Grasil

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky používané při poruchách erekce, ATC kód: G04BE03.

Mechanismus účinku
Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou
zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva v
corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na
erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak
významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální
stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus
cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná
sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho účinek
je mnohem silnější na PDE5 než na než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10x vyšší
selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních
doporučených dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x vyšší selektivitu
k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000x) selektivitu k
PDE5 oproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční
kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byl medián po užití
sildenafilu pro dosažení erekce o 60 % rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min. (rozmezí 12-min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpověď sexuální stimulaci ještě
4-5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku
vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšených
hladin cGMP v cévní hladké svalovině. Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný
klinicky významný účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.

Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70 % minimálně na
jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a
diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl
o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými
koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů s
erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu
(kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky významné
rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž
hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny
v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici.
Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované
studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních
(zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův
perimetr a fotostres).

U zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii
spermatu (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 nemocným ve věku 19-87 let. Byly zastoupeny
následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %), diabetici (20,%), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním (0,6 %), depresí (5,%), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální prostatektomií (3,3 %). Následující
skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií nebo nebyly dostatečně zastoupeny: nemocní po operaci
v malé pánvi, po radioterapii, nemocní se závažnou ledvinou nebo jaterní poruchou a nemocní s
některými kardivaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s
dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a
srovnatelný s placebem.
Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní
dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší
nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální
prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvávala
bezpečnost a účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sildenafilem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).