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria);
- Nediagnostikované krvácení z pochvy;
- Neléčená hyperplazie endometria;
- Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie);
- Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4);
- Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angína pectoris,
infarkt myokardu);
- Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily do normálu;
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- Porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy, pokud
symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a
přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HST pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad
riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HST v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem
k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HST je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu.
Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi vycházejícími z
anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HST. V průběhu léčby se doporučuje provádět
pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé
pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní
sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie,
je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické
potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled
Pokud je přítomen jakýkoli z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít
v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně anebo se mohou během léčby přípravkem
Gynovel zhoršit. Jedná se především o následující:
- Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza,
- Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže),
- Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž pro karcinom prsu z první
linie,
- Hypertenze,
- Porucha činnosti jater (např. adenom jater);
- Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj,
- Cholelitiáza,
- Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy,
- Systémový lupus erythematosus (SLE),
- Hyperplasie endometria v anamnéze (viz níže),
- Epilepsie,
- Astma,
- Otoskleróza.

Důvody okamžitého vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací (viz. bod 4.3) a v následujících případech:
- Žloutenka (ikterus) nebo zhoršení funkce jater,
- Významné zvýšení krevního tlaku,
- Nový výskyt migrenózních bolesti hlavy,
progestagen a nebo HST obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HST.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizovaná, placebem-kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se
projeví po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které
užívaly HST obsahující samotný estrogen. Během observačních studií bylo převážně zjištěno malé
zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší než riziko zjištěné u pacientek užívajících
kombinaci estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HST, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HST obsahující
samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po
vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno
s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus
HST je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce
užívání HST než později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. HST může toto riziko dále
zvyšovat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,
delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus
erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jako roli mohou mít ve VTE křečové žíly,
shoda neexistuje.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační
VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se HST dočasně vysadit
až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze
část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S, nebo proteinu C, nebo kombinace defektů),
je HST kontraindikována (viz bod 4.3).

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů
a rizik léčby HST.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit,
aby se na svého lékaře okamžitě obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potenciálního
symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu u žen se
stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HST
obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HST mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet
mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen
před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Léčba samotným estrogenem
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšené riziko CAD u žen, které
byly po hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemický iktus
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným
zvýšením rizika vzniku ischemického iktu. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší
od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko iktu je značně závislé na věku, celkové riziko
vzniku iktu u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Další stavy
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící kardiální
či renální dysfunkcí.

Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby
bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné
případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což vede ke zvýšení
celkové hladiny hormonů štítné žlázy v krevním oběhu, měřené jódem vázaným na bílkoviny v séru
(PBI), hladiny T4 (stanovené sloupcovou metodou či radioimunoanalýzou) a hladiny T3 (stanovené
radioimunoanalýzou). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace
volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných
proteinů v séru, např. globulinu vážícího kortikosteroidy (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony
(SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v krevním oběhu.
Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin
dalších bílkovin v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

U pacientek, které vyžadují substituční léčbu hormony štítné žlázy je třeba v průběhu užívání HST pravidelně
kontrolovat funkce štítné žlázy, aby bylo zajištěno, že dosahované hladiny hormonů štítné žlázy zůstávají
v přijatelných mezích.

Užíváním HST nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika
pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HST nebo HST obsahující
samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo
také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen
užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Přípravek Gynovel obsahuje monohydrát laktózy.
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž
je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny
cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky
proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ačkoli je známo, že ritonavir, telaprevir
a nelfinavir působí jako silné inhibitory, pokud jsou užívány současně se steroidními hormony, vykazují
naopak silné indukující vlastnosti. Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést k sníženému účinku a změně
profilu děložního krvácení.

Léky, inhibující aktivitu jaterních mikrozomálních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol,
mohou zvyšovat hladiny léčivých látek přípravku Gynovel.

Podávání cyklosporinu současné s léčivým přípravkem Gynovel může zvýšit hladiny cyklosporinu,
kreatininu a transamináz v důsledku sníženého metabolismu cyklosporinu v játrech.

Při současném užívání orálních kontraceptiv, která obsahují ethinylestradiol, a lamotriginu byl prokázán
významný pokles plasmatických hladin lamotriginu. Podobné interakce se mohou objevit mezi HST
obsahující estradiol a lamotriginem. Zajištění dostatečné kontroly záchvatů může proto nezbytně
vyžadovat úpravu dávkování lamotriginu.

