PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Gencebok 10 mg/ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje coffeini citras 10 mg Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje coffeini citras 10 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý vodný roztok s pH 4,8 a osmolalitou 65 až 95 mosm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba primární apnoe nedonošených novorozenců.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba kofeinem s kyselinou citronovou se zahajuje pod dohledem lékaře se zkušenostmi v intenzivní
péči o novorozence. Léčba se provádí pouze na novorozenecké jednotce intenzivní péče, v níž je
dostupné příslušné vybavení pro dohled a monitorování novorozenců.
Dávkování
Doporučený dávkovací režim u dříve neléčených dětí je nasycovací dávka 20 mg kofeinu s kyselinou
citronovou na 1 kg tělesné hmotnosti podaná v pomalé intravenózní infuzi v trvání 30 minut
s použitím stříkačkové infuzní pumpy či jiného dávkovacího infuzního zařízení. S odstupem 24 hodin
mohou být podávány udržovací dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti v pomalé intravenózní infuzi
v trvání 10 minut každých 24 hodin. Alternativně mohou být udržovací dávky 5 mg/kg tělesné
hmotnosti podávány perorálně, např. nasogastrickou sondou, každých 24 hodin.
Doporučená nasycovací dávka a udržovací dávky kofeinu s kyselinou citronovou jsou uvedeny
v následující tabulce, ve které je upřesněn poměr mezi injekčními objemy a podanými dávkami
vyjádřenými jako kofein s kyselinou citronovou.
Dávka vyjádřená jako čistý kofein je polovina dávky vyjádřené jako kofein s kyselinou citronovou
Dávka kofeinu
s kyselinou
citronovou
Dávka kofeinu
s kyselinou citronovou
hmotnostiCesta podání Frekvence
Nasycovací
dávka
2,0桭潴桭潴Intravenózní infuze
⠀瘠䩥搀Udržovací
擡癫0,5桭潴㔀桭潴Intravenózní infuze
⡶Každých
* Počínaje 24 hodin po nasycovací dávce.
U předčasně narozených dětí s nedostatečnou klinickou odpovědí na doporučenou nasycovací dávku
může být podána po 24 hodinách druhá nasycovací dávka maximálně 10 - 20 mg/kg.
Vyšší udržovací dávky 10 mg/kg tělesné hmotnosti lze zvažovat v případě nedostatečné odpovědi,
přičemž se bere v úvahu potenciál pro akumulaci kofeinu vzhledem k dlouhému poločasu u předčasně
narozených novorozenců a progresivně rostoucí kapacita metabolizovat kofein vzhledem k
postmenstruačnímu věku kofeinu v plazmě. Diagnózu apnoe z nezralosti bude možná nutné znovu zvážit, pokud nebudou
pacienti adekvátně reagovat na druhou nasycovací dávku nebo udržovací dávku 10 mg/kg/den bod 4.4
Úprava dávkování a monitorování
Pravidelné monitorování plazmatické koncentrace kofeinu může být nutné v průběhu léčby u případů
s neúplnou klinickou odpovědí anebo se známkami toxicity.
Dále může být dle úsudku lékaře nutná úprava dávky po pravidelném monitorování plazmatických
koncentrací kofeinu v rizikových situacích, jako jsou např.:
− velmi nezralí novorozenci kteří dostávají parenterální výživu
− děti s poruchou funkce jater nebo ledvin − děti s křečovými stavy
− děti se známým a klinicky významným onemocněním srdce
− děti, kterým jsou současně podávány léčivé přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují
metabolismus kofeinu − děti, jejichž matky konzumují kofein a krmí mateřským mlékem.
Doporučuje se vyšetřit výchozí hladinu kofeinu u:
− dětí, jejichž matky před porodem mohly požít velká množství kofeinu − dětí, které byly dříve léčeny theofylinem, který je metabolizován na kofein.
Kofein má u nedonošených novorozenců prodloužený poločas a je zde tedy možnost kumulace; proto
může být monitorování nutné u dětí léčených po delší dobu Krevní vzorky k monitorování se v případě terapeutického selhání mají odebrat těsně před podáním
následující dávky, a jestliže existuje podezření na toxicitu, vzorky se odeberou 2 až 4 hodiny po
předcházející dávce.
Přestože rozpětí terapeutických plazmatických koncentrací kofeinu nebylo v literatuře stanoveno,
ve studiích se hladiny kofeinu spojené s klinickým přínosem pohybovaly v rozsahu od 8 do 30 mg/l,
a pokud byly hladiny v plazmě nižší než 50 mg/l, obyčejně nedošlo k žádným bezpečnostním rizikům.
Délka léčby
Optimální délka trvání léčby nebyla stanovena. V nedávné velké multicentrické studii u předčasně
narozených novorozenců byl hlášen medián doby trvání léčby 37 dnů.
V klinické praxi se obvykle v léčbě pokračuje až do doby, kdy novorozenec dosáhne
postmenstruačního věku 37 týdnů; do této doby se apnoe z nezralosti obvykle spontánně vyřeší. Tato
hranice může být však v individuálních případech revidována podle klinického úsudku v závislosti na
odpovědi na léčbu, trvající přítomnosti epizod apnoe, i když je pacient léčen, či na základě jiných
klinických úvah. Podávání kofeinu s kyselinou citronovou se doporučuje ukončit, jakmile je pacient 7 dnů bez významných epizod apnoe.
Pokud má pacient recidivující apnoi, může být podávání kofeinu s kyselinou citronovou znovu
zahájeno buď udržovací dávkou nebo polovinou nasycovací dávky, což závisí na časovém intervalu od
vysazení kofeinu s kyselinou citronovou do recidivy apnoe.
Vzhledem k pomalé eliminaci kofeinu u této skupiny pacientů neexistují žádné požadavky na
postupné snižování dávky při vysazení léčby.
Protože po vysazení léčby kofeinem existuje riziko recidivy apnoe, má se v monitorování pacienta
pokračovat přibližně jeden týden.
Porucha funkce jater a ledvin
Zkušenosti u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater jsou omezené. V bezpečnostní studii po
registraci se ukázalo, že je frekvence výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi
nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez
poruchy funkce orgánů V přítomnosti poruchy funkce ledvin je zvýšená možnost kumulace. Je nutné snížení denních
udržovacích dávek kofeinu s kyselinou citronovou a dávky mají být určeny podle vyšetření kofeinu
v plazmě.
U velmi nezralých dětí nezávisí clearance kofeinu na jaterní funkci. Jaterní metabolismus kofeinu se
v týdnech po narození progresivně rozvíjí; u starších dětí může být jaterní onemocnění důvodem pro
monitorování plazmatických hladin kofeinu a může být nutná úprava dávky
Způsob podání
Kofein s kyselinou citronovou lze podávat intravenózní infúzí a perorální cestou. Přípravek nesmí být
podán intramuskulární, subkutánní, intrathekální ani intraperitoneální injekcí.
Při intravenózním podání se kofein s kyselinou citronovou podává řízenou intravenózní infuzí vždy
s použitím stříkačkové infuzní pumpy nebo jiného dávkovacího infuzního zařízení. Kofein s kyselinou
citronovou může být použit buď bez ředění nebo ředěný sterilními infuzními roztoky, jako je např.
glukóza o koncentraci 50 mg/ml glukonát o koncentraci 100 mg/ml
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Apnoe
Apnoe z nezralosti je diagnóza stanovená vylučovací metodou. Je nutno vyloučit další příčiny apnoe
poruchy, kardiovaskulární abnormality nebo obstrukční apnoizahájena léčba kofeinem s kyselinou citronovou. Dojde-li k selhání odpovědi na léčbu kofeinem
příčinu.
Konzumace kofeinu
U novorozenců matek, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, mají být před
zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou vyšetřeny výchozí plazmatické koncentrace kofeinu,
protože kofein volně prochází placentou do fetálního oběhu
Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s kyselinou citronovou nemají požívat pokrmy a nápoje
obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein mateřského mléka
Theofylin
U novorozenců dříve léčených theofylinem mají být vyšetřeny výchozí plazmatické koncentrace
kofeinu před zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou, protože předčasně narozené děti
metabolizují theofylin na kofein.
Epileptické záchvaty
Kofein je stimulans centrálního nervového systému a v případech předávkování kofeinem byly
hlášeny epileptické záchvaty. Pokud je kofein s kyselinou citronovou použit u novorozenců
s křečovými stavy, je nutná mimořádná opatrnost.
Kardiovaskulární účinky
V publikovaných studiích bylo zjištěno, že kofein zvyšuje srdeční frekvenci, výdej levou srdeční
komorou a tepový objem. Proto má být kofein s kyselinou citronovou používán u novorozenců se
známým kardiovaskulárním onemocněním s opatrností. Je prokázáno, že kofein je u citlivých jedinců
příčinou tachyarytmií. U novorozenců je to obvykle prostá sinusová tachykardie. Pokud byly na
kardiotokografickém záznamu s kyselinou citronovou podáván s opatrností.
Porucha funkce ledvin a jater
Kofein s kyselinou citronovou má být podáván s opatrností u předčasně narozených novorozenců
s poruchou funkce ledvin nebo jater. V bezpečnostní studii po registraci se ukázalo, že je frekvence
výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či
jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez poruchy funkce orgánů Dávky mají být upraveny podle monitorování plazmatických koncentrací kofeinu, aby se v této
populační skupině předešlo toxicitě.
Nekrotizující enterokolitis
Nekrotizující enterokolitis je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality.
Existují zprávy o možné souvislosti mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující
enterokolitidy. Kauzální vztah mezi použitím kofeinu a ostatních methylxantinů a nekrotizující
enterokolitidou však nebyl zjištěn. Jako v případě všech předčasně narozených dětí, děti, které jsou
léčeny kofeinem s kyselinou citronovou, mají být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného
rozvoje nekrotizující enterokolitidy
Kofein s kyselinou citronovou má být používán s opatrností u dětí s gastroesofageálním refluxem,
protože léčba může tento stav zhoršit.
Kofein s kyselinou citronovou způsobuje celkové zvýšení metabolismu, což může vést během léčby
k vyšším energetickým a výživovým nárokům.
Diuréza a ztráta elektrolytů vyvolaná kofeinem s kyselinou citronovou může vést k nutnosti úpravy
poruch vodního a elektrolytového hospodářství.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U předčasně narozených novorozenců dochází ke konverzi mezi kofeinem a theofylinem. Tyto léčivé
látky nemají být používány současně.
Cytochrom P450 1A2 jsou možné potenciální interakce kofeinu s léčivými látkami, které jsou substráty pro CYP1A2,
inhibují CYP1A2 anebo indukují CYP1A2. Metabolismus kofeinu u předčasně narozených
novorozenců je však omezen vzhledem k nezralosti jejich jaterních enzymatických systémů.
Přestože o interakcích kofeinu s jinými léčivými látkami u předčasně narozených novorozenců
existuje málo údajů, mohou být nutné nižší dávky kofeinu s kyselinou citronovou při současném
podání léčivých látek, u kterých bylo hlášeno, že snižují eliminaci kofeinu u dospělých cimetidin a ketokonazolfenobarbital a fenytoinpochybnost o možných interakcích, se mají vyšetřit plazmatické koncentrace kofeinu.
Protože přemnožení bakterií ve střevě je spojeno s rozvojem nekrotizující enterokolitidy, může
současné podávání kofeinu s kyselinou citronovou a léčivých přípravků, které potlačují sekreci
žaludeční kyseliny nekrotizující enterokolitidy Současné použití kofeinu a doxapramu může potencovat stimulační účinky na kardiorespirační
a centrální nervový systém. Pokud je indikováno současné použití, má být pečlivě monitorován
srdeční rytmus a krevní tlak.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Ve studiích u zvířat byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek kofeinu ve vysokých dávkách.
Tyto účinky nejsou u populační skupiny předčasně narozených dětí relevantní s ohledem na krátkou
dobu podávání
Kojení
Kofein je vylučován do mateřského mléka a volně prochází placentou do fetálního oběhu 5.2Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s kyselinou citronovou nemají požívat pokrmy a nápoje
obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein.
U novorozenců narozených matkám, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, má
být vyšetřena před zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou výchozí plazmatická koncentrace
kofeinu
Fertilita
Účinky na reprodukční schopnosti pozorované u zvířat nejsou relevantní pro indikaci u předčasně
narozených dětí
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Na základě známých farmakologických a toxikologických vlastností kofeinu a dalších methylxantinů
lze předpovědět pravděpodobné nežádoucí účinky na kofein s kyselinou citronovou. Popsané účinky
zahrnují stimulaci centrálního nervového systému neklid a nervozita, účinky na srdce, jako je tachykardie, arytmie, hypertenze a zvýšený tepový objem,
poruchy metabolismu a výživy, jako je hyperglykémie. Tyto účinky jsou závislé na dávce a mohou
vyžadovat vyšetření plazmatických hladin a snížení dávky.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky popsané krátkodobě i dlouhodobě v publikované literatuře a získané z bezpečnostní
studie po registraci, které mohou být spojeny s kofeinem s kyselinou citronovou, jsou popsány níže
podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů Frekvence je definována jako: velmi časté <1/100nelze určit
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence
Infekce a infestace Sepse Není známo
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakce Vzácné
Poruchy metabolismu a
výživy
Hyperglykémie Časté
Hypoglykémie,乥Zvýšená dráždivost, nervozita, neklid,
乥Srdeční poruchy Arytmie搀乥䜀慳瀀乥䌀敬místě aplikace
䙬Časté
Vyšetření kalcia v moči, snížení hemoglobinu,
snížení thyroxinu
Není známo
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nekrotizující enterokolitida je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality.
Existují zprávy o možném spojení mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující
enterokolitidy. Kauzální vztah mezi kofeinem nebo jinými methylxantiny a nekrotizující
enterokolitidou však nebyl stanoven.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii hodnotící použití kofeinu s kyselinou citronovou
u 85 předčasně narozených dětí v zaslepené fázi studie u dvou dětí s aktivní léčbou a u jednoho dítěte s placebem, v otevřené fázi
studie u tří dětí léčených kofeinem. Tři z dětí, u kterých se během studie vyvinula nekrotizující
enterokolitida, zemřely. Velká multicentrická studie u nedonošených dětí léčených kofeinem s kyselinou citronovou frekvenci nekrotizující enterokolitidy ve skupině léčené kofeinem oproti skupině léčené placebem.
Jako v případě všech předčasně narozených dětí, děti, které jsou léčeny kofeinem s kyselinou
citronovou, by měly být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného rozvoje nekrotizující
enterokolitidy Poškození mozku, konvulze a hluchota byly pozorovány, ale byly častější ve skupině s podávaným
placebem.
Kofein může při déletrvající léčbě potlačit syntézu erythropoetinu a tedy snížit koncentraci
hemoglobinu.
Přechodný pokles thyroxinu udržovací léčby.
Dostupné údaje neukazují na žádné dlouhodobé nežádoucí účinky při léčbě novorozenců kofeinem, co
se týká výsledku vývoje nervového systému, neprospívání či účinků na kardiovaskulární,
gastrointestinální či endokrinní systém. Nezdá se, že by kofein zhoršoval mozkovou hypoxii či
zhoršoval výsledné poškození, přestože tato možnost nemůže být vyloučena.
Další zvláštní populace
V studii bezpečnosti po registraci u 506 nedonošených dětí léčených kofeinem s kyselinou citronovou
byly shromážděny údaje od 31 velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin nebo jater. Ukázalo
se, že nežádoucí účinky jsou v této podskupině častější při poruše funkce orgánů než u jiných
sledovaných dětí bez poruchy funkce orgánů. Většinou byly hlášeny srdeční poruchy včetně jednoho případu arytmie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Po předávkování byly publikované plazmatické hladiny kofeinu v rozmezí od přibližně 50 mg/l do
350 mg/l.
Příznaky
Známky a příznaky hlášené v literatuře u předčasně narozených dětí po předávkování kofeinem
zahrnují hyperglykémii, hypokalémii, jemný třes končetin, neklid, hypertonii, opistotonus, tonicko-
klonické pohyby, epileptické záchvaty, tachypnoe, tachykardii, zvracení, žaludeční iritaci,
gastrointestinální krvácení, horečku, nervozitu, zvýšenou ureu a zvýšený počet leukocytů v krvi,
neúčelné pohyby čelistí a rtů. Byl hlášen jeden případ předávkování kofeinem komplikovaný
rozvojem intraventrikulárního krvácení s dlouhodobými neurologickými následky. U předčasně
narozených dětí nebyla hlášena žádná úmrtí spojená s předávkováním kofeinem.
Léčba
Léčba předávkování kofeinem je hlavně symptomatická a podpůrná. Musí být monitorovány
plazmatické koncentrace draslíku a glukózy a korigována hypokalémie a hyperglykémie. Bylo
zjištěno, že po výměnné transfuzi plazmatická koncentrace kofeinu klesá. Konvulze mohou být léčeny
intravenózním podáním antikonvulziv pentobarbitalu nebo fenobarbitalu
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, deriváty xanthinu ATC kód: N06BC01
Mechanismus účinku
Kofein je strukturně příbuzný methylxantinům theofylinu a theobrominu.
Většina jeho účinků se připisuje antagonismu na adenosinových receptorech, jak subtypu A1, tak A2A,
prokázanému v testech vazby na receptor a pozorovanému při koncentracích blížících se terapeuticky
dosahovaným koncentracím v této indikaci.
Farmakodynamické účinky
Hlavní účinek kofeinu je stimulace CNS. To je základem účinku kofeinu při apnoi z nezralosti, pro
nějž bylo navrženo několik mechanismů účinku včetně: minutové ventilace, zvýšeného tonu kosterních svalů, konsumpce kyslíku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost kofeinu s kyselinou citronovou byla hodnocena v multicentrické randomizované
dvojitě zaslepené studii, ve které byl srovnáván kofein s kyselinou citronovou s placebem
u 85 předčasně narozených dětí 20 mg/kg kofeinu s kyselinou citronovou intravenózně. Denní udržovací dávka 5 mg/kg kofeinu
s kyselinou citronovou byla podávána buď intravenózně, nebo perorálně do 10-12 dnů. Podle protokolu mohla být dětem podána „záchranná léčba” nezaslepeným kofeinem
s kyselinou citronovou, pokud byla apnoe i nadále nekontrolovaná. V tom případě děti dostaly druhou
nasycovací dávku 20 mg/kg kofeinu s kyselinou citronovou po 1. dnu léčby a před 8. dnem léčby.
Během léčby kofeinem s kyselinou citronovou bylo více dnů bez apnoe placeba; p=0,005dnů Nedávná velká placebem kontrolovaná multicentrická studie dlouhodobé Novorozenci randomizovaní k léčbě kofeinem s kyselinou citronovou dostávali intravenózní
nasycovací dávku 20 mg/kg, po které následovala každodenní udržovací dávka 5 mg/kg. Jestliže
apnoe přetrvávala, denní udržovací dávka mohla být zvýšena na maximum 10 mg/kg kofeinu
s kyselinou citronovou. Udržovací dávky byly týdně upravovány podle změn v tělesné hmotnosti
a mohly by být podávány perorálně, jakmile novorozenec toleroval plnou enterální výživu. Léčba
kofeinem snížila výskyt bronchopulmonální dysplasie [poměr šancí a zlepšila výskyt přežití bez invalidity z důvodu neurologického vývoje [poměr šancí Velikost a způsob účinku kofeinu na úmrtí a invaliditu se lišily v závislosti na stupni respirační
podpory nutné při randomizaci a ukazují na větší prospěch u dětí na respirační podpoře [poměr šancí
Úmrtí nebo invalidita podle podskupin definovaných podle respirační podpory při vstupu do
studie
Podskupiny Poměr šancí Bez podpory 一䔀湤潴
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Kofein s kyselinou citronovou snadno disociuje ve vodném roztoku. Citrátová složka se při infuzi
nebo požití rychle metabolizuje.
Absorpce
K nástupu účinku kofeinu z kofeinu s kyselinou citronovou dochází během minut po zahájení infuze.
Po perorálním podání 10 mg čistého kofeinu/kg tělesné hmotnosti u předčasně narozených
novorozenců se maximální plazmatická koncentrace kofeinu 10 mg/l a střední doba do dosažení maximální koncentrace Stupeň absorpce není umělou výživou ovlivněn, ale může dojít k prodloužení tmax.
Distribuce
Kofein se po podání kofeinu s kyselinou citronovou rychle distribuuje do mozku. Koncentrace kofeinu
v cerebrospinálním moku se u předčasně narozených novorozenců blíží jejich plazmatickým hladinám.
Střední distribuční objem U dospělých je hlášena střední vazba na plazmatické proteiny in vitro přibližně 36 %.
Kofein volně prochází placentou do fetálního oběhu a vylučuje se do mateřského mléka.
Biotransformace
Metabolismus kofeinu u předčasně narozených novorozenců je velmi omezen vzhledem k nezralosti
jejich systémů jaterních enzymů a většina léčivé látky se vylučuje močí. Jaterní cytochrom P450 1AU předčasně narozených novorozenců byla hlášena konverze mezi kofeinem a theofylinem; hladiny
kofeinu jsou po podání theofylinu přibližně ve výši 25 % hladin theofylinu, a předpokládá se, že
přibližně 3-8 % podaného kofeinu se přemění na theofylin.
Eliminace
U malých dětí je vylučování kofeinu mnohem pomalejší než u dospělých, vzhledem k nezralosti
jaterních a/nebo renálních funkcí. U novorozenců dochází k vylučování téměř výlučně renální exkrecí.
Střední poločas / postmenstruačnímu věku. U novorozenců je t1/2 přibližně 3-4 dny a Ae je přibližně 86 % dnůu dospělých Studie hodnotící farmakokinetiku kofeinu u novorozenců s jaterní nebo renální nedostatečností nebyly
provedeny.
V přítomnosti významné poruchy funkce ledvin je vzhledem k zvýšené možnosti kumulace nutná
snížená denní udržovací dávka kofeinu a dávkování má být určeno podle vyšetření hladin kofeinu
v krvi. U nedonošených dětí s cholestatickou hepatitidou byl zjištěn prodloužený poločas eliminace
kofeinu se zvýšením plazmatických hladin nad hranici normálu, z čehož plyne, že při stanovení dávky
u těchto pacientů je nutná zvláštní opatrnost
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání kofeinu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka. Při vysokých dávkách byly však u hlodavců indukovány konvulze.
V terapeutických dávkách byly u novorozených potkanů navozeny jisté změny v chování, velmi
pravděpodobně následkem zvýšené exprese adenosinového receptoru, která přetrvávala do dospělosti.
Bylo zjištěno, že kofein nepředstavuje mutagenní ani onkogenní riziko. Teratogenní potenciál a účinky
na reprodukční schopnosti pozorované u zvířat nejsou relevantní pro indikaci podání u předčasně
narozených dětí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát kyseliny citronové
Dihydrát natrium-citrátu
Voda pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen nebo současně podáván ve stejném intravenózním setu
s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Po otevření ampulky musí být léčivý přípravek okamžitě použit.
Chemická a fyzikální kompatibilita naředěného roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
25 °C.
Z mikrobiologického hlediska je nutné, aby byl léčivý přípravek, pokud je podáván s infuzními
přípravky, použit okamžitě po naředění aseptickou technikou.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Ampulka z bezbarvého skla třídy I, o obsahu 1 ml označená 2 modrými kroužky.
Balení obsahuje 50 ampulek.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Při manipulaci s léčivým přípravkem musí být přísně dodržována aseptická technika, protože v něm
nejsou obsaženy žádné konzervační látky.
Přípravek Gencebok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice nebo zda
nedošlo ke změně barvy. Ampulky obsahující roztok se změněnou barvou či s viditelnými částicemi
musí být zlikvidovány.
Přípravek Gencebok může být použit buď neředěný nebo ředěný sterilními roztoky pro infuzi, jako je
např. glukóza o koncentraci 50 mg/ml kalcium-glukonát o koncentraci 100 mg/ml Ředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Neředěné a ředěné roztoky pro parenterální použití musí být
před použitím vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice a zda u nich nedošlo ke změně barvy.
Roztok nesmí být použit, pokud u něj došlo ke změně barvy, nebo pokud obsahuje cizí částice.
Pouze pro jednorázové použití. Jakýkoli nepoužitý zbytek ponechaný v ampulce musí být zlikvidován.
Nepoužité zbytky nesmí být ponechány pro pozdější použití.
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles
Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles - Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/20/1465/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. srpen
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Cenexi
52 rue Marcel et Jacques Gaucher
94120 Fontenay Sous-Bois
Francie
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles
Francie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci spolu s národními kompetentními orgány schválí konečný text kartičky,
která bude vhodná k zobrazení na jednotkách intenzivní péče o novorozence. Kartička bude obsahovat
následující klíčové prvky a bude poskytnuta všem novorozeneckým jednotkám intenzivní péče,
u nichž je pravděpodobné, že budou léčivý přípravek používat po uvedení na trh:
- že přípravek Gencebok je určen k léčbě primární apnoe;
- že léčba přípravkem Gencebok musí být prováděna na novorozenecké jednotce intenzivní
péče a musí ji započít a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s intenzivní péčí o novorozence;
- podrobnosti o nasycovacích a udržovacích dávkách a o tom, že se kofein může akumulovat
v organismu nedonošených novorozenců kvůli dlouhému poločasu;
- že dávka kofeinu vyjádřená jako čistý kofein je polovinou dávky kofeinu vyjádřenou jako
kofein s kyselinou citronovou čistého kofeinucitronovou;
- že přípravek Gencebok obsahuje 10 mg kofeinu s kyselinou citronovou, což odpovídá 5 mg
čistého kofeinu, a že se má podávat podle tohoto dávkovacího schématu:
Dávka kofeinu
s kyselinou
citronovoumDávka kofeinu s
kyselinou citronovou
hmotnostiCesta podání Frekvence
Nasycovací
dávka
2,0hmotnosti
20 mg/kg tě桭潴Intravenózní inf切穥
⠀瘠䩥搀啤擡癫愪
0,5tělesné
hmotnosti
P J N J hmotnosti
Intravenózní infúze ⠀瘠
灥Každých
⨠偯čínaje 24 hodin po nasycovací dávce.
- že se má léčivý přípravek používat bezprostředně po otevření ampulky a nepoužitou část
přípravku, která v ampulce zůstala, je zapotřebí zlikvidovat;
- že možná bude nutné měřit výchozí hladiny v plazmě kvůli zvýšenému riziku toxicity, pokud
o byl novorozenec předtím léčen teofylinem;
o matka požívala velká množství kofeinu před porodem nebo kojením;
- že kofein a teofylin se nemají používat souběžně;
- že v případě, kdy se kofein a doxapram používají souběžně, pacienta je zapotřebí pečlivě
sledovat;
- že může být nezbytné dodatečné sledování kofeinu v plazmě a úprava dávky v rizikových
situacích, jako jsou nedonošení kojenci:
o s cholestatickou hepatitidou;
o s významnou poruchou funkce ledvin;
o s křečovými poruchami;
o se srdečním onemocněním;
o mladší než 28 týdnů gestačního věku a/nebo s tělesnou hmotností < 1000 g, zvláště
když dostávají parenterální výživu;
o při spolupodávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že mohou narušovat
metabolismus kofeinu;
- že srdeční poruchy srdečním onemocněním;
- že všechny podezřelé nežádoucí účinky je nutno hlásit v souladu s národními požadavky na
jejich hlášení,
- zvláště v případě, že je podezření na konvulze, epileptické záchvaty, nekrotizující
enterokolitidu, známky a příznaky odnětí kofeinu, medicínsky abnormální pokles přírůstku
tělesné hmotnosti novorozence nebo interakce s jinými léčivy, u nichž je podezření na
souvislosti s používáním kofeinu s kyselinou citronovou, by měly být tyto situace hlášeny
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Gencebok 10 mg/ml infuzní roztok
coffeini citras
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
䨀
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát kyseliny citronové, dihydrát natrium-citrátu, voda pro injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní roztok
50 ampulek
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání
Perorální podání
Pouze pro jednorázové použití.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Použijte okamžitě po otevření nebo naředění.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý roztok zlikvidujte.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles
Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles - Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/20/1465/001
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ AMPULKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Gencebok 10 mg/ml infuzní roztok
Coffeini citras
i.v./perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
10 mg/1 ml
6. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Gencebok 10 mg/ml infuzní roztok
coffeini citras
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje údaje důležité pro Vašeho novorozence.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého dětského lékaře.
- Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho
dítěte. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Gencebok a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude Vašemu dítěti podán přípravek Gencebok
3. Jak se přípravek Gencebok používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Gencebok uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Gencebok a k čemu se používá
Přípravek Gencebok obsahuje léčivou látku kofein s kyselinou citronovou, což je látka stimulující
centrální nervový systém a patřící do skupiny methylxantinů.
Přípravek Gencebok se používá v léčbě přerušovaného dýchání u nedonošených dětí nedonošených novorozencůK těmto krátkým intervalům, kdy děti přestávají dýchat, dochází následkem nezralosti dýchacího
centra dětí.
Bylo prokázáno, že tento léčivý přípravek snižuje počet epizod přerušovaného dýchání
u nedonošených novorozenců.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude Vašemu dítěti podán přípravek Gencebok
Nepoužívejte přípravek Gencebok
• jestliže je novorozenec alergický na kofein s kyselinou citronovou nebo na kteroukoli další složku
tohoto přípravku
Upozornění a opatření
Než bude Vašemu novorozenci podán přípravek Gencebok, poraďte se s jeho lékařem.
Před zahájením léčby apnoe z nezralosti přípravkem Gencebok musejí být jiné příčiny apnoe
vyloučeny, anebo musejí být řádně léčeny lékařem Vašeho dítěte.
Přípravek Gencebok se musí používat s opatrností. Informujte lékaře Vašeho dítěte:
• jestliže má novorozenec epileptické záchvaty • jestliže má novorozenec jakékoli srdeční onemocnění
• jestliže má novorozenec problémy s játry nebo ledvinami
• jestliže novorozenec často ublinkává
• jestliže novorozenec močí více, než je běžné
• jestliže novorozenec málo přibývá na váze nebo přijímá málo potravy
• jestliže matka konsumovala před porodem kofein
Další léčivé přípravky a přípravek Gencebok:
Informujte lékaře Vašeho dítěte o všech lécích, které novorozenec užívá, které v nedávné době užíval
nebo které možná bude užívat.
Informujte lékaře Vašeho dítěte, jestliže byl novorozenec dříve léčen teofylinem. Během léčby
přípravkem Gencebok nepoužívejte následující léky, aniž byste o tom řeklMůže být zapotřebí, aby lékař upravil dávku nebo vyměnil některý z léků za jiný:
- theofylin - doxapram - cimetidin - ketokonazol - fenobarbital - fenytoin
Tento lék může zvyšovat riziko závažného střevního onemocnění s krvavými stolicemi enterokolitidablokátory histaminových H2 receptorů nebo inhibitory protonové pumpy, které snižují žaludeční
sekreci
Těhotenství a kojení
Pokud v době, kdy je dítě léčeno přípravkem Gencebok, matka kojí, nesmí matka pít kávu ani přijímat
žádné jiné produkty s vysokým obsahem kofeinu, protože kofein přechází do mateřského mléka.
Přípravek Gencebok obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku”.
3. Jak se přípravek Gencebok používá
Přípravek Gencebok se používá pouze na novorozenecké jednotce intenzivní péče, ve které je
k dispozici dostatečné vybavení pro dohled a sledování pacienta. Léčba se zahajuje pod
dohledem lékaře se zkušenostmi v intenzivní péči o novorozence.
Dávkování
Lékař Vašeho dítěte předepíše přesné množství přípravku Gencebok podle tělesné hmotnosti dítěte.
Zahajovací dávka je 20 mg na kg tělesné hmotnosti Udržovací dávka je 5 mg na kg tělesné hmotnosti 24 hodin.
Cesta a způsob podání
Přípravek Gencebok bude podáván řízenou nitrožilní infuzí s použitím infuzní pumpy se stříkačkou
nebo jiného dávkovacího infuzního zařízení. Tento způsob podání se také nazývá „kapačka”.
Některé z dávek Lékař Vašeho dítěte bude možná považovat za nezbytné kontrolovat hladinu kofeinu v krvi
opakovanými vyšetřeními během celé doby léčby, aby se předešlo toxickým účinkům.
Délka léčby
Lékař Vašeho dítěte stanoví přesně, jak dlouho bude muset novorozenec pokračovat v léčbě
přípravkem Gencebok. Jestliže uběhlo u dítěte 5 až 7 dnů bez záchvatů apnoe, lékař léčbu zastaví.
Pokud novorozenec dostane více přípravku Gencebok, než by měl dostat
Pokud novorozenec dostane více kofeinu s kyselinou citronovou, než by měl dostat, může se u něj
objevit horečka, rychlé dýchání v krvi V případě, že k tomu dojde, musí být léčba přípravkem Gencebok okamžitě zastavena a lékař Vašeho
dítěte začne léčit předávkování.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se lékaře
Vašeho dítěte.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Je však obtížné odlišit je od častých komplikací, které se u nedonošených dětí
vyskytují, a od komplikací v důsledku tohoto onemocnění.
Při léčbě přípravkem Gencebok může u novorozence dojít k některým z následujících nežádoucích
účinků:
Závažné nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, jejichž frekvenci nelze z dostupných údajů určit
- závažné onemocnění střev s krvavými stolicemi
Následující jiné nežádoucí účinky může lékař Vašeho dítěte rovněž považovat v kontextu celkového
klinického vyšetření za závažné.
Jiné nežádoucí účinky
Časté nežádoucí účinky - zánětlivé reakce v místě podání infuze
- srdeční poruchy, jako je např. rychlá srdeční akce - změny hladiny cukru v krvi nebo v séru
Méně časté nežádoucí účinky - stimulace centrálního nervového systému, například epileptické záchvaty - srdeční poruchy, například nepravidelná srdeční akce
Vzácné nežádoucí účinky - alergické reakce
Nežádoucí účinky, jejichž frekvenci nelze z dostupných údajů určit:
- infekce v krevním oběhu - změny hladiny cukru v krvi nebo v séru - stimulace centrálního nervového systému, jako je např. zvýšená dráždivost, nervozita a neklid;
poškození mozku
- hluchota
- regurgitace - zvýšené močení, zvýšení některých látek v moči - změny v krevních testech hormonu štítné žlázy při zahájení léčby
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vašeho novorozence vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho
dítěte. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Gencebok uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku. Doba použitelnosti se
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Ampulky všech parenterálně podávaných roztoků musejí být před podáním zkontrolovány pohledem, zda
neobsahují částice hmoty. Po otevření ampulky musí být léčivý přípravek okamžitě použit.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Gencebok obsahuje
Léčivou látkou je coffeini citras
Jeden ml obsahuje coffeini citras 10 mg Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje coffeini citras 10 mg Dalšími složkami jsou monohydrát kyseliny citronové, dihydrát natrium-citrátu a voda pro injekci.
Jak přípravek Gencebok vypadá a co obsahuje toto balení
Gencebok je infuzní roztok.
Gencebok je čirý bezbarvý roztok, dodávaný ve skleněných ampulkách označených 2 modrými
kroužky. Krabička obsahuje 50 ampulek.
Držitel rozhodnutí o registraci
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles
Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles - Francie
Výrobce Cenexi
52 rue Marcel et Jacques Gaucher
94120 Fontenay Sous-Bois
Francie
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles
Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Gennisium Pharma
Tél/Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Lietuva
UAB PharmaDIA
Tel: +370 69 94 76 info@pharmadia.eu
България
Gennisium Pharma
Teл.: +33 9 70 19 79 Luxembourg/Luxemburg
䝥Tél/Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
info@gennisium.com
Česká republika
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Magyarország
Gennisium Pharma
Tel.: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Danmark
Nordic Prime ApS
Tlf: +45 75 15 13 info@nordicprime.dk
Malta
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Deutschland
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Nederland
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Eesti
UAB PharmaDIA
Tel: +370 69 94 76 info@pharmadia.eu
Norge
Nordic Prime ApS
Tlf: +45 75 15 13 info@nordicprime.dk
Ελλάδα
䝥Τηλ: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Österreich
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
España
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Polska
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
France
Gennisium Pharma
Tél: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Portugal
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Hrvatska
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Ireland
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
România
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Slovenija
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Ísland
Nordic Prime ApS
Sími: +45 75 15 13 Slovenská republika
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@nordicprime.dk
info@gennisium.com
Italia
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Suomi/Finland
Nordic Prime ApS
Puh/Tel: +45 75 15 13 info@nordicprime.dk
Κύπρος
Gennisium Pharma
Τηλ: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Sverige
Nordic Prime ApS
Tel: +45 75 15 13 info@nordicprime.dk
Latvija
UAB PharmaDIA
Tel: +370 69 94 76 info@pharmadia.eu
United Kingdom Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Podrobné informace jsou uvedeny v přiloženém souhrnu údajů o přípravku Gencebok.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Gencebok 10 mg/ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje coffeini citras 10 mg Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje coffeini citras 10 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý vodný roztok s pH 4,8 a osmolalitou 65 až 95 mosm/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba primární apnoe nedonošených novorozenců.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba kofeinem s kyselinou citronovou se zahajuje pod dohledem lékaře se zkušenostmi v intenzivní
péči o novorozence. Léčba se provádí pouze na novorozenecké jednotce intenzivní péče, v níž je
dostupné příslušné vybavení pro dohled a monitorování novorozenců.
Dávkování
Doporučený dávkovací režim u dříve neléčených dětí je nasycovací dávka 20 mg kofeinu s kyselinou
citronovou na 1 kg tělesné hmotnosti podaná v pomalé intravenózní infuzi v trvání 30 minut
s použitím stříkačkové infuzní pumpy či jiného dávkovacího infuzního zařízení. S odstupem 24 hodin
mohou být podávány udržovací dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti v pomalé intravenózní infuzi
v trvání 10 minut každých 24 hodin. Alternativně mohou být udržovací dávky 5 mg/kg tělesné
hmotnosti podávány perorálně, např. nasogastrickou sondou, každých 24 hodin.
Doporučená nasycovací dávka a udržovací dávky kofeinu s kyselinou citronovou jsou uvedeny
v následující tabulce, ve které je upřesněn poměr mezi injekčními objemy a podanými dávkami
vyjádřenými jako kofein s kyselinou citronovou.
Dávka vyjádřená jako čistý kofein je polovina dávky vyjádřené jako kofein s kyselinou citronovou
Dávka kofeinu
s kyselinou
citronovou
Dávka kofeinu
s kyselinou citronovou
hmotnostiCesta podání Frekvence
Nasycovací
dávka
2,0桭潴桭潴Intravenózní infuze
⠀瘠䩥搀Udržovací
擡癫0,5桭潴㔀桭潴Intravenózní infuze
⡶Každých
* Počínaje 24 hodin po nasycovací dávce.
U předčasně narozených dětí s nedostatečnou klinickou odpovědí na doporučenou nasycovací dávku
může být podána po 24 hodinách druhá nasycovací dávka maximálně 10 - 20 mg/kg.
Vyšší udržovací dávky 10 mg/kg tělesné hmotnosti lze zvažovat v případě nedostatečné odpovědi,
přičemž se bere v úvahu potenciál pro akumulaci kofeinu vzhledem k dlouhému poločasu u předčasně
narozených novorozenců a progresivně rostoucí kapacita metabolizovat kofein vzhledem k
postmenstruačnímu věku kofeinu v plazmě. Diagnózu apnoe z nezralosti bude možná nutné znovu zvážit, pokud nebudou
pacienti adekvátně reagovat na druhou nasycovací dávku nebo udržovací dávku 10 mg/kg/den bod 4.4
Úprava dávkování a monitorování
Pravidelné monitorování plazmatické koncentrace kofeinu může být nutné v průběhu léčby u případů
s neúplnou klinickou odpovědí anebo se známkami toxicity.
Dále může být dle úsudku lékaře nutná úprava dávky po pravidelném monitorování plazmatických
koncentrací kofeinu v rizikových situacích, jako jsou např.:
− velmi nezralí novorozenci kteří dostávají parenterální výživu
− děti s poruchou funkce jater nebo ledvin − děti s křečovými stavy
− děti se známým a klinicky významným onemocněním srdce
− děti, kterým jsou současně podávány léčivé přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují
metabolismus kofeinu − děti, jejichž matky konzumují kofein a krmí mateřským mlékem.
Doporučuje se vyšetřit výchozí hladinu kofeinu u:
− dětí, jejichž matky před porodem mohly požít velká množství kofeinu − dětí, které byly dříve léčeny theofylinem, který je metabolizován na kofein.
Kofein má u nedonošených novorozenců prodloužený poločas a je zde tedy možnost kumulace; proto
může být monitorování nutné u dětí léčených po delší dobu Krevní vzorky k monitorování se v případě terapeutického selhání mají odebrat těsně před podáním
následující dávky, a jestliže existuje podezření na toxicitu, vzorky se odeberou 2 až 4 hodiny po
předcházející dávce.
Přestože rozpětí terapeutických plazmatických koncentrací kofeinu nebylo v literatuře stanoveno,
ve studiích se hladiny kofeinu spojené s klinickým přínosem pohybovaly v rozsahu od 8 do 30 mg/l,
a pokud byly hladiny v plazmě nižší než 50 mg/l, obyčejně nedošlo k žádným bezpečnostním rizikům.
Délka léčby
Optimální délka trvání léčby nebyla stanovena. V nedávné velké multicentrické studii u předčasně
narozených novorozenců byl hlášen medián doby trvání léčby 37 dnů.
V klinické praxi se obvykle v léčbě pokračuje až do doby, kdy novorozenec dosáhne
postmenstruačního věku 37 týdnů; do této doby se apnoe z nezralosti obvykle spontánně vyřeší. Tato
hranice může být však v individuálních případech revidována podle klinického úsudku v závislosti na
odpovědi na léčbu, trvající přítomnosti epizod apnoe, i když je pacient léčen, či na základě jiných
klinických úvah. Podávání kofeinu s kyselinou citronovou se doporučuje ukončit, jakmile je pacient 7 dnů bez významných epizod apnoe.
Pokud má pacient recidivující apnoi, může být podávání kofeinu s kyselinou citronovou znovu
zahájeno buď udržovací dávkou nebo polovinou nasycovací dávky, což závisí na časovém intervalu od
vysazení kofeinu s kyselinou citronovou do recidivy apnoe.
Vzhledem k pomalé eliminaci kofeinu u této skupiny pacientů neexistují žádné požadavky na
postupné snižování dávky při vysazení léčby.
Protože po vysazení léčby kofeinem existuje riziko recidivy apnoe, má se v monitorování pacienta
pokračovat přibližně jeden týden.
Porucha funkce jater a ledvin
Zkušenosti u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater jsou omezené. V bezpečnostní studii po
registraci se ukázalo, že je frekvence výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi
nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez
poruchy funkce orgánů V přítomnosti poruchy funkce ledvin je zvýšená možnost kumulace. Je nutné snížení denních
udržovacích dávek kofeinu s kyselinou citronovou a dávky mají být určeny podle vyšetření kofeinu
v plazmě.
U velmi nezralých dětí nezávisí clearance kofeinu na jaterní funkci. Jaterní metabolismus kofeinu se
v týdnech po narození progresivně rozvíjí; u starších dětí může být jaterní onemocnění důvodem pro
monitorování plazmatických hladin kofeinu a může být nutná úprava dávky
Způsob podání
Kofein s kyselinou citronovou lze podávat intravenózní infúzí a perorální cestou. Přípravek nesmí být
podán intramuskulární, subkutánní, intrathekální ani intraperitoneální injekcí.
Při intravenózním podání se kofein s kyselinou citronovou podává řízenou intravenózní infuzí vždy
s použitím stříkačkové infuzní pumpy nebo jiného dávkovacího infuzního zařízení. Kofein s kyselinou
citronovou může být použit buď bez ředění nebo ředěný sterilními infuzními roztoky, jako je např.
glukóza o koncentraci 50 mg/ml glukonát o koncentraci 100 mg/ml
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Apnoe
Apnoe z nezralosti je diagnóza stanovená vylučovací metodou. Je nutno vyloučit další příčiny apnoe
poruchy, kardiovaskulární abnormality nebo obstrukční apnoizahájena léčba kofeinem s kyselinou citronovou. Dojde-li k selhání odpovědi na léčbu kofeinem
příčinu.
Konzumace kofeinu
U novorozenců matek, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, mají být před
zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou vyšetřeny výchozí plazmatické koncentrace kofeinu,
protože kofein volně prochází placentou do fetálního oběhu
Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s kyselinou citronovou nemají požívat pokrmy a nápoje
obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein mateřského mléka
Theofylin
U novorozenců dříve léčených theofylinem mají být vyšetřeny výchozí plazmatické koncentrace
kofeinu před zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou, protože předčasně narozené děti
metabolizují theofylin na kofein.
Epileptické záchvaty
Kofein je stimulans centrálního nervového systému a v případech předávkování kofeinem byly
hlášeny epileptické záchvaty. Pokud je kofein s kyselinou citronovou použit u novorozenců
s křečovými stavy, je nutná mimořádná opatrnost.
Kardiovaskulární účinky
V publikovaných studiích bylo zjištěno, že kofein zvyšuje srdeční frekvenci, výdej levou srdeční
komorou a tepový objem. Proto má být kofein s kyselinou citronovou používán u novorozenců se
známým kardiovaskulárním onemocněním s opatrností. Je prokázáno, že kofein je u citlivých jedinců
příčinou tachyarytmií. U novorozenců je to obvykle prostá sinusová tachykardie. Pokud byly na
kardiotokografickém záznamu s kyselinou citronovou podáván s opatrností.
Porucha funkce ledvin a jater
Kofein s kyselinou citronovou má být podáván s opatrností u předčasně narozených novorozenců
s poruchou funkce ledvin nebo jater. V bezpečnostní studii po registraci se ukázalo, že je frekvence
výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či
jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez poruchy funkce orgánů Dávky mají být upraveny podle monitorování plazmatických koncentrací kofeinu, aby se v této
populační skupině předešlo toxicitě.
Nekrotizující enterokolitis
Nekrotizující enterokolitis je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality.
Existují zprávy o možné souvislosti mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující
enterokolitidy. Kauzální vztah mezi použitím kofeinu a ostatních methylxantinů a nekrotizující
enterokolitidou však nebyl zjištěn. Jako v případě všech předčasně narozených dětí, děti, které jsou
léčeny kofeinem s kyselinou citronovou, mají být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného
rozvoje nekrotizující enterokolitidy
Kofein s kyselinou citronovou má být používán s opatrností u dětí s gastroesofageálním refluxem,
protože léčba může tento stav zhoršit.
Kofein s kyselinou citronovou způsobuje celkové zvýšení metabolismu, což může vést během léčby
k vyšším energetickým a výživovým nárokům.
Diuréza a ztráta elektrolytů vyvolaná kofeinem s kyselinou citronovou může vést k nutnosti úpravy
poruch vodního a elektrolytového hospodářství.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U předčasně narozených novorozenců dochází ke konverzi mezi kofeinem a theofylinem. Tyto léčivé
látky nemají být používány současně.
Cytochrom P450 1A2 jsou možné potenciální interakce kofeinu s léčivými látkami, které jsou substráty pro CYP1A2,
inhibují CYP1A2 anebo indukují CYP1A2. Metabolismus kofeinu u předčasně narozených
novorozenců je však omezen vzhledem k nezralosti jejich jaterních enzymatických systémů.
Přestože o interakcích kofeinu s jinými léčivými látkami u předčasně narozených novorozenců
existuje málo údajů, mohou být nutné nižší dávky kofeinu s kyselinou citronovou při současném
podání léčivých látek, u kterých bylo hlášeno, že snižují eliminaci kofeinu u dospělých cimetidin a ketokonazolfenobarbital a fenytoinpochybnost o možných interakcích, se mají vyšetřit plazmatické koncentrace kofeinu.
Protože přemnožení bakterií ve střevě je spojeno s rozvojem nekrotizující enterokolitidy, může
současné podávání kofeinu s kyselinou citronovou a léčivých přípravků, které potlačují sekreci
žaludeční kyseliny nekrotizující enterokolitidy Současné použití kofeinu a doxapramu může potencovat stimulační účinky na kardiorespirační
a centrální nervový systém. Pokud je indikováno současné použití, má být pečlivě monitorován
srdeční rytmus a krevní tlak.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Ve studiích u zvířat byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek kofeinu ve vysokých dávkách.
Tyto účinky nejsou u populační skupiny předčasně narozených dětí relevantní s ohledem na krátkou
dobu podávání
Kojení
Kofein je vylučován do mateřského mléka a volně prochází placentou do fetálního oběhu 5.2Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s kyselinou citronovou nemají požívat pokrmy a nápoje
obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein.
U novorozenců narozených matkám, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, má
být vyšetřena před zahájením léčby kofeinem s kyselinou citronovou výchozí plazmatická koncentrace
kofeinu
Fertilita
Účinky na reprodukční schopnosti pozorované u zvířat nejsou relevantní pro indikaci u předčasně
narozených dětí
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není relevantní.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Na základě známých farmakologických a toxikologických vlastností kofeinu a dalších methylxantinů
lze předpovědět pravděpodobné nežádoucí účinky na kofein s kyselinou citronovou. Popsané účinky
zahrnují stimulaci centrálního nervového systému neklid a nervozita, účinky na srdce, jako je tachykardie, arytmie, hypertenze a zvýšený tepový objem,
poruchy metabolismu a výživy, jako je hyperglykémie. Tyto účinky jsou závislé na dávce a mohou
vyžadovat vyšetření plazmatických hladin a snížení dávky.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky popsané krátkodobě i dlouhodobě v publikované literatuře a získané z bezpečnostní
studie po registraci, které mohou být spojeny s kofeinem s kyselinou citronovou, jsou popsány níže
podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů Frekvence je definována jako: velmi časté <1/100nelze určit
Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence
Infekce a infestace Sepse Není známo
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakce Vzácné
Poruchy metabolismu a
výživy
Hyperglykémie Časté
Hypoglykémie,乥Zvýšená dráždivost, nervozita, neklid,
乥Srdeční poruchy Arytmie搀乥䜀慳瀀乥䌀敬místě aplikace
䙬Časté
Vyšetření kalcia v moči, snížení hemoglobinu,
snížení thyroxinu
Není známo
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nekrotizující enterokolitida je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality.
Existují zprávy o možném spojení mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující
enterokolitidy. Kauzální vztah mezi kofeinem nebo jinými methylxantiny a nekrotizující
enterokolitidou však nebyl stanoven.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii hodnotící použití kofeinu s kyselinou citronovou
u 85 předčasně narozených dětí v zaslepené fázi studie u dvou dětí s aktivní léčbou a u jednoho dítěte s placebem, v otevřené fázi
studie u tří dětí léčených kofeinem. Tři z dětí, u kterých se během studie vyvinula nekrotizující
enterokolitida, zemřely. Velká multicentrická studie u nedonošených dětí léčených kofeinem s kyselinou citronovou frekvenci nekrotizující enterokolitidy ve skupině léčené kofeinem oproti skupině léčené placebem.
Jako v případě všech předčasně narozených dětí, děti, které jsou léčeny kofeinem s kyselinou
citronovou, by měly být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného rozvoje nekrotizující
enterokolitidy Poškození mozku, konvulze a hluchota byly pozorovány, ale byly častější ve skupině s podávaným
placebem.
Kofein může při déletrvající léčbě potlačit syntézu erythropoetinu a tedy snížit koncentraci
hemoglobinu.
Přechodný pokles thyroxinu udržovací léčby.
Dostupné údaje neukazují na žádné dlouhodobé nežádoucí účinky při léčbě novorozenců kofeinem, co
se týká výsledku vývoje nervového systému, neprospívání či účinků na kardiovaskulární,
gastrointestinální či endokrinní systém. Nezdá se, že by kofein zhoršoval mozkovou hypoxii či
zhoršoval výsledné poškození, přestože tato možnost nemůže být vyloučena.
Další zvláštní populace
V studii bezpečnosti po registraci u 506 nedonošených dětí léčených kofeinem s kyselinou citronovou
byly shromážděny údaje od 31 velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin nebo jater. Ukázalo
se, že nežádoucí účinky jsou v této podskupině častější při poruše funkce orgánů než u jiných
sledovaných dětí bez poruchy funkce orgánů. Většinou byly hlášeny srdeční poruchy včetně jednoho případu arytmie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Po předávkování byly publikované plazmatické hladiny kofeinu v rozmezí od přibližně 50 mg/l do
350 mg/l.
Příznaky
Známky a příznaky hlášené v literatuře u předčasně narozených dětí po předávkování kofeinem
zahrnují hyperglykémii, hypokalémii, jemný třes končetin, neklid, hypertonii, opistotonus, tonicko-
klonické pohyby, epileptické záchvaty, tachypnoe, tachykardii, zvracení, žaludeční iritaci,
gastrointestinální krvácení, horečku, nervozitu, zvýšenou ureu a zvýšený počet leukocytů v krvi,
neúčelné pohyby čelistí a rtů. Byl hlášen jeden případ předávkování kofeinem komplikovaný
rozvojem intraventrikulárního krvácení s dlouhodobými neurologickými následky. U předčasně
narozených dětí nebyla hlášena žádná úmrtí spojená s předávkováním kofeinem.
Léčba
Léčba předávkování kofeinem je hlavně symptomatická a podpůrná. Musí být monitorovány
plazmatické koncentrace draslíku a glukózy a korigována hypokalémie a hyperglykémie. Bylo
zjištěno, že po výměnné transfuzi plazmatická koncentrace kofeinu klesá. Konvulze mohou být léčeny
intravenózním podáním antikonvulziv pentobarbitalu nebo fenobarbitalu
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, deriváty xanthinu ATC kód: N06BC01
Mechanismus účinku
Kofein je strukturně příbuzný methylxantinům theofylinu a theobrominu.
Většina jeho účinků se připisuje antagonismu na adenosinových receptorech, jak subtypu A1, tak A2A,
prokázanému v testech vazby na receptor a pozorovanému při koncentracích blížících se terapeuticky
dosahovaným koncentracím v této indikaci.
Farmakodynamické účinky
Hlavní účinek kofeinu je stimulace CNS. To je základem účinku kofeinu při apnoi z nezralosti, pro
nějž bylo navrženo několik mechanismů účinku včetně: minutové ventilace, zvýšeného tonu kosterních svalů, konsumpce kyslíku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost kofeinu s kyselinou citronovou byla hodnocena v multicentrické randomizované
dvojitě zaslepené studii, ve které byl srovnáván kofein s kyselinou citronovou s placebem
u 85 předčasně narozených dětí 20 mg/kg kofeinu s kyselinou citronovou intravenózně. Denní udržovací dávka 5 mg/kg kofeinu
s kyselinou citronovou byla podávána buď intravenózně, nebo perorálně do 10-12 dnů. Podle protokolu mohla být dětem podána „záchranná léčba” nezaslepeným kofeinem
s kyselinou citronovou, pokud byla apnoe i nadále nekontrolovaná. V tom případě děti dostaly druhou
nasycovací dávku 20 mg/kg kofeinu s kyselinou citronovou po 1. dnu léčby a před 8. dnem léčby.
Během léčby kofeinem s kyselinou citronovou bylo více dnů bez apnoe placeba; p=0,005dnů Nedávná velká placebem kontrolovaná multicentrická studie dlouhodobé Novorozenci randomizovaní k léčbě kofeinem s kyselinou citronovou dostávali intravenózní
nasycovací dávku 20 mg/kg, po které následovala každodenní udržovací dávka 5 mg/kg. Jestliže
apnoe přetrvávala, denní udržovací dávka mohla být zvýšena na maximum 10 mg/kg kofeinu
s kyselinou citronovou. Udržovací dávky byly týdně upravovány podle změn v tělesné hmotnosti
a mohly by být podávány perorálně, jakmile novorozenec toleroval plnou enterální výživu. Léčba
kofeinem snížila výskyt bronchopulmonální dysplasie [poměr šancí a zlepšila výskyt přežití bez invalidity z důvodu neurologického vývoje [poměr šancí Velikost a způsob účinku kofeinu na úmrtí a invaliditu se lišily v závislosti na stupni respirační
podpory nutné při randomizaci a ukazují na větší prospěch u dětí na respirační podpoře [poměr šancí
Úmrtí nebo invalidita podle podskupin definovaných podle respirační podpory při vstupu do
studie
Podskupiny Poměr šancí Bez podpory 一䔀湤潴
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Kofein s kyselinou citronovou snadno disociuje ve vodném roztoku. Citrátová složka se při infuzi
nebo požití rychle metabolizuje.
Absorpce
K nástupu účinku kofeinu z kofeinu s kyselinou citronovou dochází během minut po zahájení infuze.
Po perorálním podání 10 mg čistého kofeinu/kg tělesné hmotnosti u předčasně narozených
novorozenců se maximální plazmatická koncentrace kofeinu 10 mg/l a střední doba do dosažení maximální koncentrace Stupeň absorpce není umělou výživou ovlivněn, ale může dojít k prodloužení tmax.
Distribuce
Kofein se po podání kofeinu s kyselinou citronovou rychle distribuuje do mozku. Koncentrace kofeinu
v cerebrospinálním moku se u předčasně narozených novorozenců blíží jejich plazmatickým hladinám.
Střední distribuční objem U dospělých je hlášena střední vazba na plazmatické proteiny in vitro přibližně 36 %.
Kofein volně prochází placentou do fetálního oběhu a vylučuje se do mateřského mléka.
Biotransformace
Metabolismus kofeinu u předčasně narozených novorozenců je velmi omezen vzhledem k nezralosti
jejich systémů jaterních enzymů a většina léčivé látky se vylučuje močí. Jaterní cytochrom P450 1AU předčasně narozených novorozenců byla hlášena konverze mezi kofeinem a theofylinem; hladiny
kofeinu jsou po podání theofylinu přibližně ve výši 25 % hladin theofylinu, a předpokládá se, že
přibližně 3-8 % podaného kofeinu se přemění na theofylin.
Eliminace
U malých dětí je vylučování kofeinu mnohem pomalejší než u dospělých, vzhledem k nezralosti
jaterních a/nebo renálních funkcí. U novorozenců dochází k vylučování téměř výlučně renální exkrecí.
Střední poločas / postmenstruačnímu věku. U novorozenců je t1/2 přibližně 3-4 dny a Ae je přibližně 86 % dnůu dospělých Studie hodnotící farmakokinetiku kofeinu u novorozenců s jaterní nebo renální nedostatečností nebyly
provedeny.
V přítomnosti významné poruchy funkce ledvin je vzhledem k zvýšené možnosti kumulace nutná
snížená denní udržovací dávka kofeinu a dávkování má být určeno podle vyšetření hladin kofeinu
v krvi. U nedonošených dětí s cholestatickou hepatitidou byl zjištěn prodloužený poločas eliminace
kofeinu se zvýšením plazmatických hladin nad hranici normálu, z čehož plyne, že při stanovení dávky
u těchto pacientů je nutná zvláštní opatrnost
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání kofeinu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka. Při vysokých dávkách byly však u hlodavců indukovány konvulze.
V terapeutických dávkách byly u novorozených potkanů navozeny jisté změny v chování, velmi
pravděpodobně následkem zvýšené exprese adenosinového receptoru, která přetrvávala do dospělosti.
Bylo zjištěno, že kofein nepředstavuje mutagenní ani onkogenní riziko. Teratogenní potenciál a účinky
na reprodukční schopnosti pozorované u zvířat nejsou relevantní pro indikaci podání u předčasně
narozených dětí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát kyseliny citronové
Dihydrát natrium-citrátu
Voda pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen nebo současně podáván ve stejném intravenózním setu
s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Po otevření ampulky musí být léčivý přípravek okamžitě použit.
Chemická a fyzikální kompatibilita naředěného roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
25 °C.
Z mikrobiologického hlediska je nutné, aby byl léčivý přípravek, pokud je podáván s infuzními
přípravky, použit okamžitě po naředění aseptickou technikou.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Ampulka z bezbarvého skla třídy I, o obsahu 1 ml označená 2 modrými kroužky.
Balení obsahuje 50 ampulek.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Při manipulaci s léčivým přípravkem musí být přísně dodržována aseptická technika, protože v něm
nejsou obsaženy žádné konzervační látky.
Přípravek Gencebok má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice nebo zda
nedošlo ke změně barvy. Ampulky obsahující roztok se změněnou barvou či s viditelnými částicemi
musí být zlikvidovány.
Přípravek Gencebok může být použit buď neředěný nebo ředěný sterilními roztoky pro infuzi, jako je
např. glukóza o koncentraci 50 mg/ml kalcium-glukonát o koncentraci 100 mg/ml Ředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Neředěné a ředěné roztoky pro parenterální použití musí být
před použitím vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice a zda u nich nedošlo ke změně barvy.
Roztok nesmí být použit, pokud u něj došlo ke změně barvy, nebo pokud obsahuje cizí částice.
Pouze pro jednorázové použití. Jakýkoli nepoužitý zbytek ponechaný v ampulce musí být zlikvidován.
Nepoužité zbytky nesmí být ponechány pro pozdější použití.
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles
Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles - Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/20/1465/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. srpen
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Cenexi
52 rue Marcel et Jacques Gaucher
94120 Fontenay Sous-Bois
Francie
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles
Francie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci spolu s národními kompetentními orgány schválí konečný text kartičky,
která bude vhodná k zobrazení na jednotkách intenzivní péče o novorozence. Kartička bude obsahovat
následující klíčové prvky a bude poskytnuta všem novorozeneckým jednotkám intenzivní péče,
u nichž je pravděpodobné, že budou léčivý přípravek používat po uvedení na trh:
- že přípravek Gencebok je určen k léčbě primární apnoe;
- že léčba přípravkem Gencebok musí být prováděna na novorozenecké jednotce intenzivní
péče a musí ji započít a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s intenzivní péčí o novorozence;
- podrobnosti o nasycovacích a udržovacích dávkách a o tom, že se kofein může akumulovat
v organismu nedonošených novorozenců kvůli dlouhému poločasu;
- že dávka kofeinu vyjádřená jako čistý kofein je polovinou dávky kofeinu vyjádřenou jako
kofein s kyselinou citronovou čistého kofeinucitronovou;
- že přípravek Gencebok obsahuje 10 mg kofeinu s kyselinou citronovou, což odpovídá 5 mg
čistého kofeinu, a že se má podávat podle tohoto dávkovacího schématu:
Dávka kofeinu
s kyselinou
citronovoumDávka kofeinu s
kyselinou citronovou
hmotnostiCesta podání Frekvence
Nasycovací
dávka
2,0hmotnosti
20 mg/kg tě桭潴Intravenózní inf切穥
⠀瘠䩥搀啤擡癫愪
0,5tělesné
hmotnosti
P J N J hmotnosti
Intravenózní infúze ⠀瘠
灥Každých
⨠偯čínaje 24 hodin po nasycovací dávce.
- že se má léčivý přípravek používat bezprostředně po otevření ampulky a nepoužitou část
přípravku, která v ampulce zůstala, je zapotřebí zlikvidovat;
- že možná bude nutné měřit výchozí hladiny v plazmě kvůli zvýšenému riziku toxicity, pokud
o byl novorozenec předtím léčen teofylinem;
o matka požívala velká množství kofeinu před porodem nebo kojením;
- že kofein a teofylin se nemají používat souběžně;
- že v případě, kdy se kofein a doxapram používají souběžně, pacienta je zapotřebí pečlivě
sledovat;
- že může být nezbytné dodatečné sledování kofeinu v plazmě a úprava dávky v rizikových
situacích, jako jsou nedonošení kojenci:
o s cholestatickou hepatitidou;
o s významnou poruchou funkce ledvin;
o s křečovými poruchami;
o se srdečním onemocněním;
o mladší než 28 týdnů gestačního věku a/nebo s tělesnou hmotností < 1000 g, zvláště
když dostávají parenterální výživu;
o při spolupodávání léčivých přípravků, o nichž je známo, že mohou narušovat
metabolismus kofeinu;
- že srdeční poruchy srdečním onemocněním;
- že všechny podezřelé nežádoucí účinky je nutno hlásit v souladu s národními požadavky na
jejich hlášení,
- zvláště v případě, že je podezření na konvulze, epileptické záchvaty, nekrotizující
enterokolitidu, známky a příznaky odnětí kofeinu, medicínsky abnormální pokles přírůstku
tělesné hmotnosti novorozence nebo interakce s jinými léčivy, u nichž je podezření na
souvislosti s používáním kofeinu s kyselinou citronovou, by měly být tyto situace hlášeny
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Gencebok 10 mg/ml infuzní roztok
coffeini citras
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
䨀
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát kyseliny citronové, dihydrát natrium-citrátu, voda pro injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní roztok
50 ampulek
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání
Perorální podání
Pouze pro jednorázové použití.
ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Použijte okamžitě po otevření nebo naředění.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý roztok zlikvidujte.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles
Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles - Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/20/1465/001
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ AMPULKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Gencebok 10 mg/ml infuzní roztok
Coffeini citras
i.v./perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
Použitelné do:
4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
10 mg/1 ml
6. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Gencebok 10 mg/ml infuzní roztok
coffeini citras
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje údaje důležité pro Vašeho novorozence.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého dětského lékaře.
- Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho
dítěte. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Gencebok a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude Vašemu dítěti podán přípravek Gencebok
3. Jak se přípravek Gencebok používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Gencebok uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Gencebok a k čemu se používá
Přípravek Gencebok obsahuje léčivou látku kofein s kyselinou citronovou, což je látka stimulující
centrální nervový systém a patřící do skupiny methylxantinů.
Přípravek Gencebok se používá v léčbě přerušovaného dýchání u nedonošených dětí nedonošených novorozencůK těmto krátkým intervalům, kdy děti přestávají dýchat, dochází následkem nezralosti dýchacího
centra dětí.
Bylo prokázáno, že tento léčivý přípravek snižuje počet epizod přerušovaného dýchání
u nedonošených novorozenců.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než bude Vašemu dítěti podán přípravek Gencebok
Nepoužívejte přípravek Gencebok
• jestliže je novorozenec alergický na kofein s kyselinou citronovou nebo na kteroukoli další složku
tohoto přípravku
Upozornění a opatření
Než bude Vašemu novorozenci podán přípravek Gencebok, poraďte se s jeho lékařem.
Před zahájením léčby apnoe z nezralosti přípravkem Gencebok musejí být jiné příčiny apnoe
vyloučeny, anebo musejí být řádně léčeny lékařem Vašeho dítěte.
Přípravek Gencebok se musí používat s opatrností. Informujte lékaře Vašeho dítěte:
• jestliže má novorozenec epileptické záchvaty • jestliže má novorozenec jakékoli srdeční onemocnění
• jestliže má novorozenec problémy s játry nebo ledvinami
• jestliže novorozenec často ublinkává
• jestliže novorozenec močí více, než je běžné
• jestliže novorozenec málo přibývá na váze nebo přijímá málo potravy
• jestliže matka konsumovala před porodem kofein
Další léčivé přípravky a přípravek Gencebok:
Informujte lékaře Vašeho dítěte o všech lécích, které novorozenec užívá, které v nedávné době užíval
nebo které možná bude užívat.
Informujte lékaře Vašeho dítěte, jestliže byl novorozenec dříve léčen teofylinem. Během léčby
přípravkem Gencebok nepoužívejte následující léky, aniž byste o tom řeklMůže být zapotřebí, aby lékař upravil dávku nebo vyměnil některý z léků za jiný:
- theofylin - doxapram - cimetidin - ketokonazol - fenobarbital - fenytoin
Tento lék může zvyšovat riziko závažného střevního onemocnění s krvavými stolicemi enterokolitidablokátory histaminových H2 receptorů nebo inhibitory protonové pumpy, které snižují žaludeční
sekreci
Těhotenství a kojení
Pokud v době, kdy je dítě léčeno přípravkem Gencebok, matka kojí, nesmí matka pít kávu ani přijímat
žádné jiné produkty s vysokým obsahem kofeinu, protože kofein přechází do mateřského mléka.
Přípravek Gencebok obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku”.
3. Jak se přípravek Gencebok používá
Přípravek Gencebok se používá pouze na novorozenecké jednotce intenzivní péče, ve které je
k dispozici dostatečné vybavení pro dohled a sledování pacienta. Léčba se zahajuje pod
dohledem lékaře se zkušenostmi v intenzivní péči o novorozence.
Dávkování
Lékař Vašeho dítěte předepíše přesné množství přípravku Gencebok podle tělesné hmotnosti dítěte.
Zahajovací dávka je 20 mg na kg tělesné hmotnosti Udržovací dávka je 5 mg na kg tělesné hmotnosti 24 hodin.
Cesta a způsob podání
Přípravek Gencebok bude podáván řízenou nitrožilní infuzí s použitím infuzní pumpy se stříkačkou
nebo jiného dávkovacího infuzního zařízení. Tento způsob podání se také nazývá „kapačka”.
Některé z dávek Lékař Vašeho dítěte bude možná považovat za nezbytné kontrolovat hladinu kofeinu v krvi
opakovanými vyšetřeními během celé doby léčby, aby se předešlo toxickým účinkům.
Délka léčby
Lékař Vašeho dítěte stanoví přesně, jak dlouho bude muset novorozenec pokračovat v léčbě
přípravkem Gencebok. Jestliže uběhlo u dítěte 5 až 7 dnů bez záchvatů apnoe, lékař léčbu zastaví.
Pokud novorozenec dostane více přípravku Gencebok, než by měl dostat
Pokud novorozenec dostane více kofeinu s kyselinou citronovou, než by měl dostat, může se u něj
objevit horečka, rychlé dýchání v krvi V případě, že k tomu dojde, musí být léčba přípravkem Gencebok okamžitě zastavena a lékař Vašeho
dítěte začne léčit předávkování.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se lékaře
Vašeho dítěte.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Je však obtížné odlišit je od častých komplikací, které se u nedonošených dětí
vyskytují, a od komplikací v důsledku tohoto onemocnění.
Při léčbě přípravkem Gencebok může u novorozence dojít k některým z následujících nežádoucích
účinků:
Závažné nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, jejichž frekvenci nelze z dostupných údajů určit
- závažné onemocnění střev s krvavými stolicemi
Následující jiné nežádoucí účinky může lékař Vašeho dítěte rovněž považovat v kontextu celkového
klinického vyšetření za závažné.
Jiné nežádoucí účinky
Časté nežádoucí účinky - zánětlivé reakce v místě podání infuze
- srdeční poruchy, jako je např. rychlá srdeční akce - změny hladiny cukru v krvi nebo v séru
Méně časté nežádoucí účinky - stimulace centrálního nervového systému, například epileptické záchvaty - srdeční poruchy, například nepravidelná srdeční akce
Vzácné nežádoucí účinky - alergické reakce
Nežádoucí účinky, jejichž frekvenci nelze z dostupných údajů určit:
- infekce v krevním oběhu - změny hladiny cukru v krvi nebo v séru - stimulace centrálního nervového systému, jako je např. zvýšená dráždivost, nervozita a neklid;
poškození mozku
- hluchota
- regurgitace - zvýšené močení, zvýšení některých látek v moči - změny v krevních testech hormonu štítné žlázy při zahájení léčby
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vašeho novorozence vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to lékaři Vašeho
dítěte. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Gencebok uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku. Doba použitelnosti se
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Ampulky všech parenterálně podávaných roztoků musejí být před podáním zkontrolovány pohledem, zda
neobsahují částice hmoty. Po otevření ampulky musí být léčivý přípravek okamžitě použit.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Gencebok obsahuje
Léčivou látkou je coffeini citras
Jeden ml obsahuje coffeini citras 10 mg Jedna ampulka o objemu 1 ml obsahuje coffeini citras 10 mg Dalšími složkami jsou monohydrát kyseliny citronové, dihydrát natrium-citrátu a voda pro injekci.
Jak přípravek Gencebok vypadá a co obsahuje toto balení
Gencebok je infuzní roztok.
Gencebok je čirý bezbarvý roztok, dodávaný ve skleněných ampulkách označených 2 modrými
kroužky. Krabička obsahuje 50 ampulek.
Držitel rozhodnutí o registraci
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles
Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles - Francie
Výrobce Cenexi
52 rue Marcel et Jacques Gaucher
94120 Fontenay Sous-Bois
Francie
Gennisium Pharma
Swen Parc de Vitrolles Chemin de la Bastide Blanche
13127 Vitrolles
Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Gennisium Pharma
Tél/Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Lietuva
UAB PharmaDIA
Tel: +370 69 94 76 info@pharmadia.eu
България
Gennisium Pharma
Teл.: +33 9 70 19 79 Luxembourg/Luxemburg
䝥Tél/Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
info@gennisium.com
Česká republika
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Magyarország
Gennisium Pharma
Tel.: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Danmark
Nordic Prime ApS
Tlf: +45 75 15 13 info@nordicprime.dk
Malta
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Deutschland
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Nederland
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Eesti
UAB PharmaDIA
Tel: +370 69 94 76 info@pharmadia.eu
Norge
Nordic Prime ApS
Tlf: +45 75 15 13 info@nordicprime.dk
Ελλάδα
䝥Τηλ: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Österreich
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
España
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Polska
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
France
Gennisium Pharma
Tél: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Portugal
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Hrvatska
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Ireland
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
România
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Slovenija
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Ísland
Nordic Prime ApS
Sími: +45 75 15 13 Slovenská republika
Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@nordicprime.dk
info@gennisium.com
Italia
䝥Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Suomi/Finland
Nordic Prime ApS
Puh/Tel: +45 75 15 13 info@nordicprime.dk
Κύπρος
Gennisium Pharma
Τηλ: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Sverige
Nordic Prime ApS
Tel: +45 75 15 13 info@nordicprime.dk
Latvija
UAB PharmaDIA
Tel: +370 69 94 76 info@pharmadia.eu
United Kingdom Gennisium Pharma
Tel: +33 9 70 19 79 info@gennisium.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Podrobné informace jsou uvedeny v přiloženém souhrnu údajů o přípravku Gencebok.
Více o léku Gencebok
Gencebok
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 375 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 1 290 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 19 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 29 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 139 CZK |
