Fluconazole vitabalans

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně torsades de pointes u nemocných, kteří užívali
souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání
flukonazolu 200 mg 1krát denně a cisapridu 20 mg 4krát denně způsobilo významný nárůst v
plazmatických koncentracích cisapridu a prodloužení QTc intervalu. Souběžná léčba cisapridem a
flukonazolem je kontraindikována (viz bod 4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních arytmií následujících po prodloužení QTc
intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny studie
interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se v jedné studii neprokázaly
žádné změny v QTc intervalu. Jiná studie s dávkou flukonazolu 400 mg nebo 800 mg denně prokázala, že
při souběžném podávání flukonazolu v dávce 400 mg a více s terfenadinem dochází k signifikantnímu
vzestupu plazmatických hladin terfenadinu. Užívání flukonazolu v dávce 400 mg a vyšší v kombinaci s
terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce nižší než mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba pacienta pečlivě sledovat.

Astemizol: Souběžné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné
zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de
pointes. Souběžné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pimozid: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu
s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu
mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a
pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, souběžné podávání flukonazolu
s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Užití chinidinu bývá spojováno s prodloužením
QT a se vzácným výskytem torsades de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a chinidinu je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Souběžné podávání flukonazolu a erythromycinu může potenciálně zvýšit riziko
kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti.
Souběžné podání flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické koncentrace
halofantrinu. Souběžné podání flukonazolu a halofantrinu může potenciálně zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je
třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).

Souběžné podávání s opatrností:

Amiodaron: Souběžné podávání flukonazolu s amiodaronem může prodloužit QT interval. Opatrnosti je
třeba, je-li nutné souběžné užívání flukonazolu a amiodaronu, a to zejména s vysokou dávkou flukonazolu
(800 mg).

Souběžné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:

Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol

Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC flukonazolu

a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení dávek
flukonazolu.

Interakční studie dále prokázaly, že vstřebávání flukonazolu po perorálním podání se klinicky významně
nezhoršuje při současném podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při
transplantaci kostní dřeně.

Hydrochlorothiazid: Ve studii farmakokinetické interakce se při podávání opakovaných dávek
hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol zvýšily plazmatické koncentrace
flukonazolu o 40 %. Účinek tohoto rozsahu by neměl vyžadovat změnu dávkovacího režimu flukonazolu
u pacientů užívajících současně diuretika.

Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky

Flukonazol je středně silným inhibitorem isoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 3A4. Flukonazol je
rovněž silný inhibitor CYP2C19. Vedle níže uvedených/zaznamenaných interakcí existuje riziko zvýšených
plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 a
podávaných souběžně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při souběžném podání těchto
kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu přetrvává
enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4- 5 dnů po jeho vysazení (viz bod 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zvýšil expozici aktivní části abrocitinibu o 155 %.
Při současném podávání s flukonazolem upravte dávku abrocitinibu tak, jak je uvedeno v informacích pro
předepisování abrocitinibu.

Alfentanil: Při souběžné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg/kg) došlo
u zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC10 alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku inhibice
CYP3A4. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5- nortriptylin a/nebo S-
amitriptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Dávkování
amitriptylinu/nortriptylinu má být upraveno, pokud je to nezbytné.

Amfotericin B: Souběžné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným normálním a
imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádná interakce u intrakraniální infekce vyvolané Cryptococcus
neoformans, a vzájemný antagonismus těchto dvou přípravků při systémové infekci vyvolané Aspergillus
fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny
krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a melena) současně
s prodloužením protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol souběžně s warfarinem. Během
souběžné léčby flukonazolem a warfarinem se prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek
pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas
u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového typu nebo indandiony souběžně s flukonazolem má
být pečlivě monitorován. Úprava dávky antikoagulancia může být nezbytná.

Benzodiazepiny (krátkodobě působící), např midazolam, triazolam: Po perorálním podávání midazolamu
způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými
účinky. Souběžné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo AUC a poločas
midazolamu na 3,7násobek, respektive 2,2násobek. Flukonazol 200 mg denně podávaný souběžně
s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC a poločas triazolamu na 4,4násobek, respektive 2,3násobek.
Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při souběžné léčbě s flukonazolem. Jestliže je
u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení dávek
benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.

Karbamazepin: Flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a bylo pozorováno zvýšení koncentrace

karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinu. Úprava dávky
karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

Blokátory kalciového kanálu: Určité blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin, amlodipin,
verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvyšovat systémovou
expozici antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích
účinků.

