PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje obinutuzumabum 1000 mg, což odpovídá
koncentraci 25 mg/ml před naředěním.
Obinutuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II. typu podtřídy IgG1 získaná
humanizací původní myší protilátky B-Ly1 a produkovaná technologií rekombinantní DNA
na buněčných liniích ovaria čínského křečíka.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá, bezbarvá až lehce nahnědlá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Chronická lymfocytární leukemie
Přípravek Gazyvaro je v kombinaci s chlorambucilem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve
neléčenou CLL a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu
v plné dávce
Folikulární lymfom
Přípravek Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií následovanou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro
u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, je indikován k léčbě pacientů s dosud neléčeným pokročilým FL
Přípravek Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem následovaný udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro je indikován k léčbě pacientů s FL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k
progresi onemocnění v průběhu léčby nebo do 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo režimem
obsahujícím rituximab.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Gazyvaro se podává pod pečlivým dohledem zkušeného lékaře a v prostředí, kde je
okamžitě dostupné plné vybavení pro resuscitaci.
Dávkování
Profylaxe a premedikace syndromu nádorového rozpadu
U pacientů s velkou nádorovou masou a/nebo s vysokým počtem cirkulujících lymfocytů 109/lprofylaxe.
Profylaxe má spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik podání jiné vhodné léčby, jako jsou urátoxidázy zahájením infuze přípravku Gazyvaro dle běžné praxe vhodné, profylaxe by měla být podávána pacientům před každou následnou infuzí.
Profylaxe a premedikace reakcí souvisejících s infuzí
Premedikace ke snížení rizika vzniku IRR je uvedena v tabulce 1 kortikosteroidy je doporučována u pacientů s FL a povinná u pacientů s CLL v prvním cyklu tabulka 1
V průběhu podávání intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se může objevit hypotenze IRRpo dobu první hodiny po jejím podání nepodávat antihypertenzní léčbu
Tabulka 1 Premedikace, která se podává před infuzí přípravku Gazyvaro ke snížení rizika
IRR u pacientů s CLL a FL Den cyklu Pacienti, kteří 䌀䑥䌀䱌⁆䰀
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1,4
doporučeno pro FLPodat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Cyklus 1:
Den 2 pouze
u CLL
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Všechny
následné
infuze u
CLL a FL
Pacienti bez IRR při
předchozí infuzi
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut
před podáním infuze
přípravku Gazyvaro
Pacienti s IRR infuzi
Perorální
analgetika/antipyretikaAntihistaminikaPacienti s IRR stupně při předchozí infuzi
NEBO
Pacienti s počtem
lymfocytů >25 x 109/l
před podáním
následující léčby
Intravenózní
kortikosteroidy1,4
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretikaAntihistaminikaPodat alespoň 30 minut
před podáním infuze
přípravku Gazyvaro
100 mg prednisonu/prednisolonu nebo 20 mg dexamethasonu nebo 80 mg methylprednisolonu. Hydrokortison
se nepodává, protože není při snižování výskytu IRR účinný.
např. 1000 mg acetaminofenu/paracetamolu
např. 50 mg difenhydraminu
Pokud je stejný den jako přípravek Gazyvaro podáván režim chemoterapie obsahující kortikosteroidy, lze
kortikosteroid podat perorálně, pokud bude podán nejméně 60 minut před přípravkem Gazyvaro, a v takovém
případě nebude nutné podávat další intravenózní kortikosteroid jako premedikaci.
Dávka
Chronická lymfocytární leukemie Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem u pacientů s CLL je uvedená
v tabulce 2.
Cyklus Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných
v průběhu 1. a 2. dne prvního 28denního léčebného cyklu. Na infuzi na 1. a 2. den se připraví dva infuzní vaky den 1 a 900 mg na den 2přerušení, je možné podat druhý vak ve stejný den bez opakovaného podání premedikacecelou dobu infuze budou k dispozici odpovídající podmínky a lékařský dohled. Pokud v průběhu první
100 mg infuze je rychlost infuze nutné upravit, nebo infuzi přerušit, musí se druhý vak podat
následující den.
Cyklus 2 - Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných 1. den
každého cyklu.
Tabulka 2 Dávka přípravku Gazyvaro, která se podává v průběhu šesti cyklů léčby v délce 28 dnůCyklus Den léčby Dávka přípravku Gazyvaro
Cyklus Den 1 100 mg
Den 䑥䑥䌀祫
Trvání léčby
Šest cyklů léčby, každý v délce 28 dnů.
Opoždění nebo vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve je to
možné, nečeká se až do podání další plánované dávky. Je však třeba zachovat plánovaný interval mezi
jednotlivými dávkami přípravku Gazyvaro.
Folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií u pacientů s FL je uvedena
v tabulce 3.
Pacienti s dosud neléčeným folikulárním lymfomem
Úvodní léčba Přípravek Gazyvaro má být podáván s chemoterapií následovně:
• Šest 28denních cyklů v kombinaci s bendamustinem2 nebo,
• Šest 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem,
prednisolonem • Osm 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, vinkristinem a
prednisonem/prednisolonem/methylprednisolonem
Udržovací léčba
Pacienti, kteří dosáhnou úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu přípravkem Gazyvaro v
kombinaci s chemoterapií Gazyvaro 1000 mg jako udržovací monoterapii jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese
onemocnění
Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo k progresi v
průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo do 6 měsíců po jejím skončení
Úvodní léčba
Přípravek Gazyvaro má být podáván v šesti 28denních cyklech v kombinaci s bendamustinem2.
Udržovací léčba
Pacienti, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu cyklůbýt nadále podáván přípravek Gazyvaro 1000 mg jako udržovací léčba v monoterapii jednou za měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění
Tabulka 3 Folikulární lymfom: Dávka přípravku Gazyvaro, která má být podávaná
v průběhu úvodní léčby následovaná udržovací léčbou
Cyklus Den léčbyCyklus
Den 1 1 000 mg
Den 8 1 000 mg
Den 15 1 000 mg
Cykly 2–nebo 2-8 Den 1 1 000 mg
Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po
摯扵progrese onemocnění
dříveㄬ〰Další informace o dávce bendamustinu viz bod 5.
Délka léčby
Úvodní léčba přibližně šest měsíců pokud je v kombinaci s bendamustinem, nebo osm cyklů léčby přípravkem Gazyvaro, každý v délce
21 dnů, pokud je kombinován s CHOP nebo CVPpo dobu 2 let nebo do progrese onemocnění
Opoždění nebo vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve,
nevynechávejte ji ani nečekejte až do podání další plánované dávky.
Pokud se před 8. dnem 1. cyklu nebo 15. dnem 1. cyklu vyskytne toxicita vyžadující oddálení léčby,
mají být tyto dávky podány až po vyřešení toxicity. V takových případech budou všechny následující
návštěvy a zahájení 2. cyklu posunuty, aby se přizpůsobily zdržení v 1. cyklu.
Během udržovací léčby je třeba zachovat původní dávkovací schéma pro následné dávky.
Úprava dávky v průběhu léčby Snížení dávky přípravku Gazyvaro se nedoporučuje.
Léčba symptomatických nežádoucích účinků 4.4Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena.
Nelze proto uvést žádná doporučení pro dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Gazyvaro je určen k intravenóznímu podání. Podává se po naředění intravenózní infuzí prostřednictvím speciální linky. Infuze přípravku Gazyvaro se nesmí podávat
formou intravenózní injekce nebo bolusu.
Instrukce týkající se ředění přípravku Gazyvaro před podáním jsou uvedené v bodě 6.6.
Instrukce týkající se rychlosti infuze jsou uvedeny v tabulkách 4 - 6.
Chronická lymfocytární leukémie
Tabulka 4 Chronická lymfocytární leukémie: Standardní rychlost infuze při absenci
IRR/hypersenzitivity a doporučení v případě, že se u předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby
Rychlost infuze
Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,
že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, které
nastanou v průběhu infuze, viz „Léčba IRR“.
Cyklus Den 1
Podává se rychlostí 25 mg/h po dobu 4 hodin.
Nezvyšujte rychlost infuze.
Den 2
Pokud se v průběhu předchozí infuze
刀
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí
infuze k IRR, zahajte podáním rychlostí mg/h. Rychlost infuze lze postupně zvyšovat
o 50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den
Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy
konečná rychlost infuze byla 100 mg/h nebo
rychlejší, nevyskytly žádné IRR, infuzi lze
zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí
infuze k IRR, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cyklus 2-6 Den 1
Folikulární lymfom
V cyklu 1 se infuze přípravku Gazyvaro podává standardní rychlostí pacientů během cyklu 1 nevyskytly žádné reakce související s infuzí Gazyvaro od cyklu 2 podávat krátkodobou Tabulka 5 Folikulární lymfom: Standardní rychlost infuze a doporučení v případě, že se u
předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze
Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,
že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, která
nastane v průběhu infuzeⰀCyklus
Den Podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze zvýšit o 50 mg/h každých
30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.
Den Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy
konečná rychlost infuze byla 100 mg/h
nebo rychlejší, nevyskytly žádné IRR nebo
pokud se vyskytla IRR 1. stupně, infuzi lze
zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o
100 mg/h každých 30 minut až
k maximální rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu
předchozí infuze k IRR 2. nebo vyššího
stupně, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o
50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cykly 2–nebo 2 – Den Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu let nebo do progrese
onemocnění nastane dříve
Tabulka 6 Folikulární lymfom: Krátkodobá rychlost infuze a doporučení v případě,
že se u předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze
Pro léčbu IRR, které se vyskytnou během
infuze, viz „Léčba IRR“.
Cykly 2 – nebo 2 – Den 3 R N X G , 5 5 100 mg/h po dobu 30 minut, poté 900 mg/h
po dobu přibližně 60 minut.
Pokud se při předchozí krátkodobé infuzi
vyskytly IRR stupně 1-2 s přetrvávajícími
příznaky nebo IRR stupně 3, následující
infuze obinutuzumabu se podává se
standardní rychlostí Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu
let nebo do progrese
onemocnění nastane dříve
Léčba IRR
Léčba IRR může vyžadovat dočasné přerušení infuze, snížení rychlosti infuze nebo ukončení léčby
přípravkem Gazyvaro, jak je uvedeno níže
10
• Stupeň 4 • Stupeň 3 příznaků může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost
předchozí IRR znovu neobjeví, může se rychlost infuze postupně zvyšovat v přírůstcích a intervalech
odpovídajících dané dávce prvního cyklu rozděluje na dva dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět
až na 25 mg/h, ale ne více. Pokud se IRR stupně 3 objeví podruhé, infuze musí být zastavena a
léčba trvale ukončena.
• Stupeň 1 - 2 Po odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat,
rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce tabulky 4 – 6dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale ne více.
Léčba IRR, které se vyskytnou během krátkodobé infuze
• Stupeň 4 • Stupeň 3 může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí
Pokud se po obnovení infuze objeví u pacienta IRR stupně 3 podruhé, infuze musí být
zastavena a léčba trvale ukončena. Lze-li u pacienta infuzi dokončit bez dalších IRR stupně 3,
další infuze nemá být podána vyšší než standardní rychlostí.
• Stupeň 1 – 2 Po odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat,
rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
11
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a
číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány
Na základě analýzy podskupin pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem je účinnost u
pacientů s nízkým rizikem FLIPI těchto pacientů musí být zvážen celkový bezpečnostní profil léčivého přípravku Gazyvaro
s chemoterapií a specifická situace pacienta.
Reakce související s infuzí
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro jsou IRR, které se
objevují převážně v průběhu první 1000mg infuze. IRR mohou mít souvislost se syndromem
uvolňování cytokinů, který byl také hlášen u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro. U pacientů s
CLL, kteří obdrželi kombinovaná opatření k prevenci IRR analgetikum/antihistaminikum, vynechání antihypertenzní léčby ráno první den infuze a podání první
dávky prvního cyklu pozorováno snížení incidence všech stupňů IRR. Výskyt IRR stupně 3-4 relativně malém počtu pacientůopatření ke zmírnění/snížení výskytu IRR je třeba postupovat symptomů souvisejících s infuzí výrazně klesá po první 1000mg infuzi, přičemž většina pacientů nemá
při podání dalších infuzí přípravku Gazyvaro již žádné IRR
U většiny pacientů, bez ohledu na indikaci, byly IRR lehké až středně závažné a bylo možné je
zvládnout zpomalením nebo dočasným zastavením první infuze. Byly však rovněž hlášeny závažné a
život ohrožující IRR, které vyžadovaly symptomatickou léčbu. IRR mohou být klinicky nerozlišitelné
od alergických reakcí zprostředkovaných imunoglobulinem E s velkou masou tumoru a/nebo vysokým počtem cirkulujících lymfocytů u CLL mít vyšší riziko závažných IRR. Pacienti s poruchou funkce ledvin s CIRS IRR, včetně závažných IRR
Pacientům nesmí být podána další infuze přípravku Gazyvaro, pokud se u nich objeví:
• akutní život ohrožující respirační příznaky
• IRR stupně 4 • druhý výskyt IRR stupně 3 následující infuze
Pacienti, kteří mají základní srdeční nebo plicní onemocnění, musí být v průběhu podávání infuze i
v období po jejím podání pečlivě monitorováni. V průběhu intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se
může objevit hypotenze. Proto je třeba zvážit vynechání antihypertenzní léčby po dobu 12 hodin před
podáním a v průběhu podání infuze a po dobu první hodiny po jejím podání. Pacienti s akutním
rizikem hypertenzní krize musí být vyšetření s ohledem na přínos a rizika vynechání jejich
antihypertenzní léčby.
Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro byly hlášeny hypersenzitivní reakce s okamžitým
nástupem být obtížně klinicky odlišitelná od IRR. Příznaky hypersenzitivity se mohou vyskytnout po předchozí
expozici a velmi vzácně při první infuzi.. Pokud je podezření na hypersenzitivní reakci v průběhu
infuze nebo po ní, musí být infuze zastavena a léčba trvale ukončena. Pacienti se známou
hypersenzitivitou na obinutuzumab nesmí být léčeni
12
Syndrom nádorového rozpadu Při podávání přípravku Gazyvaro byl hlášen TLS. Pacienti, u kterých je pravděpodobné riziko TLS
109/l] a/nebo s poruchou funkce ledvin [ CrCl < 70 ml/min]spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik léčby, jako jsou urátoxidázy přípravku Gazyvaro dle běžné praxe v průběhu prvních dnů léčby pečlivě sledováni se zaměřením obzvláště na funkce ledvin, na hodnoty
draslíku a kyseliny močové. Měla by být dodržována veškerá další opatření v souladu s běžnou praxí.
Další léčba TLS, v závislosti na indikaci, zahrnuje úpravu elektrolytové rovnováhy, monitorování
renálních funkcí a vodní bilance a podání podpůrné léčby.
Neutropenie
Při léčbě přípravkem Gazyvaro byla hlášena závažná a život ohrožující neutropenie, včetně febrilní
neutropenie. Pacienti, u kterých se objeví neutropenie, musí být pečlivě monitorováni a podstupovat
pravidelné laboratorní testy až do odeznění příznaků. Pokud je léčba nutná, je třeba ji podávat podle
místních doporučení a je třeba zvážit podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů Jakékoli známky současné infekce je třeba odpovídajícím způsobem léčit. V případě závažné nebo
život ohrožující neutropenie je třeba zvážit odložení dávky. U pacientů se závažnou neutropenií
trvající déle než 1 týden se důrazně doporučuje podání antimikrobiální profylaxe po celou dobu trvání
léčby až do dosažení stupně 1 nebo 2. Je třeba také zvážit protivirovou a antimykotickou profylaxi bod 4.2prolongovaná neutropenie neutropenie je u pacientů s poruchou funkce ledvin
Trombocytopenie
V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro byla pozorována závažná a život ohrožující trombocytopenie,
včetně akutní trombocytopenie trombocytopenie je u pacientů s poruchou funkce ledvin prvního cyklu léčby přípravkem Gazyvaro byly rovněž zaznamenány případy fatální hemoragie.
Zřejmý vztah mezi trombocytopenií a hemoragickými příhodami nebyl stanoven.
Pacienti mají být pro trombocytopenii pečlivě monitorováni, zejména v průběhu prvního cyklu; je
třeba provádět pravidelné laboratorní testy až do odeznění příznaků a v případě těžké nebo život
ohrožující trombocytopenie je třeba zvážit odložení dávky. Krevní transfuze destičekprvního cyklu léčbys trombocytopenií
Abnormality koagulace včetně diseminované intravaskulární koagulace
V klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh byl u pacientů užívajících
přípravek Gazyvaro hlášen výskyt DIC včetně fatálních příhod. Ve většině případů se jednalo o
skrytou laboratorních parametrů koagulace, které se vyskytly během 1-2 dnů po první infuzi. Tyto změny
obvykle během jednoho až dvou týdnů spontánně odezněly a nevyžadovaly přerušení léčby ani žádnou
konkrétní intervenci. V některých případech byly příhody spojeny s reakcemi souvisejícími s infuzí
a/nebo syndromem nádorového rozpadu. Nebyly zjištěny žádné specifické výchozí rizikové faktory
pro DIC. Pacienti, u nichž existuje podezření na skrytou DIC, mají být pečlivě sledováni s ohledem na
koagulační parametry včetně trombocytů a mají být podrobeni klinickému pozorování známek nebo
příznaků skryté DIC. Léčba přípravkem Gazyvaro má být při první známce podezření na zjevnou
13
Zhoršení preexistujícího kardiálního onemocnění
U pacientů se základním srdečním onemocněním byly při léčbě přípravkem Gazyvaro zaznamenány
arytmie myokardu a srdeční selhání mohou být fatální. Proto je třeba pacienty s kardiální anamnézou pečlivě sledovat. Tito pacienti mají
být navíc hydratováni s opatrností, aby se předešlo možné nadměrné zátěži tekutinami overload
Infekce
Přípravek Gazyvaro se nemá podávat při známkách akutní infekce a u pacientů s anamnézou
rekurentních nebo chronických infekcí je třeba postupovat s opatrností. V průběhu léčby přípravkem
Gazyvaro a po jejím ukončení se mohou objevit závažné bakteriální, mykotické a nové nebo
reaktivované virové infekce. Byly hlášeny i fatální případy.
Vyšší riziko vzniku infekcí, včetně závažných infekcí, je u pacientů CrCl < 70 ml/min vysoká incidence infekcí ve všech fázích klinických studií včetně sledování; přičemž nejvyšší
incidence byla pozorována v udržovací fázi. V průběhu fáze sledování byly infekce 3. -5. stupně
pozorovány častěji u pacientů, kteří dostávali v úvodní fázi přípravek Gazyvaro společně s
bendamustinem.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů léčených protilátkami anti-CD20, včetně přípravku Gazyvaro, byla hlášena reaktivace viru
hepatitidy B úmrtí screening HBV. Ten zahrnuje přinejmenším vyšetření povrchového antigenu viru hepatitidy B
markery podle lokálních doporučení. Pacienti s aktivní hepatitidou B nemají být přípravkem Gazyvaro
léčeni. Pacienti s pozitivní serologií na hepatitidu B musí před zahájením léčby konzultovat
hepatologa a musí být pečlivě monitorováni a léčeni podle lokálních doporučení pro prevenci
reaktivace hepatitidy.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie
neurologické příznaky, nebo se změní příznaky již existujícího neurologického onemocnění. Příznaky
PML jsou nespecifické a mohou se lišit v závislosti na postižené oblasti mozku. Běžné jsou motorické
příznaky odpovídající zasažení pyramidové dráhy paréza nebo senzorické poruchyse objevit některé subjektivní/objektivní příznaky odpovídající kortikálnímu poškození nebo poruchy vizuálně-prostorové orientacevyšetření mozku magnetickou rezonancí na přítomnost DNA viru JCPML přerušena a pokud se diagnóza potvrdí, pak trvale ukončena. Je třeba rovněž zvážit přerušení
nebo snížení veškeré souběžně podávané chemoterapie nebo imunosupresivní terapie. Pacienti mají
být k vyšetření a léčbě PML odesláni k neurologovi.
Imunizace
Bezpečnost imunizace živými nebo oslabenými virovými vakcínami po léčbě přípravkem Gazyvaro
nebyla hodnocena a vakcinace živými virovými vakcínami se proto v průběhu léčby a do upravení
stavu B-lymfocytů nedoporučuje.
14
Expozice obinutuzumabu in utero a vakcinace kojenců živými virovými očkovacími látkami
Vzhledem k možné depleci B-lymfocytů u dětí matek, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro
v průběhu těhotenství, mají být kojenci monitorováni s ohledem na depleci B-lymfocytů a vakcinace
živými virovými očkovacími látkami má být odložena až do úpravy počtu B-lymfocytů. Bezpečnost a
načasování očkování má být projednáno s dětským lékařem
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí, i když omezené podstudie lékových
interakcí byly provedeny u přípravku Gazyvaro s bendamustinem, CHOP, fludarabinem a
cyklofosfamidem léčivými přípravky nelze vyloučit.
Farmakokinetické interakce
Obinutuzumab není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymů cytochromu P450 uridin-difosfát-glukuronyltransferázy podání s léčivými přípravky, o kterých je známo, že jsou metabolizovány těmito enzymatickými
systémy, žádné farmakokinetické interakce neočekávají.
Přípravek Gazyvaro neměl při jejich současném podávání žádný účinek na farmakokinetiku
bendamustinu, FC, chlorambucilu nebo jednotlivé složky CHOP. Kromě toho neexistují žádné
zřetelné účinky bendamustinu, FC, chlorambucilu nebo CHOP na farmakokinetiku přípravku
Gazyvaro.
Farmakodynamické interakce
V průběhu léčby a do úpravy počtu B-lymfocytů se nedoporučuje vakcinace živými virovými
očkovacími látkami z důvodu imunosupresivního účinku obinutuzumabu
Kombinace obinutuzumabu s chlorambucilem, bendamustinem, CHOP nebo CVP může zvýšit riziko
neutropenie
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po dobu 18 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Gazyvaro používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Studie reprodukce u makaků druhu cynomolgus neprokázaly embryofetální toxicitu ani teratogenní
účinky, ale vedly ke kompletní depleci B-lymfocytů u mláďat. Počty B-lymfocytů se u mláďat vrátily
k normálním hodnotám a imunologické funkce se upravily v průběhu 6 měsíců po porodu. Sérové
koncentrace obinutuzumabu u mláďat 28 dnů po porodu byly podobné koncentracím pozorovaným u
matek, zatímco koncentrace v mléce byly ve stejný den velmi nízké, což naznačuje, že obinutuzumab
prochází placentou dispozici. Přípravek Gazyvaro se nemá podávat těhotným ženám, pokud možný prospěch z léčby
nepřeváží její potenciální rizika.
Při expozici během těhotenství lze v důsledku farmakologických vlastností přípravku u kojenců
očekávat depleci B-lymfocytů. Má být zváženo odložení očkování živými očkovacími látkami u
15
kojenců narozených matkám, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro v průběhu těhotenství, dokud
se hladina B-lymfocytů u kojenců nedostane do normálního rozmezí
Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování obinutuzumabu do mateřského mléka
Protože lidský imunoglobulin G absorpce a poškození novorozence a kojence, mají být ženy poučeny, aby v průběhu léčby přípravkem
Gazyvaro a po dobu 18 měsíců po podání poslední dávky přípravku Gazyvaro přerušily kojení.
Fertilita
Specifické studie hodnotící účinky obinutuzumabu na fertilitu u zvířat nebyly provedeny. Ve studiích
toxicity po opakovaném podávání u makaků rodu cynomolgus nebyly pozorovány žádné nežádoucí
účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Gazyvaro nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V průběhu první infuze přípravku Gazyvaro se velmi často objevují IRR. Pacienti, u kterých se
příznaky související s podáním infuze objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani
neobsluhovali stroje, dokud tyto příznaky nevymizí.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky z klinických studií byly zaznamenány v průběhu úvodní léčby, udržovací léčby a
následného sledování indolentního non-hodgkinského lymfomu sledování CLL ve třech pivotních klinických studiích:
• BO21004/CLL11 • BO21223/GALLIUM • GAO4753g/GADOLIN neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby nebo až
měsíců po ukončení léčby rituximabem nebo režimy obsahujícími rituximab.
Tyto studie zkoumaly přípravek Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem při léčbě CLL a s
bendamustinem, CHOP nebo CVP následovaný udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro při léčbě
iNHL. Do studií BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLIN byli zařazeni pacienti s iNHL, včetně
FL. Proto analýza nežádoucích účinků uvedených v následujícím textu byla provedena v celé populaci
Tabulka 7 shrnuje všechny nežádoucí účinky včetně těch v pivotních studiích BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLINs vyšší incidencí • Pacientů s CLL léčených kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil v porovnání se
skupinou léčenou chlorambucilem samotným nebo kombinací rituximab plus chlorambucil
• Pacientů s dosud neléčeným iNHL léčených přípravkem Gazyvaro společně s chemoterapií
léčbou přípravkem Gazyvaro v porovnání se skupinou léčenou rituximabem společně
s chemoterapií následovaným u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, udržovací léčbou
rituximabem 16
• Pacientů s iNHL, u nichž nedošlo k žádné odpovědi nebo u nichž došlo k progresi v průběhu
léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab až do 6 měsíců po jejím skončení,
léčených přípravkem Gazyvaro plus bendamustin, s následnou udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro u některých pacientů, v porovnání se skupinou léčenou bendamustinem samotným
Incidence prezentované v tabulce 7 účinků hlášených z jakékoli ze tří studií.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 7 Souhrn nežádoucích účinků hlášených u pacientů# léčených kombinací přípravek
Gazyvaro + chemoterapie*
Třída orgánových systémů
Četnost
Všechny stupně
䜀慺祶慲漠⬀⠀䌀䱌Ⰰudržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro 6 W X S Q Gazyvaro + chemoterapie *
udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro Infekce a infestace
Velmi časté Infekce horních cest dýchacích,
sinusitida§, infekce močových cest,
pneumonie§, herpes zoster§,
nazofaryngitida
ČastéInfekce močových cest,
瀀栀敲瀀敳⁺Méně časté瀀敲Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené ČastéSpinocelulární karcinom kůžeⰠ
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté慮一ČastéMéně časté
Poruchy metabolismu a výživy
Časté桹灥桹Méně častéPsychiatrické poruchy
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy nervového systému
Velmi častéMéně časté一17
Třída orgánových systémů
Četnost
Všechny stupně
䜀慺祶慲漠⬀⠀䌀䱌Ⰰudržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro 6 W X S Q Gazyvaro + chemoterapie *
udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro leukoencefalopatie
6 U G H þ Q t Časté Fibrilace síní Fibrilace síní
Cévní poruchy
Časté Hypertenze Hypertenze
5 H V S L U D þ Q t Velmi časté Kašel§
Časté Otok nosní sliznice, rýma,
orofaryngeální bolest
Méně časté Kašel, orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Průjem, zácpa§
Časté Dyspepsie, hemoroidy,
gastrointestinální perforace
Průjem
Méně časté Zácpa, hemoroidy
3 R U X F K \ Velmi časté Alopecie, pruritus
Časté Ekzém
Méně časté Pruritus
3 R U X F K \ Velmi časté Artralgie§, bolest zad, bolest
končetiny
Časté Muskuloskeletální bolest na hrudi,
bolest kostí
Bolest končetiny
Méně časté Artralgie, bolest zad,
muskuloskeletální bolest na hrudi,
bolest kosti
Poruchy ledvin a močových cest
ČastéMéně častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéČastéMéně častéVyšetření
Častépočtu neutrofilů, nárůst tělesné
hmotnosti
Pokle V S R þ W X Poranění, otravy a procedurální komplikace
Velmi časté⌀neléčený pokročilý iNHL a GAO4753g/rituximab refrakterní iNHL## Diseminovaná intravaskulární koagulace hlášena v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh † Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky stupně 5 s rozdílem ≥ 2% mezi jednotlivými rameny léčby
* Chemoterapie: Chlorambucil u CLL; bendamustin, CHOP, CVP u iNHL včetně FL
§ pozorovány rovněž v průběhu udržovací léčby s nejméně o 2 % vyšší incidencí v rameni s přípravkem Gazyvaro
Profil nežádoucích účinků byl v obou studiích u pacientů s FL obdobný jako v celé populaci pacientů
s iNHL.
18
Popis vybraných nežádoucích účinků
Incidence prezentované v následujících odstavcích, pokud se týkají iNHL, jsou nejvyšší incidence
nežádoucích účinků hlášených z kterékoli pivotní studie GAO4753g/GADOLIN
Studie MO40597 měla za cíl charakterizovat bezpečnostní profil krátkodobých 90minutovýchvlastnosti
Reakce související s infuzí
Nejčastěji hlášenými hlavy, závratě, únava, zimnice, pyrexie, hypotenze, návaly horka, hypertenze, tachykardie, dyspnoe a
tlak na hrudi. Byly rovněž hlášeny respirační příznaky jako bronchospasmus, podráždění laryngu a
hrdla, sípot, otok laryngu a kardiální příznaky jako fibrilace síní
Chronická lymfocytární leukemie
Incidence IRR byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve srovnání
s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil. Incidence IRR byla 66 % během podání první
1000mg infuze přípravku Gazyvaro pacientů zaznamenalo IRR vedoucí k přerušení léčby přípravkem Gazyvaro. Incidence IRR u
následných infuzí byla 3 %, u druhé 1000mg dávky a poté 1 %. Po první 1000mg infuzi v prvním
cyklu nebyly již hlášeny žádné stupně 3-5 IRR.
U pacientů, u kterých byla použita doporučená opatření pro prevenci IRR popsaná v bodě 4.2, byl
pozorován snížený výskyt IRR všech stupňů závažnosti. Výskyt IRR stupně 3-4 poměrně malého počtu pacientů
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
IRR stupně 3-4 se vyskytly u 12 % pacientů. Celková incidence IRR byla v cyklu 1 vyšší u pacientů,
kteří dostávali přípravek Gazyvaro s chemoterapií ve srovnání s pacienty v ramenu se srovnávací
léčbou. U pacientů, kterým byl podáván přípravek Gazyvaro s chemoterapií, byla incidence IRR vyšší
v den 1 a postupně u následujících infuzí klesala. Tento klesající trend pokračoval v průběhu
udržovací léčby samotným přípravkem Gazyvaro. Po 1. cyklu byla incidence IRR u následných infuzí
srovnatelná u přípravku Gazyvaro a příslušných ramen se srovnávací léčbou. Celkem u 4 % pacientů
vedl výskyt reakcí související s infuzí k přerušení léčby přípravkem Gazyvaro.
Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem
Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze se v cyklu 2 vyskytly IRR jakéhokoliv
stupně u většího podílu pacientů ve srovnání s podílem pacientů po standardní infuzi v cyklu 2 ve
studii BO21223 úsudku zkoušejícího lékaře
Reakce související s infuzí zjištěné ve studii MO40597/GAZELLE shrnuje tabulka 8.
19
Tabulka 8 Studie MO40597/GAZELLE hodnotící krátkodobou infuzi: Reakce související s
infuzía podle cyklu
Stupeň
䍔䍁䔀
䌀⠀䌱䌲勇Všechny
stupně
Stupeň ≥ 3 6/113 C = cyklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; IRR = reakce související s infuzí
a Reakce související s infuzí je definována jako jakákoliv příhoda, která se vyskytla během 24 hodin od konce studijní infuze
a která podle úsudku zkoušejícího lékaře souvisela s jakýmikoliv složkami léčby.
b C1 zahrnoval tři infuze se standardní rychlostí podané v týdenních intervalech.
c Od C2 dostávali pacienti krátkodobou infuzi. Jmenovatel C2 a následujících cyklů představuje počet pacientů, kteří
v daném cyklu dostali krátkodobou infuzi.
d Pacienti léčení bendamustinem ve dnu 2 cyklu 1.
Neutropenie a infekce
Chronická lymfocytární leukemie
Incidence neutropenie byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil, přičemž neutropenie odezněla
spontánně nebo po podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů 38 % v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil a 37 % v rameni s kombinací
rituximab plus chlorambucil byly hlášeny u < 1 % v obou ramenech léčbyrituximab plus chlorambucilGazyvaro plus chlorambucil a 12 % v rameni s kombinací rituximab plus chlorambucil
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
V ramenu s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií byl výskyt neutropenie stupně 1-4 srovnání s ramenem se srovnávací léčbou se zvýšeným rizikem v úvodním období. Incidence
prolongované neutropenie a neutropenie s pozdním nástupem byla 3 %, resp. 8 %. Incidence infekce
byla 81 % v rameni s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií pacientů a fatální příhody byly hlášeny u 3 % pacientůbyla nižší míra infekcí stupně 3-5
Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem
Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze byla hlášena neutropenie jako nežádoucí
příhoda u většího podílu pacientů ve srovnání s pacienty po standardní infuzi ve studii BOv každém časovém okamžiku v obou studiích podobné. Febrilní neutropenie byla hlášena u podobného
podílu pacientů ve studii MO40597 i ve studii BO21223 byla hlášena méně často ve studii MO40597 než ve studii BO21223
20
Trombocytopenie a hemoragické příhody
Chronická lymfocytární leukemie
Incidence trombocytopenie byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve
srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil prvního cyklu léčby. Čtyři procenta pacientů léčených kombinací přípravek Gazyvaro
plus chlorambucil prodělalo akutní trombocytopenii přípravku Gazyvaroléčby s přípravkem Gazyvaro i v rameni léčby s rituximabem. Počet fatálních hemoragických příhod
byl podobný v jednotlivých ramenech léčby, všechny příhody u pacientů léčených přípravkem
Gazyvaro však byly hlášeny v průběhu cyklu 1. Nebyly hlášené žádné příhody trombocytopenie
stupně 5. Zřejmý vztah mezi trombocytopenií a hemoragickými příhodami nebyl stanoven.
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
Incidence trombocytopenie byla 15 %. Trombocytopenie se vyskytla častěji v 1. cyklu v rameni s
přípravkem Gazyvaro s chemoterapií. Trombocytopenie vyskytující se v průběhu infuze nebo za hodin po jejím skončení přípravkem Gazyvaro s chemoterapií než v rameni se srovnávací léčbou. Incidence hemoragických
příhod byla podobná ve všech léčebných ramenech. Hemoragické příhody a hemoragické příhody
stupně 3-5 se vyskytly u 12 %, resp. 4 % pacientů. I když se fatální hemoragické příhody vyskytly u
méně než 1 % pacientů, žádná fatální nežádoucí příhoda se nevyskytla v 1. cyklu.
Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem
Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze byla hlášena trombocytopenie jako
nežádoucí příhoda u většího podílu pacientů ve srovnání s pacienty po standardní infuzi ve studii
BO21223 trombocytů byly v každém časovém okamžiku v obou studiích podobné. Trombocytopenie nebyla
u žádného pacienta ve studii MO40597 spojena s krvácením.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Chronická lymfocytární leukemie
V pivotní studii BO21004/CLL11 bylo 46 % přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve věku 75 let nebo starších zaznamenávali závažnější nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí častěji než pacienti
mladší 75 let.
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
V pivotních studiích věku 65 let a starších k více závažnějším nežádoucím příhodám a nežádoucím příhodám vedoucím k
vyřazení nebo úmrtí než u pacientů < 65 let.
Porucha funkce ledvin
Chronická lymfocytární leukemie
V pivotní studii BO21004/CLL11 mělo 27 % Gazyvaro plus chlorambucil středně těžkou poruchu funkce ledvin 21
zaznamenávali závažnější nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí častěji než pacienti
s CrCl ≥ 50 ml/min
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
V pivotních studiích resp. 7 % stupně 3 až 5 a nežádoucí příhody vedoucí k vysazení léčby s CrCl ≥ 50 ml/min 5.1
Doplňující informace týkající se bezpečnosti získané ze zkušeností z klinických studií
Zhoršení preexistujícího kardiálního onemocnění
U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro se objevily případy arytmií tachyarytmieselhání
Laboratorní abnormality
Krátce po první infuzi přípravku Gazyvaro byly pozorovány přechodné elevace jaterních enzymů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Z klinických studií u člověka nejsou žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích
s přípravkem Gazyvaro byly podávány dávky od 50 mg až do Incidence a intenzita nežádoucích účinků hlášených z těchto studií se nezdála být závislá na dávce.
U pacientů, u kterých dojde k předávkování, je nutné okamžitě zastavit podávání infuze nebo snížit
její rychlost, a pacienty pečlivě sledovat. Je třeba věnovat pozornost nutnosti kontroly krevního obrazu
a zvýšenému riziku infekce u pacientů s deplecí B-lymfocytů.
22
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Mechanismus účinku
Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II. typu izotypu
IgG1 získaná pomocí inženýrství glykoproteinů transmembránového antigenu CD20 na povrchu nemaligních i maligních pre-B a zralých B-lymfocytů,
neváže se však na hematopoetické kmenové buňky, pro-B buňky, normální plazmatické buňky ani
další normální tkáně. IGP Fc části obinutuzumabu vede k vyšší afinitě k FcɣRIII receptorům na
imunitních efektorových buňkách s protilátkami získanými bez IGP.
V neklinických studiích obinutuzumab indukuje přímo buněčnou smrt a zprostředkovává cytotoxicitu
závislou na protilátce nízký stupeň cytotoxicity závislé na komplementu obinutuzumab, protilátka typu II, charakterizován zvýrazněním indukce přímé buněčné smrti se
současným snížením CDC při stejné dávce. Ve srovnání s protilátkami získanými bez IGP
obinutuzumab, protilátka získaná IGP, je při stejné dávce charakterizován zvýšenou ADCC a ADCP.
V modelech na zvířatech obinutuzumab zprostředkovává výraznou depleci B-lymfocytů a
protinádorový účinek.
V pivotní klinické studii s pacienty s CLL pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk 0,07 x 109/lnásledného sledování. Úprava počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného
sledování u 35 % progresivním onemocněním.
V pivotní klinické studii s pacienty s iNHL hodnotitelných pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk na konci období léčby
a u 97 % počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného sledování u 11 % hodnotitelných pacientů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Chronická lymfocytární leukemie
Mezinárodní, multicentrická, otevřená, randomizovaná, dvoustupňová studie fáze II se třemi rameny
léčby chlorambucil chlorambucilem
Před zařazením do studie měli pacienti potvrzenou diagnózu CD20+ CLL a splňovali jednu nebo obě
následující lékařské podmínky: kumulativní skóre komorbidit ledvin s CrCl < 70 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater CTCAE, National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events> 5 x ULN po dobu > 2 týdnů, bilirubin > 3x ULN23
byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchou funkce jednoho nebo více orgánů/systémů skóre 4 podle
definice CIRS
Celkem bylo randomizováno 781 pacientů v poměru 2:2:1 k léčbě kombinací přípravek Gazyvaro plus
chlorambucil, rituximab plus chlorambucil nebo samotným chlorambucilem. Stupeň 1a porovnával
kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti chlorambucilu samotnému u 356 pacientů a
stupeň 2 porovnával kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti kombinaci rituximab
plus chlorambucil u 663 pacientů.
Většina pacientů dostávala přípravek Gazyvaro intravenózně ve formě 1000 mg úvodní dávky podané
1., 8. a 15. den prvního léčebného cyklu souvisejících s infuzí, bylo později zavedeno doplnění doporučení týkající se podání první dávky
přípravku Gazyvaro a 140 pacientů dostalo první dávku přípravku Gazyvaro v průběhu 2 dnů pacienti přípravek Gazyvaro v dávce 1000 mg pouze první den perorálně v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti 1. a 15. den všech léčebných cyklů 15
Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny
léčby. Většina pacientů byla bílé rasy přičemž 44 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších. V úvodu léčby bylo 22 % pacientů ve stadiu A
dle Bineta, 42 % ve stadiu B dle Bineta a 36 % ve stadiu C dle Bineta.
Medián skóre komorbidit byl 8 a 76 % pacientů zařazených do studie mělo skóre komorbidit nad 6.
Medián odhadované CrCl byl 62 ml/min a 66 % pacientů mělo CrCl < 70 ml/min. Čtyřicet dva procent
pacientů zařazených do studie mělo CrCl < 70 ml/min a zároveň skóre komorbidit > 6. Třicet čtyři
procent pacientů bylo zařazeno pouze na základě zvýšeného skóre komorbidit a 23 % pacientů bylo
zařazeno pouze na základě poruchy funkce ledvin.
Nejčastěji hlášené koexistující zdravotní komplikace tříd orgánových systémů byly: cévní poruchy poruchy poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Výsledky účinnosti u pacientů s dosud neléčenou CLL jsou shrnuty v tabulce 9. Kaplan-Meierovy
křivky pro přežití bez progrese
24
Tabulka 9 Shrnutí účinnosti ze studie BO21004/CLL11
Stupeň
Chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n = Rituximab +
chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n =
Medián doby sledování 22,měsíceg
Medián doby sledování 18,měsíceg
Primární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím
Počet Medián doby do příhody p-hodnota stratifikovanýb< 0,Klíčový sekundární cílový parametr
PFS hodnocené IRC Počet Medián doby do příhody p-hodnota stratifikovanýbPočet pacientů zařazených do
Respondéři 乯Rozdíl ve výskytu odpovědi 䌀䤩
瀀Počet kompletních respondérůMolekulární remise na konci léčbyd
Počet pacientů zařazených do
analýzy 90 168 244 MRD negativníe MRD pozitivníf Rozdíl ve výskytu MRD Přežití bez příhody
Počet Medián doby do příhody Poměr rizik 瀀حي25
Stupeň 1a Stupeň
Chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n = Rituximab +
chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n =
Medián doby sledování 22,měsíceg
Medián doby sledování 18,měsíceg
Doba do zahájení nové léčby leukemie
Počet Medián doby do příhody Poměr rizik p-hodnota stratifikovanýbPočet
147
121 Medián doby do příhody Poměr rizik 瀀حي
〬〲IRC: Výbor pro nezávislý přezkum; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti;
MRD: minimální reziduální onemocnění, NR = Nedosaženo
a Definován jako doba od randomizace do prvního výskytu progrese, relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny podle
hodnocení zkoušejícím
b stratifikováno podle stadia dle Bineta v úvodu léčby
c Včetně 11 pacientů v rameni GClb s kompletní odpovědí s neúplným zotavením kostní dřeně
d Kombinace krve a kostní dřeně
e Negativní MRD definováno jako výsledek nižší než 0,f Zahrnuje MRD pozitivní pacienty a pacienty s progresí nebo úmrtím před ukončením léčby
g Medián doby sledování pro celkové přežití 59,4 měsícům mediánu doby sledování ve stupni 2.
Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýzy podskupiny přežití bez progrese skóre CIRS, beta-2-mikroglobulin, stav IGVH, chromozomální abnormality, počet lymfocytů
v úvoduprogrese onemocnění nebo úmrtí bylo sníženo v rameni GClb ve srovnání s ramenem RClb a
ramenem Clb ve všech podskupinách kromě podskupiny pacientů s delecí 17p. V malé podskupině
pacientů s delecí 17p byl pozorován pouze pozitivní trend ve srovnání s Clb 0,0892progrese onemocnění nebo úmrtí pohybovala v rozmezí od 92 % do 58 % pro GClb oproti Clb a 72 %
až 29 % pro GClb oproti RClb.
26
Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 1a u
pacientů s CLL
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 1a u pacientů s CLL BO21004/CLL11
27
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 2 u pacientů
s CLL
Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 2 u pacientů s CLL BO21004/CLL11
Kvalita života
V dotaznících QLQC30 a QLQ-CLL-16 prováděných v průběhu léčby nebyl zaznamenán žádný
významný rozdíl v žádné z pozorovaných podstupnic. Údaje z následného sledování, zejména
z ramene se samotným chlorambucilem, jsou omezené. Žádné výrazné rozdíly v kvalitě života
v průběhu následného sledování však do dnešní doby nebyly zaznamenány.
28
Hodnocení kvality života v souvislosti se zdravím, zejména s ohledem na únavu v průběhu léčby,
neukázalo žádný statisticky významný rozdíl, což naznačuje, že přidání přípravku Gazyvaro
k chlorambucilu nezvyšuje výskyt únavy u pacientů.
Folikulární lymfom
Dříve neléčený folikulární lymfom
V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III, posuzováno 1202 pacientů s dříve neléčeným pokročilým FL stupně 1-3a nádorovou náloží, stádium III/IVrandomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Gazyvaro pacientů, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro nebo
rituximabem.
Přípravek Gazyvaro byl podáván intravenózní infuzí v dávce 1000 mg 1., 8. a 15. den 1. cyklu, a 1.
den následujících cyklů. Bylo podáno celkem šest cyklů přípravku Gazyvaro v kombinaci se šesti cykly bendamustinu, a celkem osm cyklů přípravku Gazyvaro v kombinaci se šesti cykly CHOP nebo osmi cykly CVP. Přípravek Gazyvaro byl podáván před
chemoterapií. Při podávání v kombinaci s přípravkem Gazyvaro byl bendamustin podáván nitrožilně
1. a 2. den ve všech léčebných cyklech dávkování CHOP a CVP. Po cyklech 6-8 v kombinaci s chemoterapií dostávali pacienti, kteří
odpověděli na léčbu, udržovací léčbu přípravkem Gazyvaro každé 2 měsíce do progrese onemocnění
nebo po dobu až 2 let.
Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny
léčby; střední věk byl 59 let, 81 % bylo bílé rasy, 53 % byly ženy, 79 % mělo skóre FLIPI ≥ 2 a 7 %
mělo onemocnění stádia II stádium IV, 44 % mělo onemocnění se zvýšenou nádorovou náloží alespoň jeden B příznak a 97 % mělo výkonnostní stav ECOG při zahájení 0-1. Padesát sedm procent
dostávalo jako chemoterapii bendamustin, 33 % dostávalo CHOP a 10 % dostávalo CVP.
Výsledky účinnosti u pacientů s dříve neléčeným FL jsou shrnuty v tabulce 10. Kaplan-Meierovy
křivky pro přežití bez progrese
29
Tabulka 10 Souhrn účinnosti u pacientů s dosud neléčeným FL ze studie BO21223/
GALLIUM
Rituximab + chemoterapie s
následnou udržovací léčbou
rituximabem
n = Přípravek Gazyvaro
+chemoterapie s následnou
udržovací léčbou
rituximabem
n = Primární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím§ primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,66 [0,51; 0,85]
p-hodnota stratifikovaný*[95% CI]
73,3
[68,8; 77,2]
80,[75,9; 83,6]
PFS-INV závěrečná analýza§§
Počet HR [95% CI] 0,77 [0,64; 0,93]
p-hodnota stratifikovaný*[95% CI]
75,5
[71,8; 78,9]
82,[79,0; 85,3]
7letý odhad PFS [%]
[95% CI]
55,7
[51,3; 59,9]
63,[59,0; 67,4]
Klíčové cílové parametry
PFS posuzované IRC primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,71 [0,54; 0,93]
p-hodnota stratifikovaný*primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,68 [0,51; 0,91]
p-hodnota stratifikovaný*primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,75 [0,49; 1,17] ¶
p-hodnota stratifikovaný*Celkové přežití závěrečná analýza§§
30
Rituximab + chemoterapie s
následnou udržovací léčbou
rituximabem
n = Přípravek Gazyvaro
+chemoterapie s následnou
udržovací léčbou
rituximabem
n = Počet HR [95% CI] 0,86 [0,63; 1,18]
p-hodnota stratifikovaný*úvodní léčby‡ CTprimární analýza
Respondéři Rozdíl v míře odpovědi p-hodnota Haenszelův testČástečná odpověď IRC: Nezávislý kontrolní výbor; PFS: přež⨀§ Hladina významnosti při této průběžné analýze/primární analýze účinnosti: 0,012, ukončení sběru údajů 31. ledna
2016, medián doby pozorování 34/35 měsíců
§§ Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců
¶ Dosud neúplné údaje. V době analýzy nebyl dosažen medián
# neupraveno v důsledku multiplicity
**Posuzováno podle modifikovaných kritérií dle Chesona z roku ‡ Konec úvodní léčby = konec úvodní fáze, nezahrnuje udržovací monoterapii
Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese posuzovaného zkoušejícím lékařem
u pacientů s dříve neléčeným FL
31
R-Chemo: Rituximab plus chemoterapie, G-Chemo: Gazyvaro plus chemoterapie, HR: poměr rizik, CI: interval spolehlivosti
*Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců
Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýz podskupin s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL, což podporuje robustnost celkového výsledku
FLIPI, onemocnění s nádorovou náloží, B příznaky při zahájení, staging dle Ann Arbor Stage a ECOG
při zahájení. Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty se skóre FLIPI 0-1 přípravek Gazyvaro plus chemoterapie a rituximab plus chemoterapie ITT Navíc byly výzkumné analýzy podskupin PFS napříč chemoterapeutickými režimy CHOP a CVPspolečně s chemoterapií. Pozorované poměry rizika podle podskupin chemoterapie byly následující;
CHOP bendamustin
Pacientem hlášené výsledky
Na základě dotazníku FACT-Lym získaného v průběhu léčby a fází následného sledování došlo u
pacientů v obou léčebných ramenech ke klinicky významným zlepšením příznaků souvisejících
s lymfomem definovaným zvýšením o ≥ 3 body oproti výchozí hodnotě v dílčí škále Lymfomu,
zvýšením o ≥ 6 bodů oproti výchozí hodnotě ve skóre FACT Lym TOI a zvýšením o ≥ 7 bodů oproti
výchozí hodnotě v celkovém skóre FACT Lym. Skóre přínosnosti EQ-5D byly obdobné při zahájení,
v průběhu léčby i v průběhu následného sledování. Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné
významné rozdíly v HRQOL nebo v měřeních zdravotního stavu.
Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností.
Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby
rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi GAO4753g/GADOLIN
V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III hodnoceno 396 pacientů s iNHL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi
onemocnění během 6 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo režimu obsahujícím rituximab
randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě samotným bendamustinem přípravkem Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem G+B, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, částečnou léčebnou odpovědí pokračovali v udržovací léčbě přípravek Gazyvaro každé dva měsíce po dobu 2 let nebo do progrese
onemocnění monoterapii rituximab vs refrakterní na předchozí kombinaci rituximabu s chemoterapiípředchozích linií léčby
Demografické údaje a vstupní charakteristiky byly mezi léčebnými rameny vyrovnané 63 let, většina pacientů byla bílé rasy folikulární lymfom léčby byl 2
Přípravek Gazyvaro byl podáván nitrožilní infuzí v dávce 1000 mg v den 1, den 8 a den 15 1. cyklu
léčby a v den 1 2.-6. cyklu léčby a u pacientů, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, každé dva
32
měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění podáván nitrožilně v den 1 a den 2 každé cyklu léčby podáván v kombinaci s přípravkem Gazyvaro, nebo v dávce 120 mg/m2/den, pokud byl podáván
samotný. Všech 6 cyklů léčby podstoupilo 79,4 % pacientů léčených kombinací G+B ve srovnání
s 66,7 % v rameni B.
Primární analýza založená na hodnocení Independent Review Committee významné 45% snížení rizika progrese onemocnění či úmrtí u pacientů s iNHL léčených kombinací
G+B s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro oproti pacientům léčeným samotným
bendamustinem. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí zaznamenané v populaci pacientů
s iNHL je dáno podskupinou pacientů s FL.
Většina pacientů ve studii GAO4753g měla FL populace pacientů s FL jsou shrnuty v tabulce 11 a na obrázcích 6 a 8. 11,6 % pacientů mělo lymfom
z marginální zóny progrese hodnocené IRC u populace bez folikulárního lymfomu byl 0,94 [95% CI: 0,49; 1,90].
Ohledně účinnosti u subpopulací pacientů s MZL a SLL nemohou být učiněny konečné závěry.
V závěrečné analýze byl u pacientů s FL v rameni B medián sledování 45,9 měsíce k tomu, že hodnocení IRC nepokračovalo, byly v závěrečné analýze hlášeny pouze zkoušejícím
hodnocené cílové parametry. Celkově, výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím byly v souladu
s tím, co bylo pozorováno v primární analýze. Celkové přežití s delší dobou sledování
Tabulka 11 Shrnutí výsledků účinnosti primární analýzy u pacientů s FL# ve studii
GAO4753g/GADOLIN
Bendamustin
n = Gazyvaro +
bendamustin
s následnou
udržovací léčbou
přípravkem
Gazyvaro
n =
Medián doby
sledování: 20 měsíců
Medián doby
sledování: 22 měsíců
Primární cílový parametr u populace s FL
PFS hodnocené IRC Počet Medián doby do příhody HR p-hodnota PFS hodnocené zkoušejícím Počet Medián doby do příhody HR 33
Bendamustin
n = Gazyvaro +
bendamustin
s následnou
udržovací léčbou
přípravkem
Gazyvaro
n =
Medián doby
sledování: 20 měsíců
Medián doby
sledování: 22 měsíců
p-hodnota IRCPočet pacientů zařazených do analýzy 161 Pacienti s léčebnou odpovědí Rozdíl ve výskytu odpovědi p-hodnota Pacienti s částečnou léčebnou odpovědí Pacienti se stabilním onemocněním Trvání odpovědí Počet pacientů zařazených do analýzy 127 Počet Medián trvání HR Celkové přežití Počet Medián doby do příhody HR p-hodnota NR = Nedosaženo
# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem
nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi
*Pro analýzu byly použity stratifikační faktory typ refrakterity s chemoterapiílymfom vs jiné typy lymfomu, ale ten není možno použít v dílčí analýze pacientů s FL.
§ Nejlepší odpověď v průběhu 12 měsíců od začátku léčby
34
Obrázek 6 Kaplan-Meierova křivka PFS hodnocené IRC u pacientů s FL# GAO4753g/GADOLIN
# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo
režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi
Obrázek 7 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s FL v době závěrečné analýzy
Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýz podskupin byly v zásadě shodné s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL,
což podporuje robustnost celkových výsledků.
35
Obrázek 8 Přežití bez progrese hodnocené IRC u podskupiny pacientů s FL*# GAO4753g/GADOLIN
*předem definované analýzy provedené na populaci se záměrem léčit analýza dvojitě refrakterních pacientů od ukončení léčby režimem obsahujícím alkylační látku# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo
režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi
Studie MO40597
Bezpečnost krátkodobé s CHOP, CVP nebo bendamustinem jako chemoterapií hodnotila multicentrická, otevřená,
jednoramenná studie se 113 pacienty s dříve neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem MO40597/GAZELLEPacienti dostali první cyklus obinutuzumabu standardní rychlostí infuze ve dnu 1, 8 a 15 cyklu 1.
Pacienti, u kterých se během prvního cyklu nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3, dostávali od cyklu krátkodobé infuze.
Primárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů, u kterých se vyskytla IRR stupně ≥ v souvislosti s krátkodobou infuzí během cyklu 2, mezi pacienty, kteří dříve dostali 3 standardní
infuze obinutuzumabu během cyklu 1, po kterých se nevyskytla IRR stupně ≥ 3.
U pacientů, kteří v cyklu 2 dostali krátkodobé infuze, se nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3.
Po cyklu 2 se pouze u jednoho pacienta vyskytla IRR stupně 3
36
Výsledky hlášené pacienty
Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností. Na
základě dotazníku FACT-Lym a škály EQ-5D shromažďovaných v průběhu léčby i v následném
sledování byla v pivotních studiích kvalita života související se zdravotním stavem zachována bez
významných rozdílů mezi léčebnými skupinami.
U pacientů s FL však přidání přípravku Gazyvaro k bendamustinu prodloužilo dobu do zhoršení
kvality života související se zdravotním stavem měřeného pomocí FACT-Lym TOI o 2,2 měsíce
Imunogenita
Výsledky imunologických vyšetření jsou výrazně závislé na několika faktorech včetně senzitivity a
specificity testu, metodologie testu, robustnosti testu ke kvantitě přípravku Gazyvaro/protilátka
v cirkulaci, zacházení se vzorkem, načasování sběru vzorků, souběžné medikaci a základního
onemocnění. Z tohoto důvodu porovnávání incidence protilátek proti přípravku Gazyvaro s incidencí
protilátek proti dalším přípravkům může být zavádějící.
V pivotní CLL studii BO21004/CLL11 byli pacienti opakovaně vyšetřováni na přítomnost protilátek
proti přípravku Gazyvaro Gazyvaro mělo prokázanou přítomnost ATA po 12 měsících následného sledování 8 ze 140 pacientů
v randomizační fázi studie a 2 ze 6 ve vstupní fázi studie. U žádného z těchto pacientů se nevyskytla
anafylaktická či hypersenzitivní reakce, které by byla přičítána ATA, ani u nich nedošlo k ovlivnění
léčebné odpovědi.
U žádného pacienta s iNHL léčeného ve studii GA04753g/GADOLIN nedošlo k rozvoji HAHA
klinický význam HAHA je neznámý, možná souvislost mezi HAHA a klinickým průběhem nemůže
být vyloučena.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Gazyvaro u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci CLL a FL
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
K hodnocení farmakokinetických údajů u 469 pacientů s iNHL, u 342 pacientů s CLL a u 130 pacientů
s difúzním velkobuněčným B lymfomem léčeni obinutuzumabem samotným nebo v kombinaci s chemoterapií byl vyvinut populační
farmakokinetický model.
Absorpce
Obinutuzumab se podává intravenózně, proto absorpce není relevantní. Pro další způsoby podání
nebyly provedeny žádné studie. Z populačního PK modelu byla u pacientů s CLL po infuzi první den
6. cyklu 8961 μg•den/ml a u pacientů s iNHL byla odhadovaná hodnota mediánu Cmax 539,3 μg/ml a hodnota
AUC
37
Distribuce
Po intravenózním podání se distribuční objem centrálního kompartmentu 2,97 u pacientů s iNHLplazmu a intersticiální tekutinu.
Biotransformace
Metabolismus obinutuzumabu nebyl přímo hodnocen. Protilátky jsou většinou odstraňovány
katabolicky.
Eliminace
Clearance obinutuzumabu byla přibližně 0,11 l/den u pacientů s CLL a 0,08 l/den u pacientů s iNHL
s mediánem eliminace t1/2 26,4 dne u pacientů s CLL a 36,8 dne u pacientů s iNHL. Vylučování
obinutuzumabu utváří dvě paralelní metabolické cesty, které popisují clearance, lineární metabolická
cesta clearance a ne-lineární metabolická cesta clearance, které se mění v závislosti na čase. Při
zahájení léčby je dominantní ne-lineární cesta clearance měnící se s časem a v důsledku toho je hlavní
cestou clearance. Při pokračování v léčbě se dopad této cesty zmenšuje a začíná převažovat lineární
cesta clearance. To ukazuje na dispozici léku podle cíle kde počáteční nadbytek CD20 buněk způsobí rychlé vylučování obinutuzumabu z oběhu. Jakmile je na
většinu CD20 buněk navázán obinutuzumab, je minimalizován vliv TMDD na PK.
Farmakokinetický
V populační farmakokinetické analýze bylo zjištěno, že pohlaví je spoluproměnná vysvětluje určitou variabilitu mezi pacienty, s clearance v rovnovážném stavu distribučním objemem rozdíl v expozici není signifikantní s iNHL s odhadovaným mediánem AUC a Cmax 13172 μg•den/ml resp. 635,7 μg/ml u žen a μg•den/ml resp. 481,3 μg/ml u mužůupravovat.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza obinutuzumabu ukázala, že věk neovlivňuje farmakokinetiku
obinutuzumabu. Mezi pacienty < 65 let > 75 let
Pediatrická populace
Studie hodnotící farmakokinetiku obinutuzumabu u pediatrických pacientů nebyly provedeny.
Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza obinutuzumabu ukázala, že clearance kreatininu neovlivňuje
farmakokinetiku obinutuzumabu. Farmakokinetika obinutuzumabu u pacientů s lehkou podobná jako u pacientů s normálními renálními funkcemi Farmakokinetické údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin omezené
38
Porucha funkce jater
Žádné formální farmakokinetické studie nebyly u pacientů s poruchou funkce jater provedeny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie hodnotící kancerogenní potenciál obinutuzumabu nebyly provedeny.
Žádné specifické studie hodnotící účinnost obinutuzumabu na fertilitu u zvířat nebyly provedeny. Ve
studiích toxicity po opakovaném podávání u makaků rodu cynomolgus neměl obinutuzumab
nežádoucí účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány.
Ve studii toxicity zrychleného pre- a postnatálního vývoje cynomolgus nebyly prokázány teratogenní účinky. Týdenní podávání obinutuzumabu od 20. dne po
koitu do porodu však vedlo ke kompletní depleci B-buněk u mláďat opic při týdenních intravenózních
dávkách obinutuzumabu 25 a 50 mg/kg Expozice mláďat 28 dní po porodu naznačuje, že obinutuzumab může procházet placentární bariérou.
Koncentrace v séru mláďat 28 dnů po porodu byly v rozmezí koncentrací odpovídajícím koncentraci
v séru matky, zatímco koncentrace v mléce ten samý den byly nižší maternálních sérových hladinB-buněk se vracejí k normálním hodnotám a imunologické funkce se upravují v průběhu 6 měsíců po
porodu.
V 26týdenní studii u makaků rodu cynomolgus byly zaznamenány hypersenzitivní reakce, které
odpovídají rozeznání cizí humanizované protilátky u makaků rodu cynomolgus klinické expozice založené na Cmax a AUC v rovnovážném stavu po týdenním podávání dávek 5, 25 a
50 mg/kgsystémových zánětů a infiltrátů, což odpovídá hypersenzitivní reakci zprostředkované imunitními
komplexy, jako jsou arteritida/periarteritida, glomerulonefritida, zánět serózy/adventicie. Tyto reakce
vedly k neplánovanému ukončení u 6/36 zvířat léčených obinutuzumabem během léčby i ve fázi
zotavování; tyto změny byly částečně reverzibilní.
U člověka nebyla pozorována renální toxicita s kauzálním vztahem k obinutuzumabu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalosy
Poloxamer Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky
39
Po naředění
Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného při koncentracích od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml prokázána po dobu 24 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C
a poté po dobu 48 hodin
Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Čtyřicet ml koncentrátu v 50ml injekční lahvičce Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Návod k naředění
Přípravek Gazyvaro má připravit zdravotnický pracovník za použití techniky asepse.
Injekční lahvičkou netřeste. K přípravě přípravku Gazyvaro použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku.
CLL cykly 2-6 a všechny FL cykly
Z injekční lahvičky odeberte 40 ml koncentrátu a nařeďte je v infuzním vaku z polyvinylchloridu
Pouze CLL – cyklus K zajištění odlišení dvou infuzních vaků pro úvodní 1000 mg dávku se doporučuje použít vaky
různých velikostí, aby se odlišila dávka 100 mg pro 1. den 1. cyklu pro 1. den 1. cyklu dvou infuzních vaků odeberte z injekční lahvičky 40 ml koncentrátu a 4 ml vstříkněte do 100 ml
infuzního vaku z PVC nebo polyolefinu PVC nebo polyolefinu Každý infuzní vak označte viditelně štítkem. Podmínky uchovávání infuzních vaků jsou uvedeny v
bodě 6.3.
Dávka přípravku Gazyvaro,
která se bude podávat
Požadované množství
koncentrátu přípravku
Gazyvaro
Velikost infuzního vaku z
PVC nebo polyolefinu
100 mg 4 ml 100 ml
900 mg 36 ml 250 ml
1000 mg 40 ml 250 ml
Nepoužívejte jiná rozpouštědla, jako je např. roztok glukózy
40
Vak se jemně obrátí, aby se roztok smísil a zabránilo se nadměrné tvorbě pěny. Naředěným roztokem
se nesmí třást a nesmí se zmrazit.
Parenterální léčivé přípravky je nutné před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice
nebo nejsou zbarvené.
Mezi přípravkem Gazyvaro v koncentracích pohybujících se v rozmezí od 0,4 mg/ml do 20,0 mg/ml
po naředění 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného prostředky nebyly pozorovány žádné inkompatibility:
• vaky z PVC, polyethylenu • infuzní sety z PVC, polyuretanu • volitelné in-line filtry s kontaktními povrchy z polyethersulfonu kohouty z polykarbonátu
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. července Datum posledního prodloužení registrace: 2. dubna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
41
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
42
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologické léčivé látky
Roche Diagnostics GmbH
Nonnenwald 823 77 Penzberg
Německo
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.
43
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
44
A. OZNAČENÍ NA OBALU
45
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
obinutuzumabum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje obinutuzumabum 1000 mg, což odpovídá
koncentraci 25 mg/ml před naředěním.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalosy
Poloxamer Voda pro injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
1000 mg/40 ml
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Intravenózní podání po naředění
Injekční lahvičkou netřepejte
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
46
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
47
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
obinutuzumabum
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1000 mg/40 ml
6. JINÉ
48
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
49
Příbalová informace: informace pro pacienta
Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
obinutuzumabum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
••• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Gazyvaro a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gazyvaro používat
3. Jak se přípravek Gazyvaro používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Gazyvaro uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Gazyvaro a k čemu se používá
Co je přípravek Gazyvaro
Přípravek Gazyvaro obsahuje léčivou látku obinutuzumab. Ten patří do skupiny léků zvaných
„monoklonální protilátky“. Protilátky účinkují tak, že se naváží na specifické cíle v těle.
K čemu se přípravek Gazyvaro používá
Přípravek Gazyvaro může být používán u dospělých k léčbě dvou různých typů nádorového
onemocnění
• Chronická lymfocytární leukemie - Přípravek Gazyvaro se používá u pacientů, kteří nepodstoupili žádnou předchozí léčbu
CLL a kteří mají další onemocnění, v důsledku kterého nemohou dostávat plnou dávku
jiného přípravku zvaného fludarabin k léčbě CLL.
- Přípravek Gazyvaro se používá k léčbě nádorového onemocnění společně s dalším
přípravkem zvaným chlorambucil.
• Folikulární lymfom - Přípravek Gazyvaro se používá u pacientů, kteří nedostávali žádnou léčbu FL.
- Přípravek Gazyvaro se používá u pacientů, kteří byli dříve alespoň jednou léčeni
přípravkem zvaným rituximab a u kterých se v průběhu nebo po této léčbě FL znovu
objevil nebo zhoršil.
- Na začátku léčby FL se přípravek Gazyvaro používá společně s jinými přípravky k léčbě
nádorového onemocnění.
- Přípravek Gazyvaro může být používán samotný po dobu 2 let jako „udržovací léčba“.
Jak přípravek Gazyvaro účinkuje
• CLL a FL jsou typy nádorového onemocnění, které působí na bílé krvinky zvané „B-lymfocyty“.
Tyto postižené „B-lymfocyty“ se množí příliš rychle a přežívají příliš dlouho.
Přípravek Gazyvaro se váže cíleně na povrch postižených B-lymfocytů a způsobuje jejich smrt.
• Podáním přípravku Gazyvaro pacientům s CLL nebo FL společně s dalšími přípravky k léčbě
nádorového onemocnění se zpomaluje doba do zhoršení nemoci.
50
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gazyvaro používat
Nepoužívejte přípravek Gazyvaro:
• jestliže jste alergický
Pokud si nejste jistýpřípravek Gazyvaro podán.
Upozornění a opatření
Před podáním přípravku Gazyvaro se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, jestliže:
• máte infekci nebo jste měl• jste někdy užívalnapř. chemoterapie nebo imunosupresivní léčba• užíváte léky k léčbě vysokého krevního tlaku nebo léky na ředění krve – Váš lékař možná bude
muset změnit jejich užívání
• jste někdy měl• jste někdy mělčitím Vašeho těla, problémy se zrakem• jste někdy měl• jste někdy měl• máte podstoupit očkování nebo víte, že ho možná budete potřebovat podstoupit v blízké
budoucnosti.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude podán přípravek Gazyvaro.
Věnujte pozornost následujícím nežádoucím účinkům
Přípravek Gazyvaro může způsobit závažné nežádoucí účinky, o kterých musíte ihned informovat
svého lékaře nebo zdravotní sestru. Mezi ně patří:
Reakce související s infuzí
• Neprodleně sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se u Vás objeví jakákoli reakce
související s infuzí uvedená na začátku bodu 4. Reakce související s infuzí se mohou objevit
v průběhu infuze nebo až do 24 hodin po podání infuze.
• Pokud se u Vás objeví reakce související s infuzí, je možné, že budete potřebovat další léčbu
nebo bude třeba infuzi zpomalit nebo zastavit. Pokud příznaky odezní nebo se zlepší, v infuzi
je možné pokračovat. Tyto reakce se při první infuzi objevují s větší pravděpodobností. Pokud
se objeví silná reakce na infuzi, může Váš lékař rozhodnout o ukončení léčby přípravkem
Gazyvaro.
• Před podáním každé infuze přípravku Gazyvaro Vám budou podány léky, které pomáhají
zmírnit možné reakce související s infuzí nebo „syndrom nádorového rozpadu“. Syndrom
nádorového rozpadu je potenciálně život ohrožující komplikací, která je způsobena
chemickými změnami v krvi, které vznikají při rozpadu odumírajících nádorových buněk bod 3
Progresivní multifokální leukoencefalopatie • PML je velmi vzácná a život ohrožující infekce mozku, která byla hlášena v souvislosti
s podáváním přípravku Gazyvaro.
• Pokud zaznamenáte ztrátu paměti, problémy s řečí, obtíže při chůzi nebo problémy se zrakem,
sdělte to neprodleně svému lékaři nebo zdravotní sestře.
51
• Pokud jste kterýkoli z těchto příznaků mělsdělte ihned svému lékaři, pokud zaznamenáte jakékoli změny těchto příznaků. Je možné, že
budete potřebovat léčbu.
Infekce
• Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky
infekce po léčbě přípravkem Gazyvaro
Děti a dospívající
Nepodávejte přípravek Gazyvaro dětem a osobám mladším 18 let. Důvodem tohoto doporučení je, že
o použití v této věkové skupině nejsou k dispozici žádné informace.
Další léčivé přípravky a přípravek Gazyvaro
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalrostlinných přípravků.
Těhotenství
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, sdělte to
svému lékaři nebo zdravotní sestře. Pomohou Vám zvážit prospěch při pokračování v léčbě
přípravkem Gazyvaro oproti rizikům pro Vaše dítě.
• Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Gazyvaro, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře co nejdříve. To je proto, že léčba přípravkem Gazyvaro může ovlivnit Vaše zdraví nebo
zdraví Vašeho dítěte.
Kojení
• V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po dobu dalších 18 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Gazyvaro nekojte. Důvodem tohoto doporučení je, že malé množství tohoto léku
může procházet do mateřského mléka.
Antikoncepce
• V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro používejte účinnou metodu antikoncepce.
• Pokračujte v používání účinné antikoncepce ještě po dobu 18 měsíců po skončení léčby
přípravkem Gazyvaro.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by přípravek Gazyvaro ovlivnil Vaši schopnost řídit, jezdit na kole nebo
obsluhovat stroje a používat nástroje. Pokud se však u Vás objeví reakce na infuzi dopravní prostředky, nejezděte na kole ani nepoužívejte nástroje nebo neobsluhujte stroje, dokud tato
reakce neodezní.
3. Jak se přípravek Gazyvaro používá
Jak bude přípravek Gazyvaro podáván
Přípravek Gazyvaro Vám bude podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s touto léčbou.
Podává se do žíly ve formě kapačky
52
Léčba přípravkem Gazyvaro
Chronická lymfocytární leukemie
• Bude Vám podáno 6 cyklů léčby přípravkem Gazyvaro v kombinaci s dalším lékem k léčbě
rakoviny nazývaným chlorambucil. Každý cyklus trvá 28 dní.
• První den prvního cyklu Vám bude podána část Vaší první dávky 100 miligramů přípravku Gazyvaro velmi pomalu. Váš lékař/zdravotní sestra Vás bude pečlivě sledovat
z důvodu reakcí na infuzi.
• Pokud se u Vás neobjeví žádná reakce na infuzi po malé části Vaší první dávky, můžete dostat
i zbytek první dávky • Pokud se reakce na infuzi objeví po malé části Vaší první dávky, bude Vám zbytek Vaší první
dávky podán druhý den.
Typické schéma je následující.
Cyklus 1 - zahrnuje 3 dávky přípravku Gazyvaro po dobu 28 dnů:
• Den 1 – část Vaší první dávky • Den 2 nebo den 1 • Den 8 – plná dávka • Den 15 – plná dávka
Cykly 2, 3, 4, 5 a 6 – jedna dávka přípravku Gazyvaro po dobu 28 dnů:
• Den 1 – plná dávka
Folikulární lymfom
• Bude Vám podáno 6 nebo 8 léčebných cyklů přípravku Gazyvaro v kombinaci s jinými léky k
léčbě rakoviny – každý cyklus trvá 28 nebo 21 dní podle toho, jaké další protinádorové léky se
podávají společně s přípravkem Gazyvaro.
• Tato úvodní fáze bude následována „udržovací fází“ – v průběhu této doby Vám bude
podáván přípravek Gazyvaro jednou za 2 měsíce po dobu až 2 let nebo do doby progrese
onemocnění. Podle stavu Vašeho onemocnění po úvodních léčebných cyklech se Váš lékař
rozhodne, zda budete dostávat léčbu v udržovací fázi.
• Typické schéma je uvedeno níže.
Úvodní fáze
Cyklus 1 – zahrnuje 3 dávky přípravku Gazyvaro po dobu 28 nebo 21 dní podle toho, jaké
další protinádorové léky se podávají společně s přípravkem Gazyvaro:
• Den 1 – plná dávka • Den 8 – plná dávka • Den 15 – plná dávka
Cykly 2-6 nebo 2-8 – jedna dávka přípravku Gazyvaro po dobu 28 nebo 21 dnů podle toho,
jaké další protinádorové léky se podávají společně s přípravkem Gazyvaro:
• Den 1 – plná dávka
Udržovací fáze
• Plná dávka onemocnění.
53
Léky podávané před každou infuzí
Před podáním každé infuze přípravku Gazyvaro Vám lékař podá léky ke zmírnění možné reakce na
infuzi nebo syndrom nádorového rozpadu. Mohou to být:
• tekutiny
• léky ke snížení horečky
• léky proti bolesti • léky ke zmírnění zánětu • léky ke zmírnění alergické reakce • léky k zamezení vzniku syndromu nádorového rozpadu
Jestliže jste zapomnělPokud zapomenete na podání dávky, domluvte si další termín co nejdříve. Pokud má být tento léčivý
přípravek plně účinný, je důležité postupovat přesně dle dávkovacího schématu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. U tohoto léčivého přípravku byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
Závažné nežádoucí účinky
Reakce na infuzi
Sdělte ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud zaznamenáte jakékoli z následujících příznaků
v průběhu infuze nebo do 24 hodin po podání infuze:
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky:
• pocit na zvracení
• únava
• závratě
• bolest hlavy
• průjem
• horečka, návaly horka nebo zimnice
• zvracení
• dušnost
• nízký nebo vysoký krevní tlak
• zrychlený tlukot srdce
• tlak na hrudníku
Méně často hlášené:
• nepravidelný tlukot srdce
• otok hrdla nebo dýchacích cest
• sípot, obtíže s dýcháním, pocit tíhy na hrudi nebo podráždění hrdla
Pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek z výše uvedených, sdělte to ihned svému lékaři nebo
zdravotní sestře.
54
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
PML je velmi vzácná a život ohrožující infekce mozku, která byla hlášena při podávání přípravku
Gazyvaro.
Sdělte ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud zaznamenáte:
• ztrátu paměti
• problémy s řečí
• potíže s chůzí
• problémy se zrakem
Pokud jste jakékoli z těchto příznaků měllékaři, pokud zaznamenáte jakoukoli změnu těchto příznaků. Je možné, že budete potřebovat léčbu.
Infekce
V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po jejím skončení můžete snadněji prodělat infekci. Často je
to nachlazení, ale mohou se objevit i závažnější infekce. U pacientů, kteří prodělali hepatitidu B
v minulosti, byl rovněž hlášen návrat onemocnění jater zvané „hepatitida B“.
Sdělte ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se u Vás v průběhu léčby a po podání
přípravku Gazyvaro objeví jakékoli známky infekce. Mohou to být:
• horečka
• kašel
• bolest na hrudi
• únava
• bolestivá vyrážka
• bolest v krku
• pálivá bolest při močení
• pocit slabosti nebo celkové nemoci
V případě, že jste mělGazyvaro, informujte svého lékaře.
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte jakékoli z následujících
nežádoucích účinků:
Velmi časté • horečka
• plicní infekce
• bolest hlavy
• bolest kloubů, bolest zad
• pocit slabosti
• pocit únavy
• bolest v rukou a nohou
• průjem, zácpa
• nespavost
• padání vlasů, svědění
• infekce močových cest, zánět nosu a hrdla, pásový opar
• změny v krevních testech:
- anémie - nízký počet všech typů bílých krvinek - nízký počet neutrofilů 55
- nízký počet krevních destiček • infekce horních cest dýchacích
Časté • opar rtu
• deprese, úzkost
• chřipka
• zvýšení tělesné hmotnosti
• rýma nebo ucpaný nos
• ekzém
• bolest v ústech nebo v krku
• bolest svalů nebo kostí hrudníku
• nádorové onemocnění kůže • bolest kostí
• nepravidelný srdeční rytmus • problémy s močením, inkontinence moči
• vysoký krevní tlak
• problémy s trávením • změny v krevních testech:
- nízký počet všech druhů lymfocytů hladinami neutrofilů - zvýšení hladiny draslíku, fosfátu a kyseliny močové – což může způsobit problémy
s ledvinami - pokles hladiny draslíku
• proděravění žaludku nebo střeva nádorové onemocnění postihuje žaludek a střeva
Méně časté • abnormální srážení krve, včetně závažného onemocnění, při kterém se v celém těle tvoří
sraženiny
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte jakýkoli z nežádoucích účinků
uvedených výše.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Gazyvaro uchovávat
Přípravek Gazyvaro budou uchovávat zdravotničtí pracovníci v nemocnici nebo na klinice. Podmínky
uchovávání jsou následující:
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za
„Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce • Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
56
Žádné léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Váš lékař
znehodnotí všechny léky, které již nebude potřebovat. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Gazyvaro obsahuje
• Léčivou látkou je obinutuzumabum: 1000 mg/40 ml v jedné injekční lahvičce odpovídá
koncentraci 25 mg/ml před naředěním.
• Dalšími složkami jsou histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, dihydrát trehalosy,
poloxamer 188, voda pro injekci.
Jak přípravek Gazyvaro vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Gazyvaro je koncentrát pro infuzní roztok a je to bezbarvá až lehce nahnědlá tekutina.
Přípravek Gazyvaro je dostupný v balení obsahujícím 1 skleněnou injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
57
Ελλάδα
刀潣桥 Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 KύπροςΓ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
58
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Dávkování
Přípravek Gazyvaro se podává pod pečlivým dohledem zkušeného lékaře a v prostředí, kde je
okamžitě dostupné plné vybavení pro resuscitaci.
Profylaxe a premedikace syndromu nádorového rozpadu
U pacientů s velkou nádorovou masou a/nebo s vysokým počtem cirkulujících lymfocytů 109/lprofylaxe.
Profylaxe má spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik vhodné alternativní léčbě, jako jsou urátoxidázy zahájením infuze s přípravkem Gazyvaro dle běžné praxe. Všichni pacienti považovaní za rizikové
mají být v průběhu prvních dnů léčby pečlivě sledováni se zaměřením obzvláště na funkce ledvin, na
hodnoty draslíku a kyseliny močové. Měla by být dodržována veškerá další opatření v souladu
s běžnou praxí.
Profylaxe a premedikace reakcí souvisejících s infuzí
Premedikace ke snížení rizika IRR je uvedena v tabulce 1. Premedikace kortikosteroidy je doporučena
u pacientů s FL a povinná u pacientů s CLL v prvním cyklu léčby následnými infuzemi a další premedikace mají být podány dle popisu níže.
V průběhu podávání intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se může objevit hypotenze jako příznak
IRR. Proto je třeba po dobu 12 hodin před podáním a v průběhu každé infuze přípravku Gazyvaro a po
dobu první hodiny po jejím podání nepodávat antihypertenzní léčbu.
59
Tabulka 1 Premedikace, která se podává před infuzí přípravku Gazyvaro ke snížení rizika
vzniku IRR u pacientů s CLL a FL
Den cyklu Pacienti, kteří 䌀䑥䌀䱌⁆䰀
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1,4
doporučené pro FLPodat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Cyklus 1:
Den 2 pouze
u CLL
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Všechny
následné
infuze u
CLL a FL
Pacienti bez IRR při
předchozí infuzi
Perorální
analgetika/antipyretika2
Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Pacienti s IRR infuzi
Perorální
analgetika/antipyretika2
AntihistaminikaPacienti s IRR stupně při předchozí infuzi
NEBO pacienti
s počtem lymfocytů
> 25 x 109/l před
podáním následující
léčby
Intravenózní
kortikosteroidy1,4
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2
Antihistaminika3
Podat alespoň 30 minut
před podáním infuze
přípravku Gazyvaro
1100 mg prednisonu/prednisolonu nebo 20 mg dexamethasonu nebo 80 mg methylprednisolonu. Hydrokortison
se nepodává, protože není při snižování výskytu IRR účinný.
např. 1000 mg acetaminofenu/paracetamolu
např. 50 mg difenhydraminu
Pokud je stejný den jako přípravek Gazyvaro podáván režim chemoterapie obsahující kortikosteroidy, lze
kortikosteroid podat perorálně, pokud bude podán nejméně 60 minut před přípravkem Gazyvaro, a v takovém
případě nebude nutné podávat další intravenózní kortikosteroid jako premedikaci.
Dávka
Chronická lymfocytární leukemie
Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem u pacientů s CLL je uvedená
v tabulce 2.
Cyklus Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných
v průběhu 1. a 2. dne 60
prvního 28denního léčebného cyklu. Na infuzi na 1. a 2. den se připraví dva infuzní vaky den 1 a 900 mg na den 2přerušení, je možné podat druhý vak ve stejný den bez opakovaného podání premedikacecelou dobu infuze budou k dispozici odpovídající podmínky a lékařský dohled. Pokud v průběhu první
100mg infuze je rychlost infuze nutné upravit, nebo infuzi přerušit, musí se druhý vak podat
následující den.
Cyklus 2 - Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných 1. den
každého cyklu.
Tabulka 2 Dávka přípravku Gazyvaro, která se podává v průběhu šesti cyklů léčby v délce 28 dnůCyklus Den léčby Dávka přípravku Gazyvaro
Cyklus Den 1 100 mg
Den 䑥䑥䌀祫cyklu
Délka léčby
Šest cyklů léčby, každý v délce 28 dnů.
Folikulární lymfom
U pacientů s FL je doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií uvedená
v tabulce 3.
Pacienti s dříve neléčeným folikulárním lymfomem
Úvodní léčba Přípravek Gazyvaro má být podáván s chemoterapií následovně:
• Šest 28denních cyklů v kombinaci s bendamustinem2 nebo
• Šest 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem,
prednisolonem • Osm 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, vinkristinem a
prednisonem/prednisolonem/methylprednisolonem
Udržovací léčba
Pacienti, kteří dosáhnou úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu přípravkem Gazyvaro v
kombinaci s chemoterapií, mají pokračovat v léčbě přípravkem Gazyvaro 1000 mg jako udržovací
monoterapií jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění dříve
Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu, nebo u nichž došlo k progresi v
průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo až 6 měsíců po jejím skončení
61
Úvodní léčba Přípravek Gazyvaro má být podáván v šesti 28denních cyklech s bendamustinem2.
Udržovací léčba
Pacientům, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu cyklůbýt nadále podáván přípravek Gazyvaro 1000 mg jako udržovací léčba v monoterapii jednou za měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění
Tabulka 3 Folikulární lymfom: Dávka přípravku Gazyvaro podávaná v průběhu úvodní
léčby následovaná udržovací léčbou
Cyklus Den léčbyCyklus
Den 1 1 000 mg
Den 8 1 000 mg
Den 15 1 000 mg
Cykly 2–6 nebo
- 8 Den 1 1 000 mg
Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po
摯扵progrese onemocnění
dříveBendamustin se podává intravenózně v den 1 a 2 každého léčebného cyklu CHOP a CVP podle standardních režimů
Trvání léčby
Úvodní léčba trvající přibližně šest měsíců délce 21 dnů, pokud je kombinován s CHOP nebo CVP
Způsob podání
Přípravek Gazyvaro je určen k intravenóznímu podání. Podává se intravenózní infuzí prostřednictvím
speciální linky po naředění. Infuze přípravku Gazyvaro se nesmí podávat formou intravenózní injekce
nebo bolusu.
Instrukce týkající se ředění přípravku Gazyvaro před podáním jsou uvedené níže.
Instrukce týkající se rychlosti infuze jsou uvedeny v tabulkách 4 – 6.
62
Chronická lymfocytární leukemie
Tabulka 4 Chronická lymfocytární leukemie: Standardní rychlosti infuze při absenci
IRR/hypersenzitivity a doporučení v případě IRR, která se vyskytla u předchozí infuze
Cyklus Den léčby
Rychlost infuze
Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,
že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, která
nastane v průběhu infuze, viz „Léčba IRR“.
Cyklus Den 1
Podává se rychlostí 25 mg/h po dobu 4 hodin.
Nezvyšujte rychlost infuze.
Den 2
Pokud se v průběhu předchozí infuze
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí
infuze k IRR, zahajte podávání rychlostí mg/h. Rychlost infuze lze postupně zvyšovat
o 50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den
Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy
konečná rychlost infuze byla 100 mg/h nebo
rychlejší, nevyskytly žádné IRR, infuzi lze
zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí
infuze k IRR, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cyklus 2-6 Den 1
63
Folikulární lymfom
V cyklu 1 se infuze přípravku Gazyvaro podává standardní rychlostí pacientů během cyklu 1 nevyskytly žádné reakce související s infuzí Gazyvaro od cyklu 2 podávat krátkodobou
Tabulka 5 Folikulární lymfom: Standardní rychlost infuze a doporučení v případě, že se u
předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze
Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,
že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, která
nastane v průběhu infuzeⰀCyklus
Den Podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze zvýšit o 50 mg/h každých
30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.
Den Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy
konečná rychlost infuze byla 100 mg/h
nebo rychlejší, nevyskytly žádné IRR nebo
se vyskytla IRR stupně 1, infuzi lze zahájit
rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o 100 mg/h
každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu
předchozí infuze k IRR 2. nebo vyššího
stupně, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o
50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cykly 2–nebo 2-Den Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu let nebo do progrese
onemocnění nastane dříve
Tabulka 6 Folikulární lymfom: Krátkodobá rychlost infuze a doporučení v případě,
že se u předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze
Pro léčbu IRR, které se vyskytnou během
infuze, viz „Léčba IRR“.
Cykly 2 – nebo 2 – Den 3 R N X G IRR stupně ≥ 3:
100 mg/h po dobu 30 minut, poté 900 mg/h
po dobu přibližně 60 minut.
Pokud se při předchozí krátkodobé infuzi
vyskytly IRR stupně 1-2 s přetrvávajícími
příznaky nebo IRR stupně 3, následující
infuze obinutuzumabu se podává se
standardní rychlostí Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu
let nebo do progrese
onemocnění co nastane dříve64
Léčba IRR
Léčba IRR může vyžadovat dočasné přerušení infuze, snížení rychlosti infuze nebo ukončení léčby
přípravkem Gazyvaro, jak je uvedeno níže.
• Stupeň 4 • Stupeň 3 může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí
neobjeví, může se rychlost infuze postupně zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících
dané dávce rozděluje na dva dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale
ne více. Pokud se IRR stupně 3 objeví podruhé, infuze se musí zastavit a léčba trvale ukončit.
• Stupeň 1 - 2 odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat, rychlost
infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce pacientů s CLL, u kterých se první dávka prvního cyklu rozděluje na dva dny, lze první den po
jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale ne více.
Léčba IRR, které se vyskytnou během krátkodobé infuze
• Stupeň 4 • Stupeň 3 může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí
Pokud se po obnovení infuze objeví u pacienta IRR stupně 3 podruhé, infuze musí být
zastavena a léčba trvale ukončena. Lze-li u pacienta infuzi dokončit bez dalších IRR stupně 3,
další infuze nemá být podána vyšší než standardní rychlostí.
• Stupeň 1 – 2 Po odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat,
rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce
Návod k naředění
Přípravek Gazyvaro má připravit zdravotnický pracovník za použití techniky asepse. Injekční
lahvičkou netřeste. K přípravě přípravku Gazyvaro použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku.
CLL cykly 2-6 a všechny FL cykly
Z injekční lahvičky odeberte 40 ml koncentrátu a nařeďte je v infuzním vaku z polyvinylchloridu
Pouze CLL – cyklus K zajištění odlišení dvou infuzních vaků pro úvodní 1000mg dávku se doporučuje použít vaky
různých velikostí, aby se odlišila dávka 100 mg pro 1. den 1. cyklu pro 1. den
1. cyklu dvou infuzních vaků odeberte z injekční lahvičky 40 ml koncentrátu a 4 ml vstříkněte do 100ml
infuzního vaku z PVC nebo polyolefinu PVC nebo polyolefinu Každý infuzní vak označte viditelně štítkem.
65
Dávka přípravku Gazyvaro,
která se bude podávat
Požadované množství
koncentrátu přípravku
Gazyvaro
Velikost infuzního vaku z
PVC nebo polyolefinu PVC100 mg 4 ml 100 ml
900 mg 36 ml 250 ml
1000 mg 40 ml 250 ml
Mezi přípravkem Gazyvaro v koncentracích pohybujících se v rozmezí od 0,4 mg/ml do 20,0 mg/ml
po naředění 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného prostředky nebyly pozorovány žádné inkompatibility:
• vaky z PVC, polyethylenu • infuzní sety z PVC, polyuretanu • volitelné in-line filtry s kontaktními povrchy z polyethersulfonu kohouty z polykarbonátu
Nepoužívejte jiná rozpouštědla, jako je např. roztok glukózy
Vak se jemně obrátí, aby se roztok smísil a zabránilo se nadměrné tvorbě pěny. Naředěným roztokem
se nesmí třást a nesmí se zmrazit.
Parenterální léčivé přípravky je nutné před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice
nebo nejsou zbarvené.
Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného při koncentracích od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml prokázána po dobu 24 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C
a poté po dobu 48 hodin
Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje obinutuzumabum 1000 mg, což odpovídá
koncentraci 25 mg/ml před naředěním.
Obinutuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II. typu podtřídy IgG1 získaná
humanizací původní myší protilátky B-Ly1 a produkovaná technologií rekombinantní DNA
na buněčných liniích ovaria čínského křečíka.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirá, bezbarvá až lehce nahnědlá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Chronická lymfocytární leukemie
Přípravek Gazyvaro je v kombinaci s chlorambucilem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve
neléčenou CLL a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu
v plné dávce
Folikulární lymfom
Přípravek Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií následovanou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro
u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, je indikován k léčbě pacientů s dosud neléčeným pokročilým FL
Přípravek Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem následovaný udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro je indikován k léčbě pacientů s FL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k
progresi onemocnění v průběhu léčby nebo do 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo režimem
obsahujícím rituximab.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Gazyvaro se podává pod pečlivým dohledem zkušeného lékaře a v prostředí, kde je
okamžitě dostupné plné vybavení pro resuscitaci.
Dávkování
Profylaxe a premedikace syndromu nádorového rozpadu
U pacientů s velkou nádorovou masou a/nebo s vysokým počtem cirkulujících lymfocytů 109/lprofylaxe.
Profylaxe má spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik podání jiné vhodné léčby, jako jsou urátoxidázy zahájením infuze přípravku Gazyvaro dle běžné praxe vhodné, profylaxe by měla být podávána pacientům před každou následnou infuzí.
Profylaxe a premedikace reakcí souvisejících s infuzí
Premedikace ke snížení rizika vzniku IRR je uvedena v tabulce 1 kortikosteroidy je doporučována u pacientů s FL a povinná u pacientů s CLL v prvním cyklu tabulka 1
V průběhu podávání intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se může objevit hypotenze IRRpo dobu první hodiny po jejím podání nepodávat antihypertenzní léčbu
Tabulka 1 Premedikace, která se podává před infuzí přípravku Gazyvaro ke snížení rizika
IRR u pacientů s CLL a FL Den cyklu Pacienti, kteří 䌀䑥䌀䱌⁆䰀
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1,4
doporučeno pro FLPodat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Cyklus 1:
Den 2 pouze
u CLL
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Všechny
následné
infuze u
CLL a FL
Pacienti bez IRR při
předchozí infuzi
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut
před podáním infuze
přípravku Gazyvaro
Pacienti s IRR infuzi
Perorální
analgetika/antipyretikaAntihistaminikaPacienti s IRR stupně při předchozí infuzi
NEBO
Pacienti s počtem
lymfocytů >25 x 109/l
před podáním
následující léčby
Intravenózní
kortikosteroidy1,4
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretikaAntihistaminikaPodat alespoň 30 minut
před podáním infuze
přípravku Gazyvaro
100 mg prednisonu/prednisolonu nebo 20 mg dexamethasonu nebo 80 mg methylprednisolonu. Hydrokortison
se nepodává, protože není při snižování výskytu IRR účinný.
např. 1000 mg acetaminofenu/paracetamolu
např. 50 mg difenhydraminu
Pokud je stejný den jako přípravek Gazyvaro podáván režim chemoterapie obsahující kortikosteroidy, lze
kortikosteroid podat perorálně, pokud bude podán nejméně 60 minut před přípravkem Gazyvaro, a v takovém
případě nebude nutné podávat další intravenózní kortikosteroid jako premedikaci.
Dávka
Chronická lymfocytární leukemie Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem u pacientů s CLL je uvedená
v tabulce 2.
Cyklus Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných
v průběhu 1. a 2. dne prvního 28denního léčebného cyklu. Na infuzi na 1. a 2. den se připraví dva infuzní vaky den 1 a 900 mg na den 2přerušení, je možné podat druhý vak ve stejný den bez opakovaného podání premedikacecelou dobu infuze budou k dispozici odpovídající podmínky a lékařský dohled. Pokud v průběhu první
100 mg infuze je rychlost infuze nutné upravit, nebo infuzi přerušit, musí se druhý vak podat
následující den.
Cyklus 2 - Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných 1. den
každého cyklu.
Tabulka 2 Dávka přípravku Gazyvaro, která se podává v průběhu šesti cyklů léčby v délce 28 dnůCyklus Den léčby Dávka přípravku Gazyvaro
Cyklus Den 1 100 mg
Den 䑥䑥䌀祫
Trvání léčby
Šest cyklů léčby, každý v délce 28 dnů.
Opoždění nebo vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve je to
možné, nečeká se až do podání další plánované dávky. Je však třeba zachovat plánovaný interval mezi
jednotlivými dávkami přípravku Gazyvaro.
Folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií u pacientů s FL je uvedena
v tabulce 3.
Pacienti s dosud neléčeným folikulárním lymfomem
Úvodní léčba Přípravek Gazyvaro má být podáván s chemoterapií následovně:
• Šest 28denních cyklů v kombinaci s bendamustinem2 nebo,
• Šest 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem,
prednisolonem • Osm 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, vinkristinem a
prednisonem/prednisolonem/methylprednisolonem
Udržovací léčba
Pacienti, kteří dosáhnou úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu přípravkem Gazyvaro v
kombinaci s chemoterapií Gazyvaro 1000 mg jako udržovací monoterapii jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese
onemocnění
Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo k progresi v
průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo do 6 měsíců po jejím skončení
Úvodní léčba
Přípravek Gazyvaro má být podáván v šesti 28denních cyklech v kombinaci s bendamustinem2.
Udržovací léčba
Pacienti, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu cyklůbýt nadále podáván přípravek Gazyvaro 1000 mg jako udržovací léčba v monoterapii jednou za měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění
Tabulka 3 Folikulární lymfom: Dávka přípravku Gazyvaro, která má být podávaná
v průběhu úvodní léčby následovaná udržovací léčbou
Cyklus Den léčbyCyklus
Den 1 1 000 mg
Den 8 1 000 mg
Den 15 1 000 mg
Cykly 2–nebo 2-8 Den 1 1 000 mg
Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po
摯扵progrese onemocnění
dříveㄬ〰Další informace o dávce bendamustinu viz bod 5.
Délka léčby
Úvodní léčba přibližně šest měsíců pokud je v kombinaci s bendamustinem, nebo osm cyklů léčby přípravkem Gazyvaro, každý v délce
21 dnů, pokud je kombinován s CHOP nebo CVPpo dobu 2 let nebo do progrese onemocnění
Opoždění nebo vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání plánované dávky přípravku Gazyvaro, je třeba ji podat co nejdříve,
nevynechávejte ji ani nečekejte až do podání další plánované dávky.
Pokud se před 8. dnem 1. cyklu nebo 15. dnem 1. cyklu vyskytne toxicita vyžadující oddálení léčby,
mají být tyto dávky podány až po vyřešení toxicity. V takových případech budou všechny následující
návštěvy a zahájení 2. cyklu posunuty, aby se přizpůsobily zdržení v 1. cyklu.
Během udržovací léčby je třeba zachovat původní dávkovací schéma pro následné dávky.
Úprava dávky v průběhu léčby Snížení dávky přípravku Gazyvaro se nedoporučuje.
Léčba symptomatických nežádoucích účinků 4.4Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyla stanovena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena.
Nelze proto uvést žádná doporučení pro dávkování.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Gazyvaro u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Gazyvaro je určen k intravenóznímu podání. Podává se po naředění intravenózní infuzí prostřednictvím speciální linky. Infuze přípravku Gazyvaro se nesmí podávat
formou intravenózní injekce nebo bolusu.
Instrukce týkající se ředění přípravku Gazyvaro před podáním jsou uvedené v bodě 6.6.
Instrukce týkající se rychlosti infuze jsou uvedeny v tabulkách 4 - 6.
Chronická lymfocytární leukémie
Tabulka 4 Chronická lymfocytární leukémie: Standardní rychlost infuze při absenci
IRR/hypersenzitivity a doporučení v případě, že se u předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby
Rychlost infuze
Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,
že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, které
nastanou v průběhu infuze, viz „Léčba IRR“.
Cyklus Den 1
Podává se rychlostí 25 mg/h po dobu 4 hodin.
Nezvyšujte rychlost infuze.
Den 2
Pokud se v průběhu předchozí infuze
刀
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí
infuze k IRR, zahajte podáním rychlostí mg/h. Rychlost infuze lze postupně zvyšovat
o 50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den
Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy
konečná rychlost infuze byla 100 mg/h nebo
rychlejší, nevyskytly žádné IRR, infuzi lze
zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí
infuze k IRR, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cyklus 2-6 Den 1
Folikulární lymfom
V cyklu 1 se infuze přípravku Gazyvaro podává standardní rychlostí pacientů během cyklu 1 nevyskytly žádné reakce související s infuzí Gazyvaro od cyklu 2 podávat krátkodobou Tabulka 5 Folikulární lymfom: Standardní rychlost infuze a doporučení v případě, že se u
předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze
Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,
že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, která
nastane v průběhu infuzeⰀCyklus
Den Podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze zvýšit o 50 mg/h každých
30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.
Den Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy
konečná rychlost infuze byla 100 mg/h
nebo rychlejší, nevyskytly žádné IRR nebo
pokud se vyskytla IRR 1. stupně, infuzi lze
zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o
100 mg/h každých 30 minut až
k maximální rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu
předchozí infuze k IRR 2. nebo vyššího
stupně, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o
50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cykly 2–nebo 2 – Den Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu let nebo do progrese
onemocnění nastane dříve
Tabulka 6 Folikulární lymfom: Krátkodobá rychlost infuze a doporučení v případě,
že se u předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze
Pro léčbu IRR, které se vyskytnou během
infuze, viz „Léčba IRR“.
Cykly 2 – nebo 2 – Den 3 R N X G , 5 5 100 mg/h po dobu 30 minut, poté 900 mg/h
po dobu přibližně 60 minut.
Pokud se při předchozí krátkodobé infuzi
vyskytly IRR stupně 1-2 s přetrvávajícími
příznaky nebo IRR stupně 3, následující
infuze obinutuzumabu se podává se
standardní rychlostí Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu
let nebo do progrese
onemocnění nastane dříve
Léčba IRR
Léčba IRR může vyžadovat dočasné přerušení infuze, snížení rychlosti infuze nebo ukončení léčby
přípravkem Gazyvaro, jak je uvedeno níže
10
• Stupeň 4 • Stupeň 3 příznaků může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost
předchozí IRR znovu neobjeví, může se rychlost infuze postupně zvyšovat v přírůstcích a intervalech
odpovídajících dané dávce prvního cyklu rozděluje na dva dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět
až na 25 mg/h, ale ne více. Pokud se IRR stupně 3 objeví podruhé, infuze musí být zastavena a
léčba trvale ukončena.
• Stupeň 1 - 2 Po odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat,
rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce tabulky 4 – 6dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale ne více.
Léčba IRR, které se vyskytnou během krátkodobé infuze
• Stupeň 4 • Stupeň 3 může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí
Pokud se po obnovení infuze objeví u pacienta IRR stupně 3 podruhé, infuze musí být
zastavena a léčba trvale ukončena. Lze-li u pacienta infuzi dokončit bez dalších IRR stupně 3,
další infuze nemá být podána vyšší než standardní rychlostí.
• Stupeň 1 – 2 Po odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat,
rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
11
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a
číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány
Na základě analýzy podskupin pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem je účinnost u
pacientů s nízkým rizikem FLIPI těchto pacientů musí být zvážen celkový bezpečnostní profil léčivého přípravku Gazyvaro
s chemoterapií a specifická situace pacienta.
Reakce související s infuzí
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro jsou IRR, které se
objevují převážně v průběhu první 1000mg infuze. IRR mohou mít souvislost se syndromem
uvolňování cytokinů, který byl také hlášen u pacientů léčených přípravkem Gazyvaro. U pacientů s
CLL, kteří obdrželi kombinovaná opatření k prevenci IRR analgetikum/antihistaminikum, vynechání antihypertenzní léčby ráno první den infuze a podání první
dávky prvního cyklu pozorováno snížení incidence všech stupňů IRR. Výskyt IRR stupně 3-4 relativně malém počtu pacientůopatření ke zmírnění/snížení výskytu IRR je třeba postupovat symptomů souvisejících s infuzí výrazně klesá po první 1000mg infuzi, přičemž většina pacientů nemá
při podání dalších infuzí přípravku Gazyvaro již žádné IRR
U většiny pacientů, bez ohledu na indikaci, byly IRR lehké až středně závažné a bylo možné je
zvládnout zpomalením nebo dočasným zastavením první infuze. Byly však rovněž hlášeny závažné a
život ohrožující IRR, které vyžadovaly symptomatickou léčbu. IRR mohou být klinicky nerozlišitelné
od alergických reakcí zprostředkovaných imunoglobulinem E s velkou masou tumoru a/nebo vysokým počtem cirkulujících lymfocytů u CLL mít vyšší riziko závažných IRR. Pacienti s poruchou funkce ledvin s CIRS IRR, včetně závažných IRR
Pacientům nesmí být podána další infuze přípravku Gazyvaro, pokud se u nich objeví:
• akutní život ohrožující respirační příznaky
• IRR stupně 4 • druhý výskyt IRR stupně 3 následující infuze
Pacienti, kteří mají základní srdeční nebo plicní onemocnění, musí být v průběhu podávání infuze i
v období po jejím podání pečlivě monitorováni. V průběhu intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se
může objevit hypotenze. Proto je třeba zvážit vynechání antihypertenzní léčby po dobu 12 hodin před
podáním a v průběhu podání infuze a po dobu první hodiny po jejím podání. Pacienti s akutním
rizikem hypertenzní krize musí být vyšetření s ohledem na přínos a rizika vynechání jejich
antihypertenzní léčby.
Hypersenzitivní reakce
U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro byly hlášeny hypersenzitivní reakce s okamžitým
nástupem být obtížně klinicky odlišitelná od IRR. Příznaky hypersenzitivity se mohou vyskytnout po předchozí
expozici a velmi vzácně při první infuzi.. Pokud je podezření na hypersenzitivní reakci v průběhu
infuze nebo po ní, musí být infuze zastavena a léčba trvale ukončena. Pacienti se známou
hypersenzitivitou na obinutuzumab nesmí být léčeni
12
Syndrom nádorového rozpadu Při podávání přípravku Gazyvaro byl hlášen TLS. Pacienti, u kterých je pravděpodobné riziko TLS
109/l] a/nebo s poruchou funkce ledvin [ CrCl < 70 ml/min]spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik léčby, jako jsou urátoxidázy přípravku Gazyvaro dle běžné praxe v průběhu prvních dnů léčby pečlivě sledováni se zaměřením obzvláště na funkce ledvin, na hodnoty
draslíku a kyseliny močové. Měla by být dodržována veškerá další opatření v souladu s běžnou praxí.
Další léčba TLS, v závislosti na indikaci, zahrnuje úpravu elektrolytové rovnováhy, monitorování
renálních funkcí a vodní bilance a podání podpůrné léčby.
Neutropenie
Při léčbě přípravkem Gazyvaro byla hlášena závažná a život ohrožující neutropenie, včetně febrilní
neutropenie. Pacienti, u kterých se objeví neutropenie, musí být pečlivě monitorováni a podstupovat
pravidelné laboratorní testy až do odeznění příznaků. Pokud je léčba nutná, je třeba ji podávat podle
místních doporučení a je třeba zvážit podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů Jakékoli známky současné infekce je třeba odpovídajícím způsobem léčit. V případě závažné nebo
život ohrožující neutropenie je třeba zvážit odložení dávky. U pacientů se závažnou neutropenií
trvající déle než 1 týden se důrazně doporučuje podání antimikrobiální profylaxe po celou dobu trvání
léčby až do dosažení stupně 1 nebo 2. Je třeba také zvážit protivirovou a antimykotickou profylaxi bod 4.2prolongovaná neutropenie neutropenie je u pacientů s poruchou funkce ledvin
Trombocytopenie
V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro byla pozorována závažná a život ohrožující trombocytopenie,
včetně akutní trombocytopenie trombocytopenie je u pacientů s poruchou funkce ledvin prvního cyklu léčby přípravkem Gazyvaro byly rovněž zaznamenány případy fatální hemoragie.
Zřejmý vztah mezi trombocytopenií a hemoragickými příhodami nebyl stanoven.
Pacienti mají být pro trombocytopenii pečlivě monitorováni, zejména v průběhu prvního cyklu; je
třeba provádět pravidelné laboratorní testy až do odeznění příznaků a v případě těžké nebo život
ohrožující trombocytopenie je třeba zvážit odložení dávky. Krevní transfuze destičekprvního cyklu léčbys trombocytopenií
Abnormality koagulace včetně diseminované intravaskulární koagulace
V klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh byl u pacientů užívajících
přípravek Gazyvaro hlášen výskyt DIC včetně fatálních příhod. Ve většině případů se jednalo o
skrytou laboratorních parametrů koagulace, které se vyskytly během 1-2 dnů po první infuzi. Tyto změny
obvykle během jednoho až dvou týdnů spontánně odezněly a nevyžadovaly přerušení léčby ani žádnou
konkrétní intervenci. V některých případech byly příhody spojeny s reakcemi souvisejícími s infuzí
a/nebo syndromem nádorového rozpadu. Nebyly zjištěny žádné specifické výchozí rizikové faktory
pro DIC. Pacienti, u nichž existuje podezření na skrytou DIC, mají být pečlivě sledováni s ohledem na
koagulační parametry včetně trombocytů a mají být podrobeni klinickému pozorování známek nebo
příznaků skryté DIC. Léčba přípravkem Gazyvaro má být při první známce podezření na zjevnou
13
Zhoršení preexistujícího kardiálního onemocnění
U pacientů se základním srdečním onemocněním byly při léčbě přípravkem Gazyvaro zaznamenány
arytmie myokardu a srdeční selhání mohou být fatální. Proto je třeba pacienty s kardiální anamnézou pečlivě sledovat. Tito pacienti mají
být navíc hydratováni s opatrností, aby se předešlo možné nadměrné zátěži tekutinami overload
Infekce
Přípravek Gazyvaro se nemá podávat při známkách akutní infekce a u pacientů s anamnézou
rekurentních nebo chronických infekcí je třeba postupovat s opatrností. V průběhu léčby přípravkem
Gazyvaro a po jejím ukončení se mohou objevit závažné bakteriální, mykotické a nové nebo
reaktivované virové infekce. Byly hlášeny i fatální případy.
Vyšší riziko vzniku infekcí, včetně závažných infekcí, je u pacientů CrCl < 70 ml/min vysoká incidence infekcí ve všech fázích klinických studií včetně sledování; přičemž nejvyšší
incidence byla pozorována v udržovací fázi. V průběhu fáze sledování byly infekce 3. -5. stupně
pozorovány častěji u pacientů, kteří dostávali v úvodní fázi přípravek Gazyvaro společně s
bendamustinem.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů léčených protilátkami anti-CD20, včetně přípravku Gazyvaro, byla hlášena reaktivace viru
hepatitidy B úmrtí screening HBV. Ten zahrnuje přinejmenším vyšetření povrchového antigenu viru hepatitidy B
markery podle lokálních doporučení. Pacienti s aktivní hepatitidou B nemají být přípravkem Gazyvaro
léčeni. Pacienti s pozitivní serologií na hepatitidu B musí před zahájením léčby konzultovat
hepatologa a musí být pečlivě monitorováni a léčeni podle lokálních doporučení pro prevenci
reaktivace hepatitidy.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie
neurologické příznaky, nebo se změní příznaky již existujícího neurologického onemocnění. Příznaky
PML jsou nespecifické a mohou se lišit v závislosti na postižené oblasti mozku. Běžné jsou motorické
příznaky odpovídající zasažení pyramidové dráhy paréza nebo senzorické poruchyse objevit některé subjektivní/objektivní příznaky odpovídající kortikálnímu poškození nebo poruchy vizuálně-prostorové orientacevyšetření mozku magnetickou rezonancí na přítomnost DNA viru JCPML přerušena a pokud se diagnóza potvrdí, pak trvale ukončena. Je třeba rovněž zvážit přerušení
nebo snížení veškeré souběžně podávané chemoterapie nebo imunosupresivní terapie. Pacienti mají
být k vyšetření a léčbě PML odesláni k neurologovi.
Imunizace
Bezpečnost imunizace živými nebo oslabenými virovými vakcínami po léčbě přípravkem Gazyvaro
nebyla hodnocena a vakcinace živými virovými vakcínami se proto v průběhu léčby a do upravení
stavu B-lymfocytů nedoporučuje.
14
Expozice obinutuzumabu in utero a vakcinace kojenců živými virovými očkovacími látkami
Vzhledem k možné depleci B-lymfocytů u dětí matek, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro
v průběhu těhotenství, mají být kojenci monitorováni s ohledem na depleci B-lymfocytů a vakcinace
živými virovými očkovacími látkami má být odložena až do úpravy počtu B-lymfocytů. Bezpečnost a
načasování očkování má být projednáno s dětským lékařem
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí, i když omezené podstudie lékových
interakcí byly provedeny u přípravku Gazyvaro s bendamustinem, CHOP, fludarabinem a
cyklofosfamidem léčivými přípravky nelze vyloučit.
Farmakokinetické interakce
Obinutuzumab není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymů cytochromu P450 uridin-difosfát-glukuronyltransferázy podání s léčivými přípravky, o kterých je známo, že jsou metabolizovány těmito enzymatickými
systémy, žádné farmakokinetické interakce neočekávají.
Přípravek Gazyvaro neměl při jejich současném podávání žádný účinek na farmakokinetiku
bendamustinu, FC, chlorambucilu nebo jednotlivé složky CHOP. Kromě toho neexistují žádné
zřetelné účinky bendamustinu, FC, chlorambucilu nebo CHOP na farmakokinetiku přípravku
Gazyvaro.
Farmakodynamické interakce
V průběhu léčby a do úpravy počtu B-lymfocytů se nedoporučuje vakcinace živými virovými
očkovacími látkami z důvodu imunosupresivního účinku obinutuzumabu
Kombinace obinutuzumabu s chlorambucilem, bendamustinem, CHOP nebo CVP může zvýšit riziko
neutropenie
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po dobu 18 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Gazyvaro používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Studie reprodukce u makaků druhu cynomolgus neprokázaly embryofetální toxicitu ani teratogenní
účinky, ale vedly ke kompletní depleci B-lymfocytů u mláďat. Počty B-lymfocytů se u mláďat vrátily
k normálním hodnotám a imunologické funkce se upravily v průběhu 6 měsíců po porodu. Sérové
koncentrace obinutuzumabu u mláďat 28 dnů po porodu byly podobné koncentracím pozorovaným u
matek, zatímco koncentrace v mléce byly ve stejný den velmi nízké, což naznačuje, že obinutuzumab
prochází placentou dispozici. Přípravek Gazyvaro se nemá podávat těhotným ženám, pokud možný prospěch z léčby
nepřeváží její potenciální rizika.
Při expozici během těhotenství lze v důsledku farmakologických vlastností přípravku u kojenců
očekávat depleci B-lymfocytů. Má být zváženo odložení očkování živými očkovacími látkami u
15
kojenců narozených matkám, které byly vystaveny přípravku Gazyvaro v průběhu těhotenství, dokud
se hladina B-lymfocytů u kojenců nedostane do normálního rozmezí
Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování obinutuzumabu do mateřského mléka
Protože lidský imunoglobulin G absorpce a poškození novorozence a kojence, mají být ženy poučeny, aby v průběhu léčby přípravkem
Gazyvaro a po dobu 18 měsíců po podání poslední dávky přípravku Gazyvaro přerušily kojení.
Fertilita
Specifické studie hodnotící účinky obinutuzumabu na fertilitu u zvířat nebyly provedeny. Ve studiích
toxicity po opakovaném podávání u makaků rodu cynomolgus nebyly pozorovány žádné nežádoucí
účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Gazyvaro nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V průběhu první infuze přípravku Gazyvaro se velmi často objevují IRR. Pacienti, u kterých se
příznaky související s podáním infuze objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani
neobsluhovali stroje, dokud tyto příznaky nevymizí.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky z klinických studií byly zaznamenány v průběhu úvodní léčby, udržovací léčby a
následného sledování indolentního non-hodgkinského lymfomu sledování CLL ve třech pivotních klinických studiích:
• BO21004/CLL11 • BO21223/GALLIUM • GAO4753g/GADOLIN neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi onemocnění v průběhu léčby nebo až
měsíců po ukončení léčby rituximabem nebo režimy obsahujícími rituximab.
Tyto studie zkoumaly přípravek Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem při léčbě CLL a s
bendamustinem, CHOP nebo CVP následovaný udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro při léčbě
iNHL. Do studií BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLIN byli zařazeni pacienti s iNHL, včetně
FL. Proto analýza nežádoucích účinků uvedených v následujícím textu byla provedena v celé populaci
Tabulka 7 shrnuje všechny nežádoucí účinky včetně těch v pivotních studiích BO21223/GALLIUM a GAO4753g/GADOLINs vyšší incidencí • Pacientů s CLL léčených kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil v porovnání se
skupinou léčenou chlorambucilem samotným nebo kombinací rituximab plus chlorambucil
• Pacientů s dosud neléčeným iNHL léčených přípravkem Gazyvaro společně s chemoterapií
léčbou přípravkem Gazyvaro v porovnání se skupinou léčenou rituximabem společně
s chemoterapií následovaným u pacientů, kteří dosáhli odpovědi, udržovací léčbou
rituximabem 16
• Pacientů s iNHL, u nichž nedošlo k žádné odpovědi nebo u nichž došlo k progresi v průběhu
léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab až do 6 měsíců po jejím skončení,
léčených přípravkem Gazyvaro plus bendamustin, s následnou udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro u některých pacientů, v porovnání se skupinou léčenou bendamustinem samotným
Incidence prezentované v tabulce 7 účinků hlášených z jakékoli ze tří studií.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 7 Souhrn nežádoucích účinků hlášených u pacientů# léčených kombinací přípravek
Gazyvaro + chemoterapie*
Třída orgánových systémů
Četnost
Všechny stupně
䜀慺祶慲漠⬀⠀䌀䱌Ⰰudržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro 6 W X S Q Gazyvaro + chemoterapie *
udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro Infekce a infestace
Velmi časté Infekce horních cest dýchacích,
sinusitida§, infekce močových cest,
pneumonie§, herpes zoster§,
nazofaryngitida
ČastéInfekce močových cest,
瀀栀敲瀀敳⁺Méně časté瀀敲Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené ČastéSpinocelulární karcinom kůžeⰠ
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté慮一ČastéMéně časté
Poruchy metabolismu a výživy
Časté桹灥桹Méně častéPsychiatrické poruchy
Velmi častéČastéMéně častéPoruchy nervového systému
Velmi častéMéně časté一17
Třída orgánových systémů
Četnost
Všechny stupně
䜀慺祶慲漠⬀⠀䌀䱌Ⰰudržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro 6 W X S Q Gazyvaro + chemoterapie *
udržovací léčbou přípravkem
Gazyvaro leukoencefalopatie
6 U G H þ Q t Časté Fibrilace síní Fibrilace síní
Cévní poruchy
Časté Hypertenze Hypertenze
5 H V S L U D þ Q t Velmi časté Kašel§
Časté Otok nosní sliznice, rýma,
orofaryngeální bolest
Méně časté Kašel, orofaryngeální bolest
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Průjem, zácpa§
Časté Dyspepsie, hemoroidy,
gastrointestinální perforace
Průjem
Méně časté Zácpa, hemoroidy
3 R U X F K \ Velmi časté Alopecie, pruritus
Časté Ekzém
Méně časté Pruritus
3 R U X F K \ Velmi časté Artralgie§, bolest zad, bolest
končetiny
Časté Muskuloskeletální bolest na hrudi,
bolest kostí
Bolest končetiny
Méně časté Artralgie, bolest zad,
muskuloskeletální bolest na hrudi,
bolest kosti
Poruchy ledvin a močových cest
ČastéMéně častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi častéČastéMéně častéVyšetření
Častépočtu neutrofilů, nárůst tělesné
hmotnosti
Pokle V S R þ W X Poranění, otravy a procedurální komplikace
Velmi časté⌀neléčený pokročilý iNHL a GAO4753g/rituximab refrakterní iNHL## Diseminovaná intravaskulární koagulace hlášena v klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh † Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky stupně 5 s rozdílem ≥ 2% mezi jednotlivými rameny léčby
* Chemoterapie: Chlorambucil u CLL; bendamustin, CHOP, CVP u iNHL včetně FL
§ pozorovány rovněž v průběhu udržovací léčby s nejméně o 2 % vyšší incidencí v rameni s přípravkem Gazyvaro
Profil nežádoucích účinků byl v obou studiích u pacientů s FL obdobný jako v celé populaci pacientů
s iNHL.
18
Popis vybraných nežádoucích účinků
Incidence prezentované v následujících odstavcích, pokud se týkají iNHL, jsou nejvyšší incidence
nežádoucích účinků hlášených z kterékoli pivotní studie GAO4753g/GADOLIN
Studie MO40597 měla za cíl charakterizovat bezpečnostní profil krátkodobých 90minutovýchvlastnosti
Reakce související s infuzí
Nejčastěji hlášenými hlavy, závratě, únava, zimnice, pyrexie, hypotenze, návaly horka, hypertenze, tachykardie, dyspnoe a
tlak na hrudi. Byly rovněž hlášeny respirační příznaky jako bronchospasmus, podráždění laryngu a
hrdla, sípot, otok laryngu a kardiální příznaky jako fibrilace síní
Chronická lymfocytární leukemie
Incidence IRR byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve srovnání
s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil. Incidence IRR byla 66 % během podání první
1000mg infuze přípravku Gazyvaro pacientů zaznamenalo IRR vedoucí k přerušení léčby přípravkem Gazyvaro. Incidence IRR u
následných infuzí byla 3 %, u druhé 1000mg dávky a poté 1 %. Po první 1000mg infuzi v prvním
cyklu nebyly již hlášeny žádné stupně 3-5 IRR.
U pacientů, u kterých byla použita doporučená opatření pro prevenci IRR popsaná v bodě 4.2, byl
pozorován snížený výskyt IRR všech stupňů závažnosti. Výskyt IRR stupně 3-4 poměrně malého počtu pacientů
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
IRR stupně 3-4 se vyskytly u 12 % pacientů. Celková incidence IRR byla v cyklu 1 vyšší u pacientů,
kteří dostávali přípravek Gazyvaro s chemoterapií ve srovnání s pacienty v ramenu se srovnávací
léčbou. U pacientů, kterým byl podáván přípravek Gazyvaro s chemoterapií, byla incidence IRR vyšší
v den 1 a postupně u následujících infuzí klesala. Tento klesající trend pokračoval v průběhu
udržovací léčby samotným přípravkem Gazyvaro. Po 1. cyklu byla incidence IRR u následných infuzí
srovnatelná u přípravku Gazyvaro a příslušných ramen se srovnávací léčbou. Celkem u 4 % pacientů
vedl výskyt reakcí související s infuzí k přerušení léčby přípravkem Gazyvaro.
Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem
Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze se v cyklu 2 vyskytly IRR jakéhokoliv
stupně u většího podílu pacientů ve srovnání s podílem pacientů po standardní infuzi v cyklu 2 ve
studii BO21223 úsudku zkoušejícího lékaře
Reakce související s infuzí zjištěné ve studii MO40597/GAZELLE shrnuje tabulka 8.
19
Tabulka 8 Studie MO40597/GAZELLE hodnotící krátkodobou infuzi: Reakce související s
infuzía podle cyklu
Stupeň
䍔䍁䔀
䌀⠀䌱䌲勇Všechny
stupně
Stupeň ≥ 3 6/113 C = cyklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; IRR = reakce související s infuzí
a Reakce související s infuzí je definována jako jakákoliv příhoda, která se vyskytla během 24 hodin od konce studijní infuze
a která podle úsudku zkoušejícího lékaře souvisela s jakýmikoliv složkami léčby.
b C1 zahrnoval tři infuze se standardní rychlostí podané v týdenních intervalech.
c Od C2 dostávali pacienti krátkodobou infuzi. Jmenovatel C2 a následujících cyklů představuje počet pacientů, kteří
v daném cyklu dostali krátkodobou infuzi.
d Pacienti léčení bendamustinem ve dnu 2 cyklu 1.
Neutropenie a infekce
Chronická lymfocytární leukemie
Incidence neutropenie byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil, přičemž neutropenie odezněla
spontánně nebo po podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů 38 % v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil a 37 % v rameni s kombinací
rituximab plus chlorambucil byly hlášeny u < 1 % v obou ramenech léčbyrituximab plus chlorambucilGazyvaro plus chlorambucil a 12 % v rameni s kombinací rituximab plus chlorambucil
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
V ramenu s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií byl výskyt neutropenie stupně 1-4 srovnání s ramenem se srovnávací léčbou se zvýšeným rizikem v úvodním období. Incidence
prolongované neutropenie a neutropenie s pozdním nástupem byla 3 %, resp. 8 %. Incidence infekce
byla 81 % v rameni s přípravkem Gazyvaro s chemoterapií pacientů a fatální příhody byly hlášeny u 3 % pacientůbyla nižší míra infekcí stupně 3-5
Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem
Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze byla hlášena neutropenie jako nežádoucí
příhoda u většího podílu pacientů ve srovnání s pacienty po standardní infuzi ve studii BOv každém časovém okamžiku v obou studiích podobné. Febrilní neutropenie byla hlášena u podobného
podílu pacientů ve studii MO40597 i ve studii BO21223 byla hlášena méně často ve studii MO40597 než ve studii BO21223
20
Trombocytopenie a hemoragické příhody
Chronická lymfocytární leukemie
Incidence trombocytopenie byla vyšší v rameni s kombinací přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve
srovnání s ramenem s kombinací rituximab plus chlorambucil prvního cyklu léčby. Čtyři procenta pacientů léčených kombinací přípravek Gazyvaro
plus chlorambucil prodělalo akutní trombocytopenii přípravku Gazyvaroléčby s přípravkem Gazyvaro i v rameni léčby s rituximabem. Počet fatálních hemoragických příhod
byl podobný v jednotlivých ramenech léčby, všechny příhody u pacientů léčených přípravkem
Gazyvaro však byly hlášeny v průběhu cyklu 1. Nebyly hlášené žádné příhody trombocytopenie
stupně 5. Zřejmý vztah mezi trombocytopenií a hemoragickými příhodami nebyl stanoven.
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
Incidence trombocytopenie byla 15 %. Trombocytopenie se vyskytla častěji v 1. cyklu v rameni s
přípravkem Gazyvaro s chemoterapií. Trombocytopenie vyskytující se v průběhu infuze nebo za hodin po jejím skončení přípravkem Gazyvaro s chemoterapií než v rameni se srovnávací léčbou. Incidence hemoragických
příhod byla podobná ve všech léčebných ramenech. Hemoragické příhody a hemoragické příhody
stupně 3-5 se vyskytly u 12 %, resp. 4 % pacientů. I když se fatální hemoragické příhody vyskytly u
méně než 1 % pacientů, žádná fatální nežádoucí příhoda se nevyskytla v 1. cyklu.
Krátkodobá infuze u pacientů s folikulárním lymfomem
Ve studii MO40597 hodnotící bezpečnost krátkodobé infuze byla hlášena trombocytopenie jako
nežádoucí příhoda u většího podílu pacientů ve srovnání s pacienty po standardní infuzi ve studii
BO21223 trombocytů byly v každém časovém okamžiku v obou studiích podobné. Trombocytopenie nebyla
u žádného pacienta ve studii MO40597 spojena s krvácením.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Chronická lymfocytární leukemie
V pivotní studii BO21004/CLL11 bylo 46 % přípravek Gazyvaro plus chlorambucil ve věku 75 let nebo starších zaznamenávali závažnější nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí častěji než pacienti
mladší 75 let.
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
V pivotních studiích věku 65 let a starších k více závažnějším nežádoucím příhodám a nežádoucím příhodám vedoucím k
vyřazení nebo úmrtí než u pacientů < 65 let.
Porucha funkce ledvin
Chronická lymfocytární leukemie
V pivotní studii BO21004/CLL11 mělo 27 % Gazyvaro plus chlorambucil středně těžkou poruchu funkce ledvin 21
zaznamenávali závažnější nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí častěji než pacienti
s CrCl ≥ 50 ml/min
Indolentní non-Hodgkinský lymfom včetně folikulárního lymfomu
V pivotních studiích resp. 7 % stupně 3 až 5 a nežádoucí příhody vedoucí k vysazení léčby s CrCl ≥ 50 ml/min 5.1
Doplňující informace týkající se bezpečnosti získané ze zkušeností z klinických studií
Zhoršení preexistujícího kardiálního onemocnění
U pacientů léčených přípravkem Gazyvaro se objevily případy arytmií tachyarytmieselhání
Laboratorní abnormality
Krátce po první infuzi přípravku Gazyvaro byly pozorovány přechodné elevace jaterních enzymů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Z klinických studií u člověka nejsou žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích
s přípravkem Gazyvaro byly podávány dávky od 50 mg až do Incidence a intenzita nežádoucích účinků hlášených z těchto studií se nezdála být závislá na dávce.
U pacientů, u kterých dojde k předávkování, je nutné okamžitě zastavit podávání infuze nebo snížit
její rychlost, a pacienty pečlivě sledovat. Je třeba věnovat pozornost nutnosti kontroly krevního obrazu
a zvýšenému riziku infekce u pacientů s deplecí B-lymfocytů.
22
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC
Mechanismus účinku
Obinutuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka anti-CD20 II. typu izotypu
IgG1 získaná pomocí inženýrství glykoproteinů transmembránového antigenu CD20 na povrchu nemaligních i maligních pre-B a zralých B-lymfocytů,
neváže se však na hematopoetické kmenové buňky, pro-B buňky, normální plazmatické buňky ani
další normální tkáně. IGP Fc části obinutuzumabu vede k vyšší afinitě k FcɣRIII receptorům na
imunitních efektorových buňkách s protilátkami získanými bez IGP.
V neklinických studiích obinutuzumab indukuje přímo buněčnou smrt a zprostředkovává cytotoxicitu
závislou na protilátce nízký stupeň cytotoxicity závislé na komplementu obinutuzumab, protilátka typu II, charakterizován zvýrazněním indukce přímé buněčné smrti se
současným snížením CDC při stejné dávce. Ve srovnání s protilátkami získanými bez IGP
obinutuzumab, protilátka získaná IGP, je při stejné dávce charakterizován zvýšenou ADCC a ADCP.
V modelech na zvířatech obinutuzumab zprostředkovává výraznou depleci B-lymfocytů a
protinádorový účinek.
V pivotní klinické studii s pacienty s CLL pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk 0,07 x 109/lnásledného sledování. Úprava počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného
sledování u 35 % progresivním onemocněním.
V pivotní klinické studii s pacienty s iNHL hodnotitelných pacientů léčených přípravkem Gazyvaro depleci B-buněk na konci období léčby
a u 97 % počtu B-buněk byla pozorována v průběhu 12-18 měsíců následného sledování u 11 % hodnotitelných pacientů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Chronická lymfocytární leukemie
Mezinárodní, multicentrická, otevřená, randomizovaná, dvoustupňová studie fáze II se třemi rameny
léčby chlorambucil chlorambucilem
Před zařazením do studie měli pacienti potvrzenou diagnózu CD20+ CLL a splňovali jednu nebo obě
následující lékařské podmínky: kumulativní skóre komorbidit ledvin s CrCl < 70 ml/min. Pacienti s poruchou funkce jater CTCAE, National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events> 5 x ULN po dobu > 2 týdnů, bilirubin > 3x ULN23
byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchou funkce jednoho nebo více orgánů/systémů skóre 4 podle
definice CIRS
Celkem bylo randomizováno 781 pacientů v poměru 2:2:1 k léčbě kombinací přípravek Gazyvaro plus
chlorambucil, rituximab plus chlorambucil nebo samotným chlorambucilem. Stupeň 1a porovnával
kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti chlorambucilu samotnému u 356 pacientů a
stupeň 2 porovnával kombinaci přípravek Gazyvaro plus chlorambucil oproti kombinaci rituximab
plus chlorambucil u 663 pacientů.
Většina pacientů dostávala přípravek Gazyvaro intravenózně ve formě 1000 mg úvodní dávky podané
1., 8. a 15. den prvního léčebného cyklu souvisejících s infuzí, bylo později zavedeno doplnění doporučení týkající se podání první dávky
přípravku Gazyvaro a 140 pacientů dostalo první dávku přípravku Gazyvaro v průběhu 2 dnů pacienti přípravek Gazyvaro v dávce 1000 mg pouze první den perorálně v dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti 1. a 15. den všech léčebných cyklů 15
Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny
léčby. Většina pacientů byla bílé rasy přičemž 44 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších. V úvodu léčby bylo 22 % pacientů ve stadiu A
dle Bineta, 42 % ve stadiu B dle Bineta a 36 % ve stadiu C dle Bineta.
Medián skóre komorbidit byl 8 a 76 % pacientů zařazených do studie mělo skóre komorbidit nad 6.
Medián odhadované CrCl byl 62 ml/min a 66 % pacientů mělo CrCl < 70 ml/min. Čtyřicet dva procent
pacientů zařazených do studie mělo CrCl < 70 ml/min a zároveň skóre komorbidit > 6. Třicet čtyři
procent pacientů bylo zařazeno pouze na základě zvýšeného skóre komorbidit a 23 % pacientů bylo
zařazeno pouze na základě poruchy funkce ledvin.
Nejčastěji hlášené koexistující zdravotní komplikace tříd orgánových systémů byly: cévní poruchy poruchy poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Výsledky účinnosti u pacientů s dosud neléčenou CLL jsou shrnuty v tabulce 9. Kaplan-Meierovy
křivky pro přežití bez progrese
24
Tabulka 9 Shrnutí účinnosti ze studie BO21004/CLL11
Stupeň
Chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n = Rituximab +
chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n =
Medián doby sledování 22,měsíceg
Medián doby sledování 18,měsíceg
Primární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím
Počet Medián doby do příhody p-hodnota stratifikovanýb< 0,Klíčový sekundární cílový parametr
PFS hodnocené IRC Počet Medián doby do příhody p-hodnota stratifikovanýbPočet pacientů zařazených do
Respondéři 乯Rozdíl ve výskytu odpovědi 䌀䤩
瀀Počet kompletních respondérůMolekulární remise na konci léčbyd
Počet pacientů zařazených do
analýzy 90 168 244 MRD negativníe MRD pozitivníf Rozdíl ve výskytu MRD Přežití bez příhody
Počet Medián doby do příhody Poměr rizik 瀀حي25
Stupeň 1a Stupeň
Chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n = Rituximab +
chlorambucil
n = Gazyvaro +
chlorambucil
n =
Medián doby sledování 22,měsíceg
Medián doby sledování 18,měsíceg
Doba do zahájení nové léčby leukemie
Počet Medián doby do příhody Poměr rizik p-hodnota stratifikovanýbPočet
147
121 Medián doby do příhody Poměr rizik 瀀حي
〬〲IRC: Výbor pro nezávislý přezkum; PFS: přežití bez progrese; HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti;
MRD: minimální reziduální onemocnění, NR = Nedosaženo
a Definován jako doba od randomizace do prvního výskytu progrese, relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny podle
hodnocení zkoušejícím
b stratifikováno podle stadia dle Bineta v úvodu léčby
c Včetně 11 pacientů v rameni GClb s kompletní odpovědí s neúplným zotavením kostní dřeně
d Kombinace krve a kostní dřeně
e Negativní MRD definováno jako výsledek nižší než 0,f Zahrnuje MRD pozitivní pacienty a pacienty s progresí nebo úmrtím před ukončením léčby
g Medián doby sledování pro celkové přežití 59,4 měsícům mediánu doby sledování ve stupni 2.
Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýzy podskupiny přežití bez progrese skóre CIRS, beta-2-mikroglobulin, stav IGVH, chromozomální abnormality, počet lymfocytů
v úvoduprogrese onemocnění nebo úmrtí bylo sníženo v rameni GClb ve srovnání s ramenem RClb a
ramenem Clb ve všech podskupinách kromě podskupiny pacientů s delecí 17p. V malé podskupině
pacientů s delecí 17p byl pozorován pouze pozitivní trend ve srovnání s Clb 0,0892progrese onemocnění nebo úmrtí pohybovala v rozmezí od 92 % do 58 % pro GClb oproti Clb a 72 %
až 29 % pro GClb oproti RClb.
26
Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 1a u
pacientů s CLL
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 1a u pacientů s CLL BO21004/CLL11
27
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka PFS dle hodnocení zkoušejícího ze stupně 2 u pacientů
s CLL
Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka OS ze stupně 2 u pacientů s CLL BO21004/CLL11
Kvalita života
V dotaznících QLQC30 a QLQ-CLL-16 prováděných v průběhu léčby nebyl zaznamenán žádný
významný rozdíl v žádné z pozorovaných podstupnic. Údaje z následného sledování, zejména
z ramene se samotným chlorambucilem, jsou omezené. Žádné výrazné rozdíly v kvalitě života
v průběhu následného sledování však do dnešní doby nebyly zaznamenány.
28
Hodnocení kvality života v souvislosti se zdravím, zejména s ohledem na únavu v průběhu léčby,
neukázalo žádný statisticky významný rozdíl, což naznačuje, že přidání přípravku Gazyvaro
k chlorambucilu nezvyšuje výskyt únavy u pacientů.
Folikulární lymfom
Dříve neléčený folikulární lymfom
V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III, posuzováno 1202 pacientů s dříve neléčeným pokročilým FL stupně 1-3a nádorovou náloží, stádium III/IVrandomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Gazyvaro pacientů, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi, udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro nebo
rituximabem.
Přípravek Gazyvaro byl podáván intravenózní infuzí v dávce 1000 mg 1., 8. a 15. den 1. cyklu, a 1.
den následujících cyklů. Bylo podáno celkem šest cyklů přípravku Gazyvaro v kombinaci se šesti cykly bendamustinu, a celkem osm cyklů přípravku Gazyvaro v kombinaci se šesti cykly CHOP nebo osmi cykly CVP. Přípravek Gazyvaro byl podáván před
chemoterapií. Při podávání v kombinaci s přípravkem Gazyvaro byl bendamustin podáván nitrožilně
1. a 2. den ve všech léčebných cyklech dávkování CHOP a CVP. Po cyklech 6-8 v kombinaci s chemoterapií dostávali pacienti, kteří
odpověděli na léčbu, udržovací léčbu přípravkem Gazyvaro každé 2 měsíce do progrese onemocnění
nebo po dobu až 2 let.
Demografické údaje a základní charakteristiky byly rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými rameny
léčby; střední věk byl 59 let, 81 % bylo bílé rasy, 53 % byly ženy, 79 % mělo skóre FLIPI ≥ 2 a 7 %
mělo onemocnění stádia II stádium IV, 44 % mělo onemocnění se zvýšenou nádorovou náloží alespoň jeden B příznak a 97 % mělo výkonnostní stav ECOG při zahájení 0-1. Padesát sedm procent
dostávalo jako chemoterapii bendamustin, 33 % dostávalo CHOP a 10 % dostávalo CVP.
Výsledky účinnosti u pacientů s dříve neléčeným FL jsou shrnuty v tabulce 10. Kaplan-Meierovy
křivky pro přežití bez progrese
29
Tabulka 10 Souhrn účinnosti u pacientů s dosud neléčeným FL ze studie BO21223/
GALLIUM
Rituximab + chemoterapie s
následnou udržovací léčbou
rituximabem
n = Přípravek Gazyvaro
+chemoterapie s následnou
udržovací léčbou
rituximabem
n = Primární cílový parametr
PFS hodnocené zkoušejícím§ primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,66 [0,51; 0,85]
p-hodnota stratifikovaný*[95% CI]
73,3
[68,8; 77,2]
80,[75,9; 83,6]
PFS-INV závěrečná analýza§§
Počet HR [95% CI] 0,77 [0,64; 0,93]
p-hodnota stratifikovaný*[95% CI]
75,5
[71,8; 78,9]
82,[79,0; 85,3]
7letý odhad PFS [%]
[95% CI]
55,7
[51,3; 59,9]
63,[59,0; 67,4]
Klíčové cílové parametry
PFS posuzované IRC primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,71 [0,54; 0,93]
p-hodnota stratifikovaný*primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,68 [0,51; 0,91]
p-hodnota stratifikovaný*primární analýza
Počet HR [95% CI] 0,75 [0,49; 1,17] ¶
p-hodnota stratifikovaný*Celkové přežití závěrečná analýza§§
30
Rituximab + chemoterapie s
následnou udržovací léčbou
rituximabem
n = Přípravek Gazyvaro
+chemoterapie s následnou
udržovací léčbou
rituximabem
n = Počet HR [95% CI] 0,86 [0,63; 1,18]
p-hodnota stratifikovaný*úvodní léčby‡ CTprimární analýza
Respondéři Rozdíl v míře odpovědi p-hodnota Haenszelův testČástečná odpověď IRC: Nezávislý kontrolní výbor; PFS: přež⨀§ Hladina významnosti při této průběžné analýze/primární analýze účinnosti: 0,012, ukončení sběru údajů 31. ledna
2016, medián doby pozorování 34/35 měsíců
§§ Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců
¶ Dosud neúplné údaje. V době analýzy nebyl dosažen medián
# neupraveno v důsledku multiplicity
**Posuzováno podle modifikovaných kritérií dle Chesona z roku ‡ Konec úvodní léčby = konec úvodní fáze, nezahrnuje udržovací monoterapii
Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese posuzovaného zkoušejícím lékařem
u pacientů s dříve neléčeným FL
31
R-Chemo: Rituximab plus chemoterapie, G-Chemo: Gazyvaro plus chemoterapie, HR: poměr rizik, CI: interval spolehlivosti
*Závěrečná analýza, ukončení sběru údajů 30. července 2021, medián doby pozorování 94 měsíců
Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýz podskupin s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL, což podporuje robustnost celkového výsledku
FLIPI, onemocnění s nádorovou náloží, B příznaky při zahájení, staging dle Ann Arbor Stage a ECOG
při zahájení. Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty se skóre FLIPI 0-1 přípravek Gazyvaro plus chemoterapie a rituximab plus chemoterapie ITT Navíc byly výzkumné analýzy podskupin PFS napříč chemoterapeutickými režimy CHOP a CVPspolečně s chemoterapií. Pozorované poměry rizika podle podskupin chemoterapie byly následující;
CHOP bendamustin
Pacientem hlášené výsledky
Na základě dotazníku FACT-Lym získaného v průběhu léčby a fází následného sledování došlo u
pacientů v obou léčebných ramenech ke klinicky významným zlepšením příznaků souvisejících
s lymfomem definovaným zvýšením o ≥ 3 body oproti výchozí hodnotě v dílčí škále Lymfomu,
zvýšením o ≥ 6 bodů oproti výchozí hodnotě ve skóre FACT Lym TOI a zvýšením o ≥ 7 bodů oproti
výchozí hodnotě v celkovém skóre FACT Lym. Skóre přínosnosti EQ-5D byly obdobné při zahájení,
v průběhu léčby i v průběhu následného sledování. Mezi léčebnými rameny nebyly pozorovány žádné
významné rozdíly v HRQOL nebo v měřeních zdravotního stavu.
Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností.
Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby
rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi GAO4753g/GADOLIN
V otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III hodnoceno 396 pacientů s iNHL, kteří neodpověděli na léčbu nebo u kterých došlo k progresi
onemocnění během 6 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo režimu obsahujícím rituximab
randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě samotným bendamustinem přípravkem Gazyvaro v kombinaci s bendamustinem G+B, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, částečnou léčebnou odpovědí pokračovali v udržovací léčbě přípravek Gazyvaro každé dva měsíce po dobu 2 let nebo do progrese
onemocnění monoterapii rituximab vs refrakterní na předchozí kombinaci rituximabu s chemoterapiípředchozích linií léčby
Demografické údaje a vstupní charakteristiky byly mezi léčebnými rameny vyrovnané 63 let, většina pacientů byla bílé rasy folikulární lymfom léčby byl 2
Přípravek Gazyvaro byl podáván nitrožilní infuzí v dávce 1000 mg v den 1, den 8 a den 15 1. cyklu
léčby a v den 1 2.-6. cyklu léčby a u pacientů, u kterých nedošlo k progresi onemocnění, každé dva
32
měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění podáván nitrožilně v den 1 a den 2 každé cyklu léčby podáván v kombinaci s přípravkem Gazyvaro, nebo v dávce 120 mg/m2/den, pokud byl podáván
samotný. Všech 6 cyklů léčby podstoupilo 79,4 % pacientů léčených kombinací G+B ve srovnání
s 66,7 % v rameni B.
Primární analýza založená na hodnocení Independent Review Committee významné 45% snížení rizika progrese onemocnění či úmrtí u pacientů s iNHL léčených kombinací
G+B s následnou udržovací léčbou přípravkem Gazyvaro oproti pacientům léčeným samotným
bendamustinem. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí zaznamenané v populaci pacientů
s iNHL je dáno podskupinou pacientů s FL.
Většina pacientů ve studii GAO4753g měla FL populace pacientů s FL jsou shrnuty v tabulce 11 a na obrázcích 6 a 8. 11,6 % pacientů mělo lymfom
z marginální zóny progrese hodnocené IRC u populace bez folikulárního lymfomu byl 0,94 [95% CI: 0,49; 1,90].
Ohledně účinnosti u subpopulací pacientů s MZL a SLL nemohou být učiněny konečné závěry.
V závěrečné analýze byl u pacientů s FL v rameni B medián sledování 45,9 měsíce k tomu, že hodnocení IRC nepokračovalo, byly v závěrečné analýze hlášeny pouze zkoušejícím
hodnocené cílové parametry. Celkově, výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícím byly v souladu
s tím, co bylo pozorováno v primární analýze. Celkové přežití s delší dobou sledování
Tabulka 11 Shrnutí výsledků účinnosti primární analýzy u pacientů s FL# ve studii
GAO4753g/GADOLIN
Bendamustin
n = Gazyvaro +
bendamustin
s následnou
udržovací léčbou
přípravkem
Gazyvaro
n =
Medián doby
sledování: 20 měsíců
Medián doby
sledování: 22 měsíců
Primární cílový parametr u populace s FL
PFS hodnocené IRC Počet Medián doby do příhody HR p-hodnota PFS hodnocené zkoušejícím Počet Medián doby do příhody HR 33
Bendamustin
n = Gazyvaro +
bendamustin
s následnou
udržovací léčbou
přípravkem
Gazyvaro
n =
Medián doby
sledování: 20 měsíců
Medián doby
sledování: 22 měsíců
p-hodnota IRCPočet pacientů zařazených do analýzy 161 Pacienti s léčebnou odpovědí Rozdíl ve výskytu odpovědi p-hodnota Pacienti s částečnou léčebnou odpovědí Pacienti se stabilním onemocněním Trvání odpovědí Počet pacientů zařazených do analýzy 127 Počet Medián trvání HR Celkové přežití Počet Medián doby do příhody HR p-hodnota NR = Nedosaženo
# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem
nebo režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi
*Pro analýzu byly použity stratifikační faktory typ refrakterity s chemoterapiílymfom vs jiné typy lymfomu, ale ten není možno použít v dílčí analýze pacientů s FL.
§ Nejlepší odpověď v průběhu 12 měsíců od začátku léčby
34
Obrázek 6 Kaplan-Meierova křivka PFS hodnocené IRC u pacientů s FL# GAO4753g/GADOLIN
# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo
režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi
Obrázek 7 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s FL v době závěrečné analýzy
Výsledky analýz podskupin
Výsledky analýz podskupin byly v zásadě shodné s výsledky pozorovanými v populaci pacientů s FL,
což podporuje robustnost celkových výsledků.
35
Obrázek 8 Přežití bez progrese hodnocené IRC u podskupiny pacientů s FL*# GAO4753g/GADOLIN
*předem definované analýzy provedené na populaci se záměrem léčit analýza dvojitě refrakterních pacientů od ukončení léčby režimem obsahujícím alkylační látku# Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu nebo u nichž došlo v průběhu léčby rituximabem nebo
režimem obsahujícím rituximab nebo 6 měsíců po jejím skončení k progresi
Studie MO40597
Bezpečnost krátkodobé s CHOP, CVP nebo bendamustinem jako chemoterapií hodnotila multicentrická, otevřená,
jednoramenná studie se 113 pacienty s dříve neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem MO40597/GAZELLEPacienti dostali první cyklus obinutuzumabu standardní rychlostí infuze ve dnu 1, 8 a 15 cyklu 1.
Pacienti, u kterých se během prvního cyklu nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3, dostávali od cyklu krátkodobé infuze.
Primárním cílovým parametrem studie byl podíl pacientů, u kterých se vyskytla IRR stupně ≥ v souvislosti s krátkodobou infuzí během cyklu 2, mezi pacienty, kteří dříve dostali 3 standardní
infuze obinutuzumabu během cyklu 1, po kterých se nevyskytla IRR stupně ≥ 3.
U pacientů, kteří v cyklu 2 dostali krátkodobé infuze, se nevyskytly žádné IRR stupně ≥ 3.
Po cyklu 2 se pouze u jednoho pacienta vyskytla IRR stupně 3
36
Výsledky hlášené pacienty
Z důvodu otevřeného stylu studie mají být výsledky pacientů interpretovány s obezřetností. Na
základě dotazníku FACT-Lym a škály EQ-5D shromažďovaných v průběhu léčby i v následném
sledování byla v pivotních studiích kvalita života související se zdravotním stavem zachována bez
významných rozdílů mezi léčebnými skupinami.
U pacientů s FL však přidání přípravku Gazyvaro k bendamustinu prodloužilo dobu do zhoršení
kvality života související se zdravotním stavem měřeného pomocí FACT-Lym TOI o 2,2 měsíce
Imunogenita
Výsledky imunologických vyšetření jsou výrazně závislé na několika faktorech včetně senzitivity a
specificity testu, metodologie testu, robustnosti testu ke kvantitě přípravku Gazyvaro/protilátka
v cirkulaci, zacházení se vzorkem, načasování sběru vzorků, souběžné medikaci a základního
onemocnění. Z tohoto důvodu porovnávání incidence protilátek proti přípravku Gazyvaro s incidencí
protilátek proti dalším přípravkům může být zavádějící.
V pivotní CLL studii BO21004/CLL11 byli pacienti opakovaně vyšetřováni na přítomnost protilátek
proti přípravku Gazyvaro Gazyvaro mělo prokázanou přítomnost ATA po 12 měsících následného sledování 8 ze 140 pacientů
v randomizační fázi studie a 2 ze 6 ve vstupní fázi studie. U žádného z těchto pacientů se nevyskytla
anafylaktická či hypersenzitivní reakce, které by byla přičítána ATA, ani u nich nedošlo k ovlivnění
léčebné odpovědi.
U žádného pacienta s iNHL léčeného ve studii GA04753g/GADOLIN nedošlo k rozvoji HAHA
klinický význam HAHA je neznámý, možná souvislost mezi HAHA a klinickým průběhem nemůže
být vyloučena.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Gazyvaro u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci CLL a FL
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
K hodnocení farmakokinetických údajů u 469 pacientů s iNHL, u 342 pacientů s CLL a u 130 pacientů
s difúzním velkobuněčným B lymfomem léčeni obinutuzumabem samotným nebo v kombinaci s chemoterapií byl vyvinut populační
farmakokinetický model.
Absorpce
Obinutuzumab se podává intravenózně, proto absorpce není relevantní. Pro další způsoby podání
nebyly provedeny žádné studie. Z populačního PK modelu byla u pacientů s CLL po infuzi první den
6. cyklu 8961 μg•den/ml a u pacientů s iNHL byla odhadovaná hodnota mediánu Cmax 539,3 μg/ml a hodnota
AUC
37
Distribuce
Po intravenózním podání se distribuční objem centrálního kompartmentu 2,97 u pacientů s iNHLplazmu a intersticiální tekutinu.
Biotransformace
Metabolismus obinutuzumabu nebyl přímo hodnocen. Protilátky jsou většinou odstraňovány
katabolicky.
Eliminace
Clearance obinutuzumabu byla přibližně 0,11 l/den u pacientů s CLL a 0,08 l/den u pacientů s iNHL
s mediánem eliminace t1/2 26,4 dne u pacientů s CLL a 36,8 dne u pacientů s iNHL. Vylučování
obinutuzumabu utváří dvě paralelní metabolické cesty, které popisují clearance, lineární metabolická
cesta clearance a ne-lineární metabolická cesta clearance, které se mění v závislosti na čase. Při
zahájení léčby je dominantní ne-lineární cesta clearance měnící se s časem a v důsledku toho je hlavní
cestou clearance. Při pokračování v léčbě se dopad této cesty zmenšuje a začíná převažovat lineární
cesta clearance. To ukazuje na dispozici léku podle cíle kde počáteční nadbytek CD20 buněk způsobí rychlé vylučování obinutuzumabu z oběhu. Jakmile je na
většinu CD20 buněk navázán obinutuzumab, je minimalizován vliv TMDD na PK.
Farmakokinetický
V populační farmakokinetické analýze bylo zjištěno, že pohlaví je spoluproměnná vysvětluje určitou variabilitu mezi pacienty, s clearance v rovnovážném stavu distribučním objemem rozdíl v expozici není signifikantní s iNHL s odhadovaným mediánem AUC a Cmax 13172 μg•den/ml resp. 635,7 μg/ml u žen a μg•den/ml resp. 481,3 μg/ml u mužůupravovat.
Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza obinutuzumabu ukázala, že věk neovlivňuje farmakokinetiku
obinutuzumabu. Mezi pacienty < 65 let > 75 let
Pediatrická populace
Studie hodnotící farmakokinetiku obinutuzumabu u pediatrických pacientů nebyly provedeny.
Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza obinutuzumabu ukázala, že clearance kreatininu neovlivňuje
farmakokinetiku obinutuzumabu. Farmakokinetika obinutuzumabu u pacientů s lehkou podobná jako u pacientů s normálními renálními funkcemi Farmakokinetické údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin omezené
38
Porucha funkce jater
Žádné formální farmakokinetické studie nebyly u pacientů s poruchou funkce jater provedeny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie hodnotící kancerogenní potenciál obinutuzumabu nebyly provedeny.
Žádné specifické studie hodnotící účinnost obinutuzumabu na fertilitu u zvířat nebyly provedeny. Ve
studiích toxicity po opakovaném podávání u makaků rodu cynomolgus neměl obinutuzumab
nežádoucí účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány.
Ve studii toxicity zrychleného pre- a postnatálního vývoje cynomolgus nebyly prokázány teratogenní účinky. Týdenní podávání obinutuzumabu od 20. dne po
koitu do porodu však vedlo ke kompletní depleci B-buněk u mláďat opic při týdenních intravenózních
dávkách obinutuzumabu 25 a 50 mg/kg Expozice mláďat 28 dní po porodu naznačuje, že obinutuzumab může procházet placentární bariérou.
Koncentrace v séru mláďat 28 dnů po porodu byly v rozmezí koncentrací odpovídajícím koncentraci
v séru matky, zatímco koncentrace v mléce ten samý den byly nižší maternálních sérových hladinB-buněk se vracejí k normálním hodnotám a imunologické funkce se upravují v průběhu 6 měsíců po
porodu.
V 26týdenní studii u makaků rodu cynomolgus byly zaznamenány hypersenzitivní reakce, které
odpovídají rozeznání cizí humanizované protilátky u makaků rodu cynomolgus klinické expozice založené na Cmax a AUC v rovnovážném stavu po týdenním podávání dávek 5, 25 a
50 mg/kgsystémových zánětů a infiltrátů, což odpovídá hypersenzitivní reakci zprostředkované imunitními
komplexy, jako jsou arteritida/periarteritida, glomerulonefritida, zánět serózy/adventicie. Tyto reakce
vedly k neplánovanému ukončení u 6/36 zvířat léčených obinutuzumabem během léčby i ve fázi
zotavování; tyto změny byly částečně reverzibilní.
U člověka nebyla pozorována renální toxicita s kauzálním vztahem k obinutuzumabu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalosy
Poloxamer Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky
39
Po naředění
Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného při koncentracích od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml prokázána po dobu 24 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C
a poté po dobu 48 hodin
Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Čtyřicet ml koncentrátu v 50ml injekční lahvičce Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Návod k naředění
Přípravek Gazyvaro má připravit zdravotnický pracovník za použití techniky asepse.
Injekční lahvičkou netřeste. K přípravě přípravku Gazyvaro použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku.
CLL cykly 2-6 a všechny FL cykly
Z injekční lahvičky odeberte 40 ml koncentrátu a nařeďte je v infuzním vaku z polyvinylchloridu
Pouze CLL – cyklus K zajištění odlišení dvou infuzních vaků pro úvodní 1000 mg dávku se doporučuje použít vaky
různých velikostí, aby se odlišila dávka 100 mg pro 1. den 1. cyklu pro 1. den 1. cyklu dvou infuzních vaků odeberte z injekční lahvičky 40 ml koncentrátu a 4 ml vstříkněte do 100 ml
infuzního vaku z PVC nebo polyolefinu PVC nebo polyolefinu Každý infuzní vak označte viditelně štítkem. Podmínky uchovávání infuzních vaků jsou uvedeny v
bodě 6.3.
Dávka přípravku Gazyvaro,
která se bude podávat
Požadované množství
koncentrátu přípravku
Gazyvaro
Velikost infuzního vaku z
PVC nebo polyolefinu
100 mg 4 ml 100 ml
900 mg 36 ml 250 ml
1000 mg 40 ml 250 ml
Nepoužívejte jiná rozpouštědla, jako je např. roztok glukózy
40
Vak se jemně obrátí, aby se roztok smísil a zabránilo se nadměrné tvorbě pěny. Naředěným roztokem
se nesmí třást a nesmí se zmrazit.
Parenterální léčivé přípravky je nutné před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice
nebo nejsou zbarvené.
Mezi přípravkem Gazyvaro v koncentracích pohybujících se v rozmezí od 0,4 mg/ml do 20,0 mg/ml
po naředění 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného prostředky nebyly pozorovány žádné inkompatibility:
• vaky z PVC, polyethylenu • infuzní sety z PVC, polyuretanu • volitelné in-line filtry s kontaktními povrchy z polyethersulfonu kohouty z polykarbonátu
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. července Datum posledního prodloužení registrace: 2. dubna
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
41
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
42
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologické léčivé látky
Roche Diagnostics GmbH
Nonnenwald 823 77 Penzberg
Německo
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.
43
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
44
A. OZNAČENÍ NA OBALU
45
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
obinutuzumabum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička se 40 ml koncentrátu obsahuje obinutuzumabum 1000 mg, což odpovídá
koncentraci 25 mg/ml před naředěním.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Histidin
Monohydrát histidin-hydrochloridu
Dihydrát trehalosy
Poloxamer Voda pro injekci
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
1000 mg/40 ml
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Intravenózní podání po naředění
Injekční lahvičkou netřepejte
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
46
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce
Chraňte před mrazem
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/14/
13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
47
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
obinutuzumabum
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Intravenózní podání po naředění
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1000 mg/40 ml
6. JINÉ
48
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
49
Příbalová informace: informace pro pacienta
Gazyvaro 1000 mg koncentrát pro infuzní roztok
obinutuzumabum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
••• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Gazyvaro a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gazyvaro používat
3. Jak se přípravek Gazyvaro používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Gazyvaro uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Gazyvaro a k čemu se používá
Co je přípravek Gazyvaro
Přípravek Gazyvaro obsahuje léčivou látku obinutuzumab. Ten patří do skupiny léků zvaných
„monoklonální protilátky“. Protilátky účinkují tak, že se naváží na specifické cíle v těle.
K čemu se přípravek Gazyvaro používá
Přípravek Gazyvaro může být používán u dospělých k léčbě dvou různých typů nádorového
onemocnění
• Chronická lymfocytární leukemie - Přípravek Gazyvaro se používá u pacientů, kteří nepodstoupili žádnou předchozí léčbu
CLL a kteří mají další onemocnění, v důsledku kterého nemohou dostávat plnou dávku
jiného přípravku zvaného fludarabin k léčbě CLL.
- Přípravek Gazyvaro se používá k léčbě nádorového onemocnění společně s dalším
přípravkem zvaným chlorambucil.
• Folikulární lymfom - Přípravek Gazyvaro se používá u pacientů, kteří nedostávali žádnou léčbu FL.
- Přípravek Gazyvaro se používá u pacientů, kteří byli dříve alespoň jednou léčeni
přípravkem zvaným rituximab a u kterých se v průběhu nebo po této léčbě FL znovu
objevil nebo zhoršil.
- Na začátku léčby FL se přípravek Gazyvaro používá společně s jinými přípravky k léčbě
nádorového onemocnění.
- Přípravek Gazyvaro může být používán samotný po dobu 2 let jako „udržovací léčba“.
Jak přípravek Gazyvaro účinkuje
• CLL a FL jsou typy nádorového onemocnění, které působí na bílé krvinky zvané „B-lymfocyty“.
Tyto postižené „B-lymfocyty“ se množí příliš rychle a přežívají příliš dlouho.
Přípravek Gazyvaro se váže cíleně na povrch postižených B-lymfocytů a způsobuje jejich smrt.
• Podáním přípravku Gazyvaro pacientům s CLL nebo FL společně s dalšími přípravky k léčbě
nádorového onemocnění se zpomaluje doba do zhoršení nemoci.
50
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gazyvaro používat
Nepoužívejte přípravek Gazyvaro:
• jestliže jste alergický
Pokud si nejste jistýpřípravek Gazyvaro podán.
Upozornění a opatření
Před podáním přípravku Gazyvaro se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, jestliže:
• máte infekci nebo jste měl• jste někdy užívalnapř. chemoterapie nebo imunosupresivní léčba• užíváte léky k léčbě vysokého krevního tlaku nebo léky na ředění krve – Váš lékař možná bude
muset změnit jejich užívání
• jste někdy měl• jste někdy mělčitím Vašeho těla, problémy se zrakem• jste někdy měl• jste někdy měl• máte podstoupit očkování nebo víte, že ho možná budete potřebovat podstoupit v blízké
budoucnosti.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude podán přípravek Gazyvaro.
Věnujte pozornost následujícím nežádoucím účinkům
Přípravek Gazyvaro může způsobit závažné nežádoucí účinky, o kterých musíte ihned informovat
svého lékaře nebo zdravotní sestru. Mezi ně patří:
Reakce související s infuzí
• Neprodleně sdělte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se u Vás objeví jakákoli reakce
související s infuzí uvedená na začátku bodu 4. Reakce související s infuzí se mohou objevit
v průběhu infuze nebo až do 24 hodin po podání infuze.
• Pokud se u Vás objeví reakce související s infuzí, je možné, že budete potřebovat další léčbu
nebo bude třeba infuzi zpomalit nebo zastavit. Pokud příznaky odezní nebo se zlepší, v infuzi
je možné pokračovat. Tyto reakce se při první infuzi objevují s větší pravděpodobností. Pokud
se objeví silná reakce na infuzi, může Váš lékař rozhodnout o ukončení léčby přípravkem
Gazyvaro.
• Před podáním každé infuze přípravku Gazyvaro Vám budou podány léky, které pomáhají
zmírnit možné reakce související s infuzí nebo „syndrom nádorového rozpadu“. Syndrom
nádorového rozpadu je potenciálně život ohrožující komplikací, která je způsobena
chemickými změnami v krvi, které vznikají při rozpadu odumírajících nádorových buněk bod 3
Progresivní multifokální leukoencefalopatie • PML je velmi vzácná a život ohrožující infekce mozku, která byla hlášena v souvislosti
s podáváním přípravku Gazyvaro.
• Pokud zaznamenáte ztrátu paměti, problémy s řečí, obtíže při chůzi nebo problémy se zrakem,
sdělte to neprodleně svému lékaři nebo zdravotní sestře.
51
• Pokud jste kterýkoli z těchto příznaků mělsdělte ihned svému lékaři, pokud zaznamenáte jakékoli změny těchto příznaků. Je možné, že
budete potřebovat léčbu.
Infekce
• Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky
infekce po léčbě přípravkem Gazyvaro
Děti a dospívající
Nepodávejte přípravek Gazyvaro dětem a osobám mladším 18 let. Důvodem tohoto doporučení je, že
o použití v této věkové skupině nejsou k dispozici žádné informace.
Další léčivé přípravky a přípravek Gazyvaro
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalrostlinných přípravků.
Těhotenství
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, sdělte to
svému lékaři nebo zdravotní sestře. Pomohou Vám zvážit prospěch při pokračování v léčbě
přípravkem Gazyvaro oproti rizikům pro Vaše dítě.
• Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Gazyvaro, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře co nejdříve. To je proto, že léčba přípravkem Gazyvaro může ovlivnit Vaše zdraví nebo
zdraví Vašeho dítěte.
Kojení
• V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po dobu dalších 18 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Gazyvaro nekojte. Důvodem tohoto doporučení je, že malé množství tohoto léku
může procházet do mateřského mléka.
Antikoncepce
• V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro používejte účinnou metodu antikoncepce.
• Pokračujte v používání účinné antikoncepce ještě po dobu 18 měsíců po skončení léčby
přípravkem Gazyvaro.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by přípravek Gazyvaro ovlivnil Vaši schopnost řídit, jezdit na kole nebo
obsluhovat stroje a používat nástroje. Pokud se však u Vás objeví reakce na infuzi dopravní prostředky, nejezděte na kole ani nepoužívejte nástroje nebo neobsluhujte stroje, dokud tato
reakce neodezní.
3. Jak se přípravek Gazyvaro používá
Jak bude přípravek Gazyvaro podáván
Přípravek Gazyvaro Vám bude podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s touto léčbou.
Podává se do žíly ve formě kapačky
52
Léčba přípravkem Gazyvaro
Chronická lymfocytární leukemie
• Bude Vám podáno 6 cyklů léčby přípravkem Gazyvaro v kombinaci s dalším lékem k léčbě
rakoviny nazývaným chlorambucil. Každý cyklus trvá 28 dní.
• První den prvního cyklu Vám bude podána část Vaší první dávky 100 miligramů přípravku Gazyvaro velmi pomalu. Váš lékař/zdravotní sestra Vás bude pečlivě sledovat
z důvodu reakcí na infuzi.
• Pokud se u Vás neobjeví žádná reakce na infuzi po malé části Vaší první dávky, můžete dostat
i zbytek první dávky • Pokud se reakce na infuzi objeví po malé části Vaší první dávky, bude Vám zbytek Vaší první
dávky podán druhý den.
Typické schéma je následující.
Cyklus 1 - zahrnuje 3 dávky přípravku Gazyvaro po dobu 28 dnů:
• Den 1 – část Vaší první dávky • Den 2 nebo den 1 • Den 8 – plná dávka • Den 15 – plná dávka
Cykly 2, 3, 4, 5 a 6 – jedna dávka přípravku Gazyvaro po dobu 28 dnů:
• Den 1 – plná dávka
Folikulární lymfom
• Bude Vám podáno 6 nebo 8 léčebných cyklů přípravku Gazyvaro v kombinaci s jinými léky k
léčbě rakoviny – každý cyklus trvá 28 nebo 21 dní podle toho, jaké další protinádorové léky se
podávají společně s přípravkem Gazyvaro.
• Tato úvodní fáze bude následována „udržovací fází“ – v průběhu této doby Vám bude
podáván přípravek Gazyvaro jednou za 2 měsíce po dobu až 2 let nebo do doby progrese
onemocnění. Podle stavu Vašeho onemocnění po úvodních léčebných cyklech se Váš lékař
rozhodne, zda budete dostávat léčbu v udržovací fázi.
• Typické schéma je uvedeno níže.
Úvodní fáze
Cyklus 1 – zahrnuje 3 dávky přípravku Gazyvaro po dobu 28 nebo 21 dní podle toho, jaké
další protinádorové léky se podávají společně s přípravkem Gazyvaro:
• Den 1 – plná dávka • Den 8 – plná dávka • Den 15 – plná dávka
Cykly 2-6 nebo 2-8 – jedna dávka přípravku Gazyvaro po dobu 28 nebo 21 dnů podle toho,
jaké další protinádorové léky se podávají společně s přípravkem Gazyvaro:
• Den 1 – plná dávka
Udržovací fáze
• Plná dávka onemocnění.
53
Léky podávané před každou infuzí
Před podáním každé infuze přípravku Gazyvaro Vám lékař podá léky ke zmírnění možné reakce na
infuzi nebo syndrom nádorového rozpadu. Mohou to být:
• tekutiny
• léky ke snížení horečky
• léky proti bolesti • léky ke zmírnění zánětu • léky ke zmírnění alergické reakce • léky k zamezení vzniku syndromu nádorového rozpadu
Jestliže jste zapomnělPokud zapomenete na podání dávky, domluvte si další termín co nejdříve. Pokud má být tento léčivý
přípravek plně účinný, je důležité postupovat přesně dle dávkovacího schématu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. U tohoto léčivého přípravku byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
Závažné nežádoucí účinky
Reakce na infuzi
Sdělte ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud zaznamenáte jakékoli z následujících příznaků
v průběhu infuze nebo do 24 hodin po podání infuze:
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky:
• pocit na zvracení
• únava
• závratě
• bolest hlavy
• průjem
• horečka, návaly horka nebo zimnice
• zvracení
• dušnost
• nízký nebo vysoký krevní tlak
• zrychlený tlukot srdce
• tlak na hrudníku
Méně často hlášené:
• nepravidelný tlukot srdce
• otok hrdla nebo dýchacích cest
• sípot, obtíže s dýcháním, pocit tíhy na hrudi nebo podráždění hrdla
Pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek z výše uvedených, sdělte to ihned svému lékaři nebo
zdravotní sestře.
54
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
PML je velmi vzácná a život ohrožující infekce mozku, která byla hlášena při podávání přípravku
Gazyvaro.
Sdělte ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud zaznamenáte:
• ztrátu paměti
• problémy s řečí
• potíže s chůzí
• problémy se zrakem
Pokud jste jakékoli z těchto příznaků měllékaři, pokud zaznamenáte jakoukoli změnu těchto příznaků. Je možné, že budete potřebovat léčbu.
Infekce
V průběhu léčby přípravkem Gazyvaro a po jejím skončení můžete snadněji prodělat infekci. Často je
to nachlazení, ale mohou se objevit i závažnější infekce. U pacientů, kteří prodělali hepatitidu B
v minulosti, byl rovněž hlášen návrat onemocnění jater zvané „hepatitida B“.
Sdělte ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud se u Vás v průběhu léčby a po podání
přípravku Gazyvaro objeví jakékoli známky infekce. Mohou to být:
• horečka
• kašel
• bolest na hrudi
• únava
• bolestivá vyrážka
• bolest v krku
• pálivá bolest při močení
• pocit slabosti nebo celkové nemoci
V případě, že jste mělGazyvaro, informujte svého lékaře.
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte jakékoli z následujících
nežádoucích účinků:
Velmi časté • horečka
• plicní infekce
• bolest hlavy
• bolest kloubů, bolest zad
• pocit slabosti
• pocit únavy
• bolest v rukou a nohou
• průjem, zácpa
• nespavost
• padání vlasů, svědění
• infekce močových cest, zánět nosu a hrdla, pásový opar
• změny v krevních testech:
- anémie - nízký počet všech typů bílých krvinek - nízký počet neutrofilů 55
- nízký počet krevních destiček • infekce horních cest dýchacích
Časté • opar rtu
• deprese, úzkost
• chřipka
• zvýšení tělesné hmotnosti
• rýma nebo ucpaný nos
• ekzém
• bolest v ústech nebo v krku
• bolest svalů nebo kostí hrudníku
• nádorové onemocnění kůže • bolest kostí
• nepravidelný srdeční rytmus • problémy s močením, inkontinence moči
• vysoký krevní tlak
• problémy s trávením • změny v krevních testech:
- nízký počet všech druhů lymfocytů hladinami neutrofilů - zvýšení hladiny draslíku, fosfátu a kyseliny močové – což může způsobit problémy
s ledvinami - pokles hladiny draslíku
• proděravění žaludku nebo střeva nádorové onemocnění postihuje žaludek a střeva
Méně časté • abnormální srážení krve, včetně závažného onemocnění, při kterém se v celém těle tvoří
sraženiny
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte jakýkoli z nežádoucích účinků
uvedených výše.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Gazyvaro uchovávat
Přípravek Gazyvaro budou uchovávat zdravotničtí pracovníci v nemocnici nebo na klinice. Podmínky
uchovávání jsou následující:
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za
„Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce • Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
56
Žádné léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Váš lékař
znehodnotí všechny léky, které již nebude potřebovat. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Gazyvaro obsahuje
• Léčivou látkou je obinutuzumabum: 1000 mg/40 ml v jedné injekční lahvičce odpovídá
koncentraci 25 mg/ml před naředěním.
• Dalšími složkami jsou histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, dihydrát trehalosy,
poloxamer 188, voda pro injekci.
Jak přípravek Gazyvaro vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Gazyvaro je koncentrát pro infuzní roztok a je to bezbarvá až lehce nahnědlá tekutina.
Přípravek Gazyvaro je dostupný v balení obsahujícím 1 skleněnou injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2
Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
57
Ελλάδα
刀潣桥 Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: + 385 1 47 22
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 KύπροςΓ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6
United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
58
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Dávkování
Přípravek Gazyvaro se podává pod pečlivým dohledem zkušeného lékaře a v prostředí, kde je
okamžitě dostupné plné vybavení pro resuscitaci.
Profylaxe a premedikace syndromu nádorového rozpadu
U pacientů s velkou nádorovou masou a/nebo s vysokým počtem cirkulujících lymfocytů 109/lprofylaxe.
Profylaxe má spočívat v odpovídající hydrataci a podávání urikostatik vhodné alternativní léčbě, jako jsou urátoxidázy zahájením infuze s přípravkem Gazyvaro dle běžné praxe. Všichni pacienti považovaní za rizikové
mají být v průběhu prvních dnů léčby pečlivě sledováni se zaměřením obzvláště na funkce ledvin, na
hodnoty draslíku a kyseliny močové. Měla by být dodržována veškerá další opatření v souladu
s běžnou praxí.
Profylaxe a premedikace reakcí souvisejících s infuzí
Premedikace ke snížení rizika IRR je uvedena v tabulce 1. Premedikace kortikosteroidy je doporučena
u pacientů s FL a povinná u pacientů s CLL v prvním cyklu léčby následnými infuzemi a další premedikace mají být podány dle popisu níže.
V průběhu podávání intravenózní infuze přípravku Gazyvaro se může objevit hypotenze jako příznak
IRR. Proto je třeba po dobu 12 hodin před podáním a v průběhu každé infuze přípravku Gazyvaro a po
dobu první hodiny po jejím podání nepodávat antihypertenzní léčbu.
59
Tabulka 1 Premedikace, která se podává před infuzí přípravku Gazyvaro ke snížení rizika
vzniku IRR u pacientů s CLL a FL
Den cyklu Pacienti, kteří 䌀䑥䌀䱌⁆䰀
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1,4
doporučené pro FLPodat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Cyklus 1:
Den 2 pouze
u CLL
Všichni pacienti
Intravenózní
kortikosteroidy1
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2 Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Antihistaminika3
Všechny
následné
infuze u
CLL a FL
Pacienti bez IRR při
předchozí infuzi
Perorální
analgetika/antipyretika2
Podat alespoň 30 minut před podáním infuze
přípravku Gazyvaro Pacienti s IRR infuzi
Perorální
analgetika/antipyretika2
AntihistaminikaPacienti s IRR stupně při předchozí infuzi
NEBO pacienti
s počtem lymfocytů
> 25 x 109/l před
podáním následující
léčby
Intravenózní
kortikosteroidy1,4
Podat podáváníinfuze přípravku
Gazyvaro
Perorální
analgetika/antipyretika2
Antihistaminika3
Podat alespoň 30 minut
před podáním infuze
přípravku Gazyvaro
1100 mg prednisonu/prednisolonu nebo 20 mg dexamethasonu nebo 80 mg methylprednisolonu. Hydrokortison
se nepodává, protože není při snižování výskytu IRR účinný.
např. 1000 mg acetaminofenu/paracetamolu
např. 50 mg difenhydraminu
Pokud je stejný den jako přípravek Gazyvaro podáván režim chemoterapie obsahující kortikosteroidy, lze
kortikosteroid podat perorálně, pokud bude podán nejméně 60 minut před přípravkem Gazyvaro, a v takovém
případě nebude nutné podávat další intravenózní kortikosteroid jako premedikaci.
Dávka
Chronická lymfocytární leukemie
Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem u pacientů s CLL je uvedená
v tabulce 2.
Cyklus Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných
v průběhu 1. a 2. dne 60
prvního 28denního léčebného cyklu. Na infuzi na 1. a 2. den se připraví dva infuzní vaky den 1 a 900 mg na den 2přerušení, je možné podat druhý vak ve stejný den bez opakovaného podání premedikacecelou dobu infuze budou k dispozici odpovídající podmínky a lékařský dohled. Pokud v průběhu první
100mg infuze je rychlost infuze nutné upravit, nebo infuzi přerušit, musí se druhý vak podat
následující den.
Cyklus 2 - Doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chlorambucilem je 1000 mg podaných 1. den
každého cyklu.
Tabulka 2 Dávka přípravku Gazyvaro, která se podává v průběhu šesti cyklů léčby v délce 28 dnůCyklus Den léčby Dávka přípravku Gazyvaro
Cyklus Den 1 100 mg
Den 䑥䑥䌀祫cyklu
Délka léčby
Šest cyklů léčby, každý v délce 28 dnů.
Folikulární lymfom
U pacientů s FL je doporučená dávka přípravku Gazyvaro v kombinaci s chemoterapií uvedená
v tabulce 3.
Pacienti s dříve neléčeným folikulárním lymfomem
Úvodní léčba Přípravek Gazyvaro má být podáván s chemoterapií následovně:
• Šest 28denních cyklů v kombinaci s bendamustinem2 nebo
• Šest 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem,
prednisolonem • Osm 21denních cyklů v kombinaci s cyklofosfamidem, vinkristinem a
prednisonem/prednisolonem/methylprednisolonem
Udržovací léčba
Pacienti, kteří dosáhnou úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu přípravkem Gazyvaro v
kombinaci s chemoterapií, mají pokračovat v léčbě přípravkem Gazyvaro 1000 mg jako udržovací
monoterapií jednou za 2 měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění dříve
Pacienti s folikulárním lymfomem, kteří neodpověděli na léčbu, nebo u nichž došlo k progresi v
průběhu léčby rituximabem nebo režimem obsahujícím rituximab nebo až 6 měsíců po jejím skončení
61
Úvodní léčba Přípravek Gazyvaro má být podáván v šesti 28denních cyklech s bendamustinem2.
Udržovací léčba
Pacientům, kteří dosáhli úplné nebo částečné odpovědi na úvodní léčbu cyklůbýt nadále podáván přípravek Gazyvaro 1000 mg jako udržovací léčba v monoterapii jednou za měsíce po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění
Tabulka 3 Folikulární lymfom: Dávka přípravku Gazyvaro podávaná v průběhu úvodní
léčby následovaná udržovací léčbou
Cyklus Den léčbyCyklus
Den 1 1 000 mg
Den 8 1 000 mg
Den 15 1 000 mg
Cykly 2–6 nebo
- 8 Den 1 1 000 mg
Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po
摯扵progrese onemocnění
dříveBendamustin se podává intravenózně v den 1 a 2 každého léčebného cyklu CHOP a CVP podle standardních režimů
Trvání léčby
Úvodní léčba trvající přibližně šest měsíců délce 21 dnů, pokud je kombinován s CHOP nebo CVP
Způsob podání
Přípravek Gazyvaro je určen k intravenóznímu podání. Podává se intravenózní infuzí prostřednictvím
speciální linky po naředění. Infuze přípravku Gazyvaro se nesmí podávat formou intravenózní injekce
nebo bolusu.
Instrukce týkající se ředění přípravku Gazyvaro před podáním jsou uvedené níže.
Instrukce týkající se rychlosti infuze jsou uvedeny v tabulkách 4 – 6.
62
Chronická lymfocytární leukemie
Tabulka 4 Chronická lymfocytární leukemie: Standardní rychlosti infuze při absenci
IRR/hypersenzitivity a doporučení v případě IRR, která se vyskytla u předchozí infuze
Cyklus Den léčby
Rychlost infuze
Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,
že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, která
nastane v průběhu infuze, viz „Léčba IRR“.
Cyklus Den 1
Podává se rychlostí 25 mg/h po dobu 4 hodin.
Nezvyšujte rychlost infuze.
Den 2
Pokud se v průběhu předchozí infuze
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí
infuze k IRR, zahajte podávání rychlostí mg/h. Rychlost infuze lze postupně zvyšovat
o 50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den
Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy
konečná rychlost infuze byla 100 mg/h nebo
rychlejší, nevyskytly žádné IRR, infuzi lze
zahájit rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu předchozí
infuze k IRR, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cyklus 2-6 Den 1
63
Folikulární lymfom
V cyklu 1 se infuze přípravku Gazyvaro podává standardní rychlostí pacientů během cyklu 1 nevyskytly žádné reakce související s infuzí Gazyvaro od cyklu 2 podávat krátkodobou
Tabulka 5 Folikulární lymfom: Standardní rychlost infuze a doporučení v případě, že se u
předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze
Rychlost infuze lze zvyšovat za předpokladu,
že to pacient toleruje. Pro zvládnutí IRR, která
nastane v průběhu infuzeⰀCyklus
Den Podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze zvýšit o 50 mg/h každých
30 minut až k maximální rychlosti 400 mg/h.
Den Pokud se v průběhu předchozí infuze, kdy
konečná rychlost infuze byla 100 mg/h
nebo rychlejší, nevyskytly žádné IRR nebo
se vyskytla IRR stupně 1, infuzi lze zahájit
rychlostí 100 mg/h a zvyšovat o 100 mg/h
každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Pokud u pacienta došlo v průběhu
předchozí infuze k IRR 2. nebo vyššího
stupně, podává se rychlostí 50 mg/h.
Rychlost infuze lze postupně zvyšovat o
50 mg/h každých 30 minut až k maximální
rychlosti 400 mg/h.
Den Cykly 2–nebo 2-Den Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu let nebo do progrese
onemocnění nastane dříve
Tabulka 6 Folikulární lymfom: Krátkodobá rychlost infuze a doporučení v případě,
že se u předchozí infuze vyskytla IRR
Cyklus Den léčby Rychlost infuze
Pro léčbu IRR, které se vyskytnou během
infuze, viz „Léčba IRR“.
Cykly 2 – nebo 2 – Den 3 R N X G IRR stupně ≥ 3:
100 mg/h po dobu 30 minut, poté 900 mg/h
po dobu přibližně 60 minut.
Pokud se při předchozí krátkodobé infuzi
vyskytly IRR stupně 1-2 s přetrvávajícími
příznaky nebo IRR stupně 3, následující
infuze obinutuzumabu se podává se
standardní rychlostí Udržovací
léčba
Jednou za 2 měsíce po dobu
let nebo do progrese
onemocnění co nastane dříve64
Léčba IRR
Léčba IRR může vyžadovat dočasné přerušení infuze, snížení rychlosti infuze nebo ukončení léčby
přípravkem Gazyvaro, jak je uvedeno níže.
• Stupeň 4 • Stupeň 3 může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí
neobjeví, může se rychlost infuze postupně zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících
dané dávce rozděluje na dva dny, lze první den po jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale
ne více. Pokud se IRR stupně 3 objeví podruhé, infuze se musí zastavit a léčba trvale ukončit.
• Stupeň 1 - 2 odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat, rychlost
infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce pacientů s CLL, u kterých se první dávka prvního cyklu rozděluje na dva dny, lze první den po
jedné hodině rychlost infuze zvýšit zpět až na 25 mg/h, ale ne více.
Léčba IRR, které se vyskytnou během krátkodobé infuze
• Stupeň 4 • Stupeň 3 může být infuze znovu zahájena s maximálně poloviční rychlostí, než byla rychlost předchozí
Pokud se po obnovení infuze objeví u pacienta IRR stupně 3 podruhé, infuze musí být
zastavena a léčba trvale ukončena. Lze-li u pacienta infuzi dokončit bez dalších IRR stupně 3,
další infuze nemá být podána vyšší než standardní rychlostí.
• Stupeň 1 – 2 Po odeznění příznaků, a pokud se žádné příznaky znovu neobjevují, lze v infuzi pokračovat,
rychlost infuze lze zvyšovat v přírůstcích a intervalech odpovídajících léčebné dávce
Návod k naředění
Přípravek Gazyvaro má připravit zdravotnický pracovník za použití techniky asepse. Injekční
lahvičkou netřeste. K přípravě přípravku Gazyvaro použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku.
CLL cykly 2-6 a všechny FL cykly
Z injekční lahvičky odeberte 40 ml koncentrátu a nařeďte je v infuzním vaku z polyvinylchloridu
Pouze CLL – cyklus K zajištění odlišení dvou infuzních vaků pro úvodní 1000mg dávku se doporučuje použít vaky
různých velikostí, aby se odlišila dávka 100 mg pro 1. den 1. cyklu pro 1. den
1. cyklu dvou infuzních vaků odeberte z injekční lahvičky 40 ml koncentrátu a 4 ml vstříkněte do 100ml
infuzního vaku z PVC nebo polyolefinu PVC nebo polyolefinu Každý infuzní vak označte viditelně štítkem.
65
Dávka přípravku Gazyvaro,
která se bude podávat
Požadované množství
koncentrátu přípravku
Gazyvaro
Velikost infuzního vaku z
PVC nebo polyolefinu PVC100 mg 4 ml 100 ml
900 mg 36 ml 250 ml
1000 mg 40 ml 250 ml
Mezi přípravkem Gazyvaro v koncentracích pohybujících se v rozmezí od 0,4 mg/ml do 20,0 mg/ml
po naředění 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného prostředky nebyly pozorovány žádné inkompatibility:
• vaky z PVC, polyethylenu • infuzní sety z PVC, polyuretanu • volitelné in-line filtry s kontaktními povrchy z polyethersulfonu kohouty z polykarbonátu
Nepoužívejte jiná rozpouštědla, jako je např. roztok glukózy
Vak se jemně obrátí, aby se roztok smísil a zabránilo se nadměrné tvorbě pěny. Naředěným roztokem
se nesmí třást a nesmí se zmrazit.
Parenterální léčivé přípravky je nutné před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice
nebo nejsou zbarvené.
Po naředění byla chemická a fyzikální stabilita v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného při koncentracích od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml prokázána po dobu 24 hodin při teplotě od 2 °C do 8 °C
a poté po dobu 48 hodin
Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Více o léku Gazyvaro
Gazyvaro
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 69 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 839 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 305 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 505 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 375 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 1 290 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 19 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 29 CZK |