Další interakce
Během klinických studií s kombinovanouléčebou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu
žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

Laboratorní vyšetření
Některé výsledky laboratorních vyšetření, jako jsou glukózový toleranční test nebo testy funkcí štítné
žlázy, mohou být léčbou estrogeny ovlivněny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Gynovel není indikován během těhotenství. Pokud během léčby přípravkem Gynovel žena otěhotní, je
třeba léčbu neprodleně přerušit.
Údaje o omezeném počtu exponovaných těhotných žen neukazují žádné nežádoucí účinky
norethisteron-acetátu na plod. Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií
relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům kombinace estrogeny-progestageny neprokázaly
žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.

Kojení
Přípravek Gynovel není indikován během kojení.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Gynovel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem zaznamenaným při klinických studiích s estradiol-
valerátem a norethisteron-acetátem bylo vaginální krvácení a bolest/citlivost prsů, které byly zjištěny
přibližně u 10–20 % pacientek. Vaginální krvácení obvykle nastalo v počátečních měsících léčby. Bolest
prsou obvykle vymizela po několika měsících. Všechny nežádoucí účinky pozorované
v randomizovaných klinických studiích s vyšší četností pro estradiol-valerát a norethisteron-acetát než
pro placebo a vyhodnoceny jako možná související s léčbou, jsou uvedeny v následující tabulce.

Pozorované nežádoucí účinky jsou v rámci tříd orgánových systémů řazeny dle klesající četnosti.

V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uváděny dle klesající závažnosti.

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
≥Časté
≥1/100 až ≥1/1 000 až ≥1/10 000 až <1/1 Velmi vzácné
<1/10 Infekce a infestace genitální
kandidóza nebo
vaginitida, viz též
„Poruchy
reprodukčního
systému a prsu“

Poruchy imunitního
systému
přecitlivělost, viz
též „Poruchy kůže
a podkožní tkáně“
anafylaktické
reakce
Poruchy metabolismu
a výživy

retence tekutin,
viz „Celkové
poruchy a reakce
v místě aplikace“

Psychiatrické
poruchy
deprese nebo
zhoršení deprese
nervozita
Poruchy nervového
systému
migréna nebo
zhoršení
migrény, bolesti
hlavy

Cévní poruchy povrchová
tromboflebitida
plicní embolie,
žilní
tromboembolismus


Gastrointestinální
poruchy
nauzea bolesti břicha,
břišní distenze
nebo
břišní diskomfort,
plynatost nebo
nadýmání

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
hirsutismus nebo
akné, alopecie,
kopřivka nebo
pruritus




Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
bolest zad křeče nohou
Poruchy
reprodukčního sytému
a prsu
vaginální
krvácení,
bolest nebo
citlivost prsou

otok nebo
zvětšení prsou,
děložní fibroidy
nebo zvětšené
nebo recidivující
děložní fibroidy

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
periferní otok
Vyšetření zvýšení tělesné
hmotnosti


Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvounásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší, než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.

Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného,
placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních
epidemiologických studií.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení
HST
(roky)
Incidence na 1 000 žen, které
HST nikdy neužívaly,
v pětiletém období (50–let) *
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST po
pětiletém období
HST obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení HST
(roky)

Incidence na 1 000 žen,
které HST nikdy
neužívaly, v
desetiletém období
(50–59 let) *
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST po
desetiletém období
HST obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7, Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – dodatečné riziko karcinomu prsu po pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1 000 žen
ve skupině
užívající placebo po
dobu 5 let
Poměr rizik &
95% CI
Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST
v pětiletém období (95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50 – 79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)**
estrogen & progestagen CEE + MPA ‡
50 – 79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)
** WHI studie u žen po hysterektomii u kterých se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu
‡ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HST, nebylo patrné žádné zvýšení
rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HST neužívaly.

Karcinom endometria
Postmenopauzální ženy s intaktní dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1 000 žen s intaktní dělohou, které neužívají
HST.
U žen s intaktní dělohou se užívání HST obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje
riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na
dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od
do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1 000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze
zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované HST ve studii Million Women Study
nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Karcinom ovarií
Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST, zvýšené
riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U žen
ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek.
U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom
ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu
HST je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější
v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4).

Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1 000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik &
95% CI
Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST
Samotný perorální estrogen*
50 – 59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50 – 59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)
* Studie u žen po hysterektomii

Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)
Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let, které užívají HST obsahující kombinaci
estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemického iktu
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným
zvýšením relativního rizika vzniku ischemického iktu. Riziko hemoragického iktu se během HST
nezvyšuje.

Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na
věku závisí, bude se celkové riziko vzniku iktu u žen užívajících HST s přibývajícím věkem zvyšovat,
viz bod 4.4.

Studie WHI – dodatečné riziko vzniku ischemického iktu * při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1 žen ve skupině
užívající placebo po
dobu 5 let
Poměr rizik
& 95% CI
Další případy na 1 žen, které užívaly HST po
dobu 5 let
50 – 59 8 1,3 (1,1 –
1,6)
(1 – 5)
* Bez rozlišení mezi ischemickým a hemoragickým iktem

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:
- Onemocnění žlučníku;
- Onemocnění kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum a vaskulární
purpura;
- Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4);
- Suché oči;
- Změna složení slz.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování perorálními estrogeny jsou citlivost prsou, nauzea, zvracení a/nebo metroragie.
Předávkování progestageny může vést k depresivním náladám, únavě, akné a hirsutismu. Léčba je
symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestageny a estrogeny, kombinace, ATC kód: G03FA
Estrogen a progestagen pro kontinuální kombinovanou substituční léčbu (HST).

Estradiol: Léčivá látka, syntetický 17β-estradiol je chemicky a biologicky totožná s endogenním
lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje
klimakterické příznaky. Estrogeny zabraňují ztrátě kostní hmoty po menopauze nebo ovariektomii.

Norethisteron-acetát: Jelikož estrogeny podporují růst endometria, samotné estrogeny zvyšují riziko
hyperplazie a karcinomu endometria. Přidáním progestagenu se u žen, které nepodstoupily
hysterektomii, značně snižuje riziko vzniku hyperplazie endometria vyvolané estrogenem.

Informace z klinických studií

Gynovel je bioekvivalentní k referenčním tabletám s obsahem 1 mg estrogenu a 0,5 mg norethisteron-
acetátu ke kterým jsou k dispozici data z klinických studií.

● Zmírnění příznaků nedostatku estrogenů a charakteru krvácení

Zmírnění příznaků menopauzy bylo dosaženo v průběhu několika prvních týdnů léčby.
Gynovel je přípravek pro kontinuální kombinovanou HST podávanou za účelem zabránění
pravidelnému krvácení spojenému s cyklickou nebo sekvenční HST.
Amenorea byla v průběhu 9-12 měsíců léčby pozorována u 90 % žen. Nepravidelné krvácení a špinění
se v průběhu prvních tří měsíců léčby objevovalo u 27 % žen a v průběhu 10-12 měsíců léčby u 10 %
žen.

● Prevence osteoporózy

Deficience estrogenu v menopauze souvisí se zvyšující se kostní přestavbou a úbytkem kostní hmoty.
Účinek estrogenů na hustotu kostního minerálu závisí na dávce. Zdá se, že ochrana je účinná do té doby,
dokud trvá léčba. Po vysazení HST dochází ke ztrátě kostní hmoty v podobné míře jako u neléčených
žen.

Výsledky studie WHI a meta-analyzovaných studií ukazují, že aktuální užívání HST samostatně či
v kombinaci s progestagenem – podávané převážně zdravým ženám – snižuje riziko zlomeniny kyčle,
obratlů a jiných osteoporotických fraktur. HST může také předcházet vzniku zlomenin u žen s nízkou
kostní denzitou a/nebo s diagnózou osteoporózy, ale průkazy tohoto jsou omezené.

Po dvouleté léčbě 1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu průměrné zvýšení hustoty kostního
minerálu (BMD) bederní páteře dosáhlo v jedné publikované studii 3,8% (95% CI, 2,8% - 4,9%) od
výchozích hodnot a v další publikované studii 6,4% (95% CI, 3,8% - 6,9%). Procento žen, které si
v průběhu léčby udržely anebo zvýšily BMD v oblasti bederní páteře dosáhlo v jedné studii 87 %.

