Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fingolimod Xantis 0,5 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje fingolimodum 0,5 mg (ve formě fingolimodi hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bílý až téměř bílý prášek v tvrdé tobolce se žlutým neprůhledným víčkem a bílým neprůhledným
tělem, velikost 3 o délce 15,9 ± 0,3 mm, potisk “0.5” černým inkoustem na víčku a dva radiální pásky
natištěné na těle žlutým inkoustem.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Fingolimod Xantis je indikován v monoterapii jako léčba modifikující průběh onemocnění u
vysoce aktivní relabující-remitentní formy roztroušené sklerózy u následujících skupin dospělých a
pediatrických pacientů ve věku od 10 let:

- U pacientů, kteří mají vysoce aktivní formu onemocnění i přes plnou a odpovídající terapii
nejméně jedním lékem modifikujícím průběh onemocnění (výjimky a informace o vymývací
(washout) periodě viz body 4.4 a 5.1).

nebo

- Pacienti s rychle progredující závažnou relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy
definovanou 2 nebo více těžkými relapsy během jednoho roku a s 1 nebo více gadolinium
enhancující lézí na MRI mozku nebo s významně zvýšeným výskytem T2 lézí ve srovnání s
předchozím vyšetřením MRI.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy.

Dávkování
U dospělých je doporučená dávka přípravku Fingolimod Xantis jedna 0,5mg tvrdá tobolka podávaná
perorálně jednou denně.

U pediatrických pacientů (ve věku od 10 let) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:

- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: jedna 0,5mg tobolka podávaná perorálně
jednou denně.

Pro podání pediatrickým pacientům ve věku od 10 let s tělesnou hmotností ≤ 40 kg jsou vhodnější jiné
farmaceutické síly.

Je doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba
přerušena:
- na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
- na více než 7 dní během 3. a 4. týdne léčby.
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.

Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou podle
plánu (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Přípravek Fingolimod Xantis má být u pacientů ve věku 65 let a starších používán s opatrností
vzhledem k nedostatku dat týkajících se bezpečnosti a účinnosti léku v této skupině pacientů (viz bod
5.2).

Porucha funkce ledvin
Přípravek Fingolimod Xantis nebyl v pivotních studiích léčby roztroušené sklerózy hodnocen u
pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě klinicko-farmakologických studií není třeba u pacientů
s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin upravovat dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nesmí být přípravek Fingolimod
Xantis používán (viz bod 4.3). Přestože u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
není potřeba úprava dávky, je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a
5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Fingolimod Xantis může být užíván s jídlem nebo nalačno.
Tvrdé tobolky je nutné polykat neporušené, bez otevírání.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou
oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované

srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York
Heart Association (NYHA) (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod
4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body
4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může
být také spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o
přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin.
Tento efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle
odezní během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k
výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí
do konce prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky
přechodné a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin
léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem
nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po
podání první dávky přípravku Fingolimod Xantis. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu hodin s ohledem na subjektivní a objektivní příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a
krevního tlaku každou hodinu. Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v
reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z
denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle
potřeby a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během
monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování
přes noc ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky přípravku Fingolimod Xantis
opakovat monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné
prodloužit nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je
po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů
za minutu u pediatrických pacientů ve věku od 12 let, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého
nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné prodloužené monitorování
(nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring přes
noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení
léčby přípravkem fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby
fingolimodem. Je doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby,
pokud je léčba přerušena (viz bod 4.2).


U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T. V
případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo
příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace s
kardiologem.

S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek
Fingolimod Xantis užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií,
rekurentní synkopou nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT
intervalu (QTc >470 ms [dospělé ženy], QTc >460 ms [dívky] nebo >450 ms [dospělí muži a
chlapci]), nekontrolovanou hypertenzí nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto
pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem Fingolimod Xantis pouze tehdy, pokud předpokládaný
prospěch vyváží možná rizika a je před zahájením léčby vyžádána konzultace s kardiologem kvůli
určení nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje přinejmenším
prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena
s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby fingolimodem též spojováno se
zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 “Bradyarytmie”), současné podání těchto látek při zahájení
léčby fingolimodem může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli možným
aditivním účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba fingolimodem zahájena u pacientů, kteří jsou
již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě fingolimodem pouze
tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě fingolimodem,
je před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky
nezpomalující srdeční akci. Pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná konzultace
s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování po podání první dávky, doporučuje se
přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v
rovnovážném stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba
fingolimodem k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje žádný
vztah mezi dávkou či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen konzistentní
signál zvýšené incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako
změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit,
zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo
známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného rizika musí lékař

individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.“Lymfomy”).

Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů v
lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis má být k dispozici aktuální kompletní krevní
obraz (provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je
doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jedenkrát ročně, a
provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet lymfocytů <
0,2 x 109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla léčba
fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů < 0,2 x 109/l přerušena.

Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit
až do jejího vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních infekcí (viz
bod 4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné
postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné
zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti léčení přípravkem Fingolimod
Xantis mají být poučeni, aby během léčby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Fingolimod
Xantis a před jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další
léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až
měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster.
Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba léčbu
přípravkem Fingolimod Xantis přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči
varicelle (plané neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo
zdokumentované úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením terapie
přípravkem Fingolimod Xantis na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U pacientů
bez protilátek je doporučena před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis úplná vakcinace
varicellovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis má být odloženo o
měsíc, aby se mohl vyvinout plný účinek vakcinace.


Kryptokoková meningitida
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (mykotické infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa
(viz bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest
hlavy doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být
neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod
má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby
fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).


Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení
na trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená JC virem (John Cunningham virus, JCV),
která může být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech
léčby v monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko
zvyšuje s kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy
PML byly pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML
prokázána. PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je
nutné vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů
léčených fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje
možnost následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI
sken (ne starší 3 měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami
nebo příznaky. Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař
věnