Fromilid 500

Použití následujících léků je přísně kontraindikováno z důvodu možných závažných lékových
interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin
Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně.
To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, komorové


fibrilace a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří užívali klarithromycin
a pimozid souběžně (viz bod 4.3).

Terfenadin
U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu,
které byly někdy spojovány se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová
tachykardie, komorová fibrilace a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými
dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3násobnému vzestupu sérové
hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu bez klinicky detekovatelného
účinku. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podání astemizolu a ostatních makrolidů.

Chinidin, disopyramid
Po zavedení klarithromycinu na trh se při souběžném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány
sérové hladiny těchto léků.

Ergotamin/dihydroergotamin
Postmarketingové zprávy ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní ergotaminovou toxicitou charakterizovanou vasospasmem a
ischemií končetin nebo tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné podávání
klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Při souběžném podávání midazolamu s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně), AUC
midazolamu se zvýšil 7krát po jeho perorálním podání. Souběžné perorální podání midazolamu a
klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG‐CoA reduktázy (statiny)
Souběžné užívání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3),
protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány pomocí CYP3A4 a souběžná léčba klarithromycinem
zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, což zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Hlášení
o rhabdomyolýze byla získána u pacientů užívajících klarithromycin souběžně s těmito statiny. Pokud
se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, léčba lovastatinem nebo simvastatinem musí být po dobu
užívání klarithromycinu přerušena.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba opatrnosti. V situacích, kdy se nelze vyhnout
souběžnému užívání klarithromycinu se statiny, doporučuje se předepsat nejnižší možnou dávku statinu.
Může být zváženo použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin).
Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie.

Lomitapid
Souběžné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka
tečkovaná) mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může způsobit subterapeutické
hladiny klarithromycinu vedoucí k jeho snížené účinnosti. Dále může být nezbytné monitorovat
plazmatické hladiny induktoru CYP3A, které mohou být zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A
působením klarithromycinu (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku daného podávaného
induktoru CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k vzestupu a následnému
poklesu sérových hladin klarithromycinu a dále k zvýšení rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace
cirkulujícího klarithromycinu. Může být proto nezbytné upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit


alternativní léčbu.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin mohou akcelerovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické
hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také
mikrobiologický aktivní. Vzhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity 6-klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt během
souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů oslaben.

Etravirin
Etravir může snižovat expozici klarithromycinu; avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-
klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou účinnost proti
komplexu Mycobacterium avium (MAC), celková účinnost proti tomuto patogenu může být změněna;
z toho důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného antibiotika.

Flukonazol
Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně
21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace v ustáleném stavu
klarithromycinu (Cmin) o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace účinného metabolitu
14‐OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly významně ovlivněny souběžným podáváním
flukonazolu. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg
klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu klarithromycinu. Cmax
klarithromycinu se zvýšila o 31 %, Cmin se zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 % při souběžném
podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu.
Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů
s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s postižením ledvin má být zvážena následující úprava
dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR < 30 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %.
Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin má být podáván klarithromycin ve formě tablet
s okamžitým uvolňováním. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu
s ritonavirem.

Podobné úpravy dávkování se mají zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají
ritonavir k posílení farmakokinetického účinku jiných HIV proteázových inhibitorů, včetně atazanaviru
a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A
Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně
metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací, které
mohou zvýšit nebo prodloužit terapeutické a nežádoucí účinky souběžně podávaného léku.
Užití klaritromycinu je kontraindikováno u pacientů, kteří dostávají substráty CYP3A jako jsou
astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin kvůli riziku prodloužení QT a srdečních arytmií,
včetně komorové tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz body 4.3 a 4.4).

Použití klaritromycinu spolu s ergotovými alkaloidy, perorálně podávaným midazolamem, inhibitory
HMG CoA reduktázy metabolizovanými hlavně CYP3A4 (např. lovastatin a simvastatin), kolchicinem,
ticagrelorem a ranolazinem je také kontraindikováno (viz bod 4.3).

Opatrnost je nutná, pokud je klaritromycin podáván souběžně s jinými léky, o nichž je známo, že jsou
substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má tento substrát úzké bezpečnostní hranice (např.


karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován. U pacientů, užívajících souběžně
klaritromycin lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv
primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že jsou metabolizované stejným
isoenzymem CYP3A: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol,
cisaprid, cyklosporin, disopyramid, domperidon, námelové alkaloidy, ibrutinib, lovastatin,
methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (například warfarin, rivaroxaban,
apixaban viz bod 4.4), atypická antipsychotika (např. kvetiapin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil,
simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin. Lékové interakce podobnými
mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin,
theofylin a valproát.

Antiarytmika
Po uvedení klarithromycinu na trh se vyskytla hlášení o výskytu arytmie typu torsades de pointes, které
se objevují při souběžném použití klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Během souběžného
podávání klarithromycinu u těchto léků je třeba sledovat elektrokardiogram s ohledem na prodloužení
QTc intervalu. Sérové hladiny chinidinu nebo disopyramidu se mají během léčby klarithromycinem
monitorovat.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy hypoglykemie při souběžném podávání klarithromycinu
a disopyramidu. Proto mají být při souběžném podávání klarithromycinu a disopyramidu monitorovány
hladiny glukosy v krvi.

Perorální antidiabetika/inzulin
Při souběžném užívání s některými hypoglykemiky, jako jsou nateglinid a repaglinid, může být zapojena
inhibice enzymu CYP3A klarithromycinem a může způsobit hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé
monitorování hladiny glukosy.

Omeprazol
Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně)
zdravým dospělým jedincům. Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu omeprazolu byla zvýšená
(Cmax o 30 %, AUC0-24 o 89 % a t1/2 o 34 %) při souběžném podávání klarithromycinu. Průměrná hodnota
žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud
byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován, alespoň částečně, prostřednictvím CYP3A,
a CYP3A může být inhibován souběžným podáváním klarithromycinu. Souběžné podávání
klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může vést pravděpodobně ke zvýšené
expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu má být zvážena,
pokud jsou tyto léky podávány společně s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, ale statisticky významnému (p ≤ 0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky podávány
souběžně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek.

Tolterodin
Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P(CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta
prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší
sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být nezbytné v přítomnosti inhibitorů
CYP3A, jako je klarithromycin, v populaci slabých metabolizátorů CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (například alprazolam, midazolam, triazolam)


Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem (500 mg dvakrát denně), byly AUC
midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po perorálním podání.
Souběžnému perorálnímu podání midazolamu a klarithromycinu je třeba se vyhýbat. Pokud je
midazolam podáván intravenózně souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován,
aby bylo možné provést úpravu dávky. Při podání midazolamu cestou vstřebání ústní sliznicí (bukálně),
kdy látka obchází presystémovou eliminaci, bude interakce spíše podobná interakci při intravenózním
podání midazolamu než při p e rorálním podání. Stejná opatření se vztahují také na jiné benzodiazepiny,
které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a alprazolam. Pro
benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam),
je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Po uvedení na trh se vyskytla hlášení, která udávala lékové interakce a účinky na centrální nervový
systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost) při souběžném podání klarithromycinu a triazolamu.
Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS.

Jiné lékové interakce

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru Pgp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty Pgp. Při
souběžném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení
(viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Aminoglykosidy
Opatrnost je třeba, pokud jde o souběžné podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými léky, zvláště
s aminoglykosidy (viz bod 4.4).

Kolchicin
Kolchicin je substrát pro CYP3A a membránový efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že
klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají
společně, inhibice Pgp a/nebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice
kolchicinu. Souběžné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Digoxin
Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je
známo, že Pgp inhibuje. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, inhibice Pgp působením
klarithromycinu může způsobit zvýšení expozice digoxinu. Při sledování po uvedení na trh byly hlášeny
zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a digoxin souběžně.
Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně fatální
arytmie. Koncentrace digoxinu v séru mají být důkladně monitorovány v době, kdy pacienti dostávají
souběžně digoxin a klarithromycin.

Zidovudin
Interakční klinické studie klarithromycinu s řízeným uvolňováním a zidovudinu nebyly zatím
provedeny. Pokud je nutné souběžné užívání klarithromycinu a zidovudinu, je vhodné podávat
klarithromycin s okamžitým uvolňováním. Souběžné perorální podávání tablet klarithromycinu a
zidovudinu v ustáleném stavu u dospělých pacientů s HIV může vést k poklesu ustáleného stavu
koncentrací zidovudinu. Vzhledem k tomu, že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně
perorálně podávaného zidovudinu, může být této interakci předcházeno rozložením dávek
klarithromycinu a zidovudinu tak, aby vznikl 4hodinový interval mezi jednotlivými dávkami. Nezdá se,
že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických pacientů infikovaných HIV, kteří užívají
klarithromycin ve formě perorální suspenze spolu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato
interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván intravenózní infuzí.

Fenytoin a valproát
Vyskytly se spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A zahrnujících


klarithromycin s léky, které jsou metabolizovány pravděpodobně CYP3A (například fenytoin
a valproát). U těchto léků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně
s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou
denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice 14-OH-
klarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu širokého terapeutického okna
klarithromycinu není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se střední
renální funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %.
U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 % pomocí
vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky klarithromycinu větší než 1 000 mg/den nemají být
podávány spolu s inhibitory proteázy.

Blokátory kalciových kanálů
Opatrnost je třeba, pokud jde o souběžné podávání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů
metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) kvůli riziku hypotenze.
Plazmatické koncentrace klarithromycinu i blokátorů kalciových kanálů mohou být v důsledku této
interakce zvýšené. U pacientů užívajících souběžně klarithromycin a verapamil byly pozorovány
hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza.

Itrakonazol
Klarithromycin a itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové interakci.
Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat
plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající itrakonazol a klarithromycin souběžně mají být
důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického
účinku.

Sachinavir
Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké tobolky,
200 mg třikrát denně) 12 zdravým dobrovolníkům vedlo k ustálenému stavu AUC a hodnotám Cmax
sachinaviru, které byly o 177 % a 187 % vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány u samotného
sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly asi o 40 % vyšší než hodnoty samotného
klarithromycinu. Při souběžném podávání dvou léků po omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo
lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových interakčních studií
využívajících lékovou formu měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při užití
sachinaviru ve formě tvrdých tobolek. Pozorování v lékových interakčních studiích provedených
pomocí samotného sachinaviru nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované v kombinované
terapii sachinaviru a ritonaviru, proto v případě souběžného podávání této kombinované terapie
s klarithromycinem je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.4).