Celekoxib: Během souběžné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily Cmax a
AUC celekoxibu o 68 %, respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může být nezbytné
snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení sérových hladin
bilirubinu a kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových
hladin bilirubinu a kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu a
flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval eliminaci
fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být pečlivě
sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje, pokud se flukonazol
podává souběžně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4,
jako např. atorvastatin a simvastatin, nebo CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná léčba
nezbytná, má se u pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rhabdomyolýzy a mají se
sledovat hladiny kreatinkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je
pozorováno výrazné zvýšení kreatinkinázy nebo je diagnostikována nebo se předpokládá
myopatie/rhabdomyolýza. Mohou být nezbytné nižší dávky inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tak jak je
uvedeno v informacích pro předepisování statinů.

Ibrutinib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace ibrutinibu
a mohou zvyšovat riziko toxicity. Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku ibrutinibu na
280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu užívání inhibitoru a zajistěte pečlivé klinické sledování.

Ivakaftor (samotný nebo v kombinaci s léky ze stejné terapeutické skupiny): Souběžné podávání s
ivakaftorem, potenciátorem transmembránového regulátoru vodivosti u cystické fibrózy (CFTR), zvýšilo
expozici ivakaftoru 3násobně a expozici hydroxymethyl-ivakaftoru (M1) 1,9násobně. Je nezbytné snížení
dávky ivakaftoru (samotného nebo v kombinaci), tak jak je uvedeno v informacích pro předepisování
ivakaftoru (samotného nebo v kombinaci).

Olaparib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace olaparibu;
souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, omezte dávku olaparibu na 200 mg
dvakrát denně.

Imunosupresiva (např. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během souběžného podání
flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení AUC
u cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu v závislosti na
jeho koncentraci.

Everolimus: Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může zvýšit
koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu
sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky
sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.


Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu
a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při intravenózním podávání
takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány. Zvýšené hladiny takrolimu byly
spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je nutné snížit v závislosti na
koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je
zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin II, který se objevuje v průběhu
léčby losartanem. Pacientům se má kontinuálně monitorovat krevní tlak.

Lurasidon: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, mohou zvýšit plazmatické koncentrace
lurasidonu. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, snižte dávku lurasidonu, tak jak je uvedeno v
informacích pro předepisování lurasidonu.

Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být
nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky: Při souběžném podávání flurbiprofenu s flukonazolem byly Cmax a AUC
flurbiprofenu zvýšeny o 23 %, respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného flurbiprofenu.
Obdobně byly při současném podávání farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)- ibuprofen]
s flukonazolem zvýšeny Cmax a AUC racemického ibuprofenu (400 mg) o 15 %, resp. 82 % v porovnání
s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno, flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou
metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak).
Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID.
Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje jaterní metabolismus fenytoinu. Souběžné opakované podávání 200 mg
flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně vyvolalo nárůst AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin o 128 %. Při
souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k toxicitě způsobené
fenytoinem.

Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo
k rozvoji akutní adrenokortikální insuficience po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení
podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke zvýšení
metabolismu prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem má být po vysazení
flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adrenokortikální insuficience.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru, což vede ke zvýšení AUC rifabutinu až
o 80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin. Při
kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 % a to díky inhibici
jaterního metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu. Interakce se
sachinavirem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky sachinaviru
může být nezbytná.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas
souběžně perorálně podávaných derivátů sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid a
tolbutamid). Při souběžném podávání se doporučuje častá kontrola glykemie a vhodné snížení dávky
derivátů sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po dní k 18 % poklesu průměrné plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké
dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné léčbě

flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit léčbu, pokud k takovým projevům
dojde.

Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván souběžně s léky, které vedou jak
k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se doporučuje dávku
tofacitinibu snížit na 5 mg jednou denně, pokud je kombinován s těmito léky.

Tolvaptan: Expozice tolvaptanu se významně zvyšuje (200 % v AUC; 80 % v Cmax), pokud je tolvaptan,
substrát CYP3A4, podáván současně s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A4, s rizikem
významného zvýšení rozvoje nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace a akutního
renálního selhání. V případě současného použití by měla být dávka tolvaptanu snížena podle pokynů v
informacích o předepisování tolvaptanu a pacient by měl být často sledován z hlediska nežádoucích účinků
spojených s tolvaptanem.

Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka
alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě pravděpodobně způsobené inhibičním vlivem
na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-trans-
retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem došlo k rozvoji nežádoucích účinků
souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby flukonazolem. Je
možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.

Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Souběžné podávání perorálního vorikonazolu
(400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu
(400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke zvýšení
Cmax a AUCτ vorikonazolu o průměrně 57 % (90% CI: 20%, 107%), resp. 79% (90% CI: 40%, 128%).
Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo k odstranění tohoto
jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním vorikonazolu je doporučeno
v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.

Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 %, respektive 74 %, a to díky přibližně 45%
snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po kombinované léčbě
s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné sledovat
rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být zváženo snížení dávky
zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl hodnocen
účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku jednorázově
podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na farmakokinetiku
azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi flukonazolem a
azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální
kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg nebyl
pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg byly AUC
ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40 %, resp. 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované
podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv.