Gerocilan

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód:
G04BE08.

Mechanismus účinku
Tadalafil je selektivní a reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin-monofosfát). Zatímco při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu
dusnatého (NO), inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento
proces vede k uvolnění hladkého svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je
neúčinný bez sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, trombocytech, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší
účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymům, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzymu nacházejícímu se v srdci a cévách.
Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě.
Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6, který se nachází v sítnici a je
odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než 10 000 násobnou účinnost na
PDE5 než na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech klinických studiích na 1054 pacientech v domácím prostředí bylo hodnoceno časové rozmezí,


ve kterém je tadalafil při podávání účinný. Tadalafil ve srovnání s placebem vykazoval statisticky
významné zlepšení schopnosti erekce a úspěšného pohlavního styku až do 36 hodin po užití přípravku,
stejně jako i schopnosti dosažení a udržení dostatečné erekce již 16 minut po podání.

Tadalafil nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/resp. 0,8 mm Hg),
systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/resp. 4,6 mm Hg) ani
významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu
k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění pozorovány velmi
vzácně (<0,1 %).

U mužů byly provedeny tři studie tadalafilu v dávkách 10 mg (jedna 6měsíční) a 20 mg (jedna
6měsíční a jedna -9měsíční) denně zaměřené na zhodnocení možného účinku na spermatogenezi. Ve
dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení počtu a koncentrace
spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se změnami dalších
parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.


Tadalfil v dávkách od 2 do 100 mg byl podáván v 16-ti klinických studiích celkem 3 250 pacientům
zahrnující nemocné s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně těžké, těžké), různé etiologie,
v různé věkové kategorii (od 21 do 86 let ) a různých etnických skupin. Většina pacientů uváděla
nejméně 1 rok trvající poruchy erekce. 81 % pacientů zahrnutých do primárních studií účinnosti
u obecné populace uvedlo, že tadalafil zlepšil jejich erekci oproti 35 % pacientů na placebu. Rovněž
pacienti trpící poruchami erekce všech stupňů závažnosti uváděli zlepšení erekce při užívání tadalafilu
(86 % s lehkou, 83 % se středně těžkou a 72 % pacientů s těžkou poruchou oproti 45 %, 42 % a 19 %
na placebu). V primárních studiích účinnosti bylo u pacientů léčených tadalafilem úspěšných 75 %
všech pokusů o pohlavní styk oproti 32 % na placebu.

Ve 12týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektifilní funkci
vedoucí k 48% podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil nebo 20 mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících placebo.



Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let
s DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. U tadalafilu nebyla prokázána učinnost na zpomalení snížení pohyblivosti,
měřené pomocí primárního cíle vzdálenosti 6-ti minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem
v porovnání s -64,7 m ve skupině s tadalfilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalfilem
0,6 mg/kg (p = 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této
studii. Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem
tadalfilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává
kortikosteroidy.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní dysfunkce
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).