Genvoya

Absorpce

Po perorálním podání s jídlem pacientům infikovaným HIV-1 byly pozorovány maximální
plazmatické koncentrace přibližně za 4 hodiny po podání dávky u elvitegraviru, za 3 hodiny po podání
dávky u kobicistatu, za 3 hodiny po podání dávky u emtricitabinu a za 1 hodinu po podání dávky u
tenofovir-alafenamidu. Průměrné hodnoty Cmax, AUCtau a Ctrough pacientů infikovaných HIV-1 byly 1,7 ± 0,39 μg/ml, 23 ± 7,5 μg•h/ml a 0,45 ± 0,26 μg/ml pro
elvitegravir, což představuje inhibiční kvocient ~ 10 proteiny u HIV-1 divokého typukobicistat, 1,9 ± 0,5 μg/ml, 13 ± 4,5 μg•h/ml a 0,14 ± 0,25 μg/ml pro emtricitabin. Průměrné hodnoty
Cmax a AUCtau pro tenofovir-alafenamid byly 0,16 ± 0,08 μg/ml a 0,21 ± 0,15 μg•h/ml, v uvedeném
pořadí.

U elvitegraviru se hodnoty Cmax a AUC při podání s lehkým jídlem zvýšily o 22 % a 36 % a při podání
s tučným jídlem o 56 % a 91 % oproti stavu nalačno. Lehké jídlo nemělo vliv na expozice kobicistatu,
a přestože při podání s tučným jídlem byl pozorován mírný pokles hodnot Cmax o 24 % a AUC o 18 %,
nebyl pozorován žádný rozdíl ve farmakologickém posílení účinku elvitegraviru. Lehké ani tučné jídlo
nemělo vliv na expozici emtricitabinu. Oproti stavu nalačno neovlivnilo podávání přípravku Genvoya
s lehkým jídlem celkové expozice tenofovir-alafenamidu v klinicky významné míře lehkého jídla a o 18 % u tučného jídla oproti stavu nalačno
Distribuce

Elvitegravir se z 98-99 % váže na proteiny lidské plazmy a tato vazba je nezávislá na jeho koncentraci
v rozmezí od 1 ng/ml do 1,6 μg/ml. Průměrný poměr koncentrací v plazmě ke koncentracím v krvi
byl 1,37.

Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrací v plazmě ke
koncentracím v krvi byl 2.

Vazba emtricitabinu na lidské proteiny plazmy byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na
koncentraci v rozmezí 0,02-200 μg/ml. Při maximální koncentraci v plazmě byl průměrný poměr
koncentrací v plazmě ku koncentracím v krvi ~ 1,0 a průměrný poměr koncentrací ve spermatu ku
koncentracím v plazmě byl ~ 4,0.

In vitro vazba tenofoviru na lidské plazmatické proteiny je < 0,7 % a je nezávislá na koncentraci
v rozmezí 0,01-25 μg/ml. Ex vivo vazba tenofovir-alafenamidu na lidské plazmatické proteiny
u vzorků získaných během klinických studií byla přibližně 80 %.

Biotransformace

Elvitegravir prochází primárně oxidativním metabolismem zprostředkovaným enzymy CYP3A a
sekundárně glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1/3 enzymy. Po perorálním podání posíleného
cirkulující radioaktivity. Metabolity aromatické a alifatické hydroxylace nebo glukuronidace jsou
přítomny ve velmi nízkých koncentracích, vykazují výrazně nižší antivirovou aktivitu vůči HIV-1 a
nepřispívají k celkové antivirové aktivitě elvitegraviru.

Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A cirkulující radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat.

Studie in vitro naznačují, že emtricitabin není inhibitorem enzymů lidského CYP. Po podání
[14C]emtricitabinu se celá dávka emtricitabinu vyloučila močí emtricitabinu se objevilo v moči jako tři možné metabolity. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje
oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid žádné jiné metabolity.

Metabolismus je hlavní cestou eliminace tenofovir-alafenamidu u lidí a podléhá mu > 80 % perorální
dávky. In vitro studie prokázaly, že tenofovir-alafenamid je metabolizován na tenofovir metabolitmakrofázích; a karboxylesterázou-1 v hepatocytech. In vivo je tenofovir-alafenamid hydrolyzován
v buňkách na tenofovir difosfát. V klinických studiích u lidí vedla perorální dávka 10 mg tenofovir-alafenamidu v přípravku
Genvoya k > 4násobně vyšším koncentracím tenofovir-difosfátu v PBMC a o > 90 % nižším
koncentracím tenofoviru v plazmě v porovnání s perorální dávkou 245 mg tenofovir-disoproxilu formě fumarátu
In vitro není tenofovir-alafenamid metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2Cnebo CYP2D6. Tenofovir-alafenamid je minimálně metabolizován enzymem CYP3A4. Po současném
podání se středně silným induktorem CYP3A efavirenzem nebyla testovaná expozice tenofovir-
alafenamidu významně ovlivněna. Po podání tenofovir-alafenamidu vykázala plazmatická
[14C]-radioaktivita profil závislý na čase s tenofovir-alafenamidem jako hojně zastoupenou
sloučeninou v úvodních několika hodinách a kyselinou močovou ve zbývajícím časovém období.

Eliminace

Po perorálním podání [14C]elvitegraviru/ritonaviru se 94,8 % dávky vyloučilo stolicí, což je v souladu
s hepatobiliární exkrecí elvitegraviru; 6,7 % podané dávky se vyloučilo močí. Medián terminálního
poločasu elvitegraviru v plazmě po podání E/C/F/TDF je přibližně 12,9 hodiny.

Po perorálním podání [14C]kobicistatu se 86 % dávky vyloučilo stolicí a 8,2 % dávky se vyloučilo
močí. Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání E/C/F/TDF je přibližně
3,5 hodiny a při souvisejících expozicích kobicistatu je Ctrough pro elvitegravir přibližně 10 krát vyšší
než IC95 upravený podle vazby na proteiny u HIV-1 divokého typu.

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Renální exkrece intaktního tenofovir-alafenamidu je vedlejší cesta metabolismu s < 1 % dávky
eliminované v moči. Tenofovir-alafenamid je eliminován hlavně po metabolismu na tenofovir.
Tenofovir-alafenamid a tenofovir mají medián poločasu v plazmě 0,51 a 32,37 hodin, v uvedeném
pořadí. Tenofovir je eliminován z těla ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů

Věk, pohlaví a etnikum
U elvitegraviru posíleného alafenamidu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu pohlaví nebo
etnického původu.

Expozice elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu dosažené
u 24 dospívajících pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří dostávali přípravek Genvoya ve studii
GS-US-292-0106, byly podobné expozicím dosaženým u dosud neléčených dospělých po podání
přípravku Genvoya
Tabulka 5: Farmakokinetika elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru
a tenofovir-alafenamidu u dospívajících a dospělých dosud neléčených antiretrovirotiky


Dospívající ve věku od 12 do < 18 let, ≥*HQYR\DEVGa COBIa FTCa TAFb TFVb EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf
AUCtau
ᄂ䌀浡砀 
㄀ᄁㄬ㜠
ᄂⰶ 
㄀ᆭ䌀瑡㄰㄰ⰰ 
㄰ⰶ 
EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir
N/A = není použitelné
Data jsou uvedena jako průměr a n = 24 dospívajících
b n = 23 dospívajících
c AUClast
d n = 15 dospívajících
e n = 19 dospělých
f n = 539
Průměrná expozice elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu
dosažená u dětí ve věku od 8 do < 12 let 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg ve studii GS-US-292-0106 byla vyšší expozice dosažená u dospělých
Tabulka 6: Farmakokinetika elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru
a tenofovir-alafenamidu u virologicky suprimovaných dětí a dospělých


Děti ve věku od 8 do < 12 let, > 25 kg Dospělí
Genvoya Genvoya
EVG㌳㌳㐴〬䌀浡砀 
㌱㌬㌠
㄀ᆭ䌀瑡㌷〬〠
㤶ⰰ 
㄰ⰶ 
EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir
N/A = neuplatňuje se.
Data jsou uvedena jako průměr a n = 23 dětí;
b n = 22 dětí
c n = 20 dětí
d AUClast
e n = 19 dospělých
f n = 539
Průměrná expozice elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru a tenofovir-alafenamidu
dosažená u dětí ve věku od ≥ 2 let 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg ve studii GS-US-292-0106 byla obecně vyšší průměrná expozice dosažená u dospělých, kteří dostávali dávku přípravku Genvoya
150 mg/150 mg/200 mg/10 mg
Tabulka 7: Farmakokinetika elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu, tenofoviru
a tenofovir-alafenamidu u virologicky suprimovaných dětí a dospělých


Děti ve věku od ≥ 2 let, ≥ 14 až < 25 kg Dospělí
Genvoya Genvoya
EVG㌳⠀㐶ⰶ㄀㐀⠀㐹ⰵ⠀㔹ⰵ㌳㐬㤠
䌀浡砀 
⠀㔲ⰲ㄀⠀㌷ⰸ㄀ᆭ䌀瑡㠲ⰵ 
㄰ⰶ 
EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir
N/A = neuplatňuje se.
Data jsou uvedena jako průměr a n = 27 dětí
b n = 24 dětí
c n = 22 dětí
d n = 21 dětí
e n = 18 dětí
f AUClast
g n = 19 dospělých
h n = 539
Porucha funkce ledvin
Nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice elvitegraviru, kobicistatu,
tenofovir-alafenamidu nebo tenofoviru mezi zdravými jedinci a pacienty se těžkou poruchou funkce
ledvin kobicistatem, resp. tenofovir-alafenamidem. V separátní studii fáze 1 s emtricitabinem samotným byla
průměrná systémová expozice emtricitabinu vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

Expozice emtricitabinu a tenofoviru u 12 pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin
pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice elvitegraviru, kobicistatu nebo tenofovir-
alafenamidu u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin na dlouhodobé hemodialýze
v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy u
pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin na dlouhodobé hemodialýze, kteří dostávali
přípravek Genvoya
Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o elvitegraviru, kobicistatu, emtricitabinu nebo
tenofovir-alafenamidu u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin < 15 ml/mintenofovir-alafenamidu u těchto pacientů nebyla stanovena.

Porucha funkce jater
Elvitegravir a kobicistat jsou primárně metabolizovány a eliminovány játry. Byla provedena
farmakokinetická studie elvitegraviru posíleného HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce jater klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice elvitegraviru nebo kobicistatu mezi pacienty se středně
těžkou poruchou funkce jater a jedinci s normální funkcí jater. Nebyl studován vliv těžké poruchy
funkce jater
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater, nicméně
emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, takže vliv poruchy funkce jater by měl
být omezený.

Nebyly pozorovány klinicky významné změny ve farmakokinetice tenofovir-alafenamidu nebo jeho
metabolitu tenofoviru u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater jsou celkové plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a
tenofoviru nižší než koncentrace pozorované u jedinců s normální funkcí jater. Zváží-li se vazba na
bílkoviny, jsou plazmatické koncentrace nevázaného funkce jater podobné jako u normální funkce jater.

Pacienti se souběžnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C
Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir-alafenamidu u pacientů se souběžnou infekcí virem
hepatitidy B a/nebo C nebyla dostatečně vyhodnocena. Omezené údaje z farmakokinetické analýzy
pro tuto populaci významný vliv na expozici posílenému elvitegraviru.

Těhotenství a období po porodu
Výsledky prospektivní studie režimy obsahujícími kobicistat a elvitegravir k nižším expozicím elvitegraviru a kobicistatu

Tabulka 8: Změny farmakokinetických parametrů pozorované pro elvitegravir a kobicistat ve
studii IMPAACT P1026s u žen léčených režimy obsahující kobicistat a elvitegravir v průběhu
druhého a třetího trimestru těhotenství v porovnání se spárovanými údaji z období po porodu

Porovnání
se spárovanými údaji
z období po porodu, n
Průměrná % změna
farmakokinetických parametrů
elvitegravirua
Průměrná % změna
farmakokinetických parametrů
kobicistatua
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C7337332T = druhý trimestr; 3T = třetí trimestr; PP = období po porodu a spárovaná porovnání
b p < 0,10 v porovnání s obdobím po porodu