Tablety s obsahem 1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu působily rovněž na BMD v oblasti
kyčle. Po 2 letech léčby bylo zvýšení z výchozích hodnot v oblasti krčku stehenní kosti v jedné studii
1,8% ± 4,1% (průměrná hodnota ± SD), (p<0,05 z výchozích hodnot), avšak v jiné studii pouze 0,7 %
(95% CI, -1,3 % - 2,8 %, p<0,18 při srovnání s placebem), průměrné zvýšení BMD po 2 letech léčby
dosáhlo v celé kyčli nicméně 3,3% (1,7 % - 5,0 %, p<0,001 při srovnání s placebem).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol-valerát
Protože je estradiol valerát rychle štěpen v tenkém střevě, střevní sliznici a játrech, odpovídají
farmakokinetické vlastnosti perorálně podanému estradiolu.

Estradiol je po perorálním podání z gastrointestinálního traktu rychle a zcela absorbován. Maximální
plazmatické koncentrace je povšechně dosaženo během 5 – 8 hodin po podání. Plasmatický poločas je
cca 12 – 14 hodin. Estradiol je v krevním oběhu vázaný na SHBG (37 %) a albumin (61 %), zatímco
pouze 1 – 2 % zůstávají nevázána. Metabolismus estradiolu probíhá hlavně v játrech a ve střevě, ale také
v cílových orgánech. Estradiol je měněn především na estron a estriol. Jsou dále vylučovány žlučí,
prodělávají enterohepatální oběh a jsou dále degradovány předtím, než jsou jako biologicky neaktivní
glukuronidy a sulfáty vyloučeny močí (90 – 95 %) nebo jako nekonjugované stolicí (5 – 10 %).

Norethisteron-acetát
Norethisteron-acetát (NETA) je absorbován z gastrointestinálního traktu a jeho účinky trvají nejméně
24 hodin. Maximální plasmatické koncentrace bývá povšechně dosaženo v průběhu 1 až 4 hodin po
perorálním podání. Norethisteron-acetát prodělává first-pass effect, přičemž je transformován na
norethisteron, který je dále metabolizován a vylučován převážně močí jako glukuronidový nebo
sulfátový konjugát. Přibližně 97 % nemetabolizovaného norethisteronu je vázáno na bílkoviny plasmy.
Z uvedeného množství je 61% vázáno na albumin a 36% na SHBG. Poločas nemetabolizovaného
norethisteronu v plasmě činí v průměru 10,15 hodiny (SD ± 5,46).

Bioekvivalence byla doložena studií provedenou s Gynovelem a referenčními tabletami obsahujícími mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu. Po podání jednotlivé dávky Gynovelu aritmetická
průměrná hodnota Cmax byla 5,23 (SD ± 2,26) ng/ml pro norethisteron a 21,6 (SD ± 8,9) pg/ml pro
estradiol.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita estrogenů je nízká. Z důvodu výrazných rozdílů mezi různými živočišnými druhy a mezi
zvířaty a člověkem mají předklinické výsledky z hlediska aplikace estrogenů u člověka jen omezenou
predikční hodnotu.

U pokusných zvířat byl zjištěn embryo-letální účinek estradiolu a estradiol-valerátu již při relativně
nízkých dávkách; byly zjištěny malformace urogenitálního traktu a feminizace plodů mužského pohlaví.

Norethisteron stejně jako další progestageny vyvolával virilizaci plodů ženského pohlaví u potkanů a
opic. Po podání vysokých dávek norethisteronu byl pozorován embryo-letální účinek.

Dlouhodobé nepřetržité podávání přírodních a syntetických estrogenů zvyšuje u některých zvířecích
druhů četnost rakoviny prsu, dělohy, děložního krčku, pochvy, varlat a jater. Dlouhodobé nepřetržité
podávání noretisteronu zvyšuje u některých zvířecích druhů četnost nádorů hypofýzy a vaječníků u
samic a jater a prsu u samců.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kopovidon
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát
Kukuřičný škrob

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Aluminiové blistry v krabičce.

Kalendářové blistrové balení o obsahu 28 a 84 tablet.
Blistrové balení o obsahu 30 a 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Czech Republic s.r.o.
Thámova 186 00 Praha 8 – Karlín
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/036/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.01.Datum posledního prodloužení registrace: 16.03.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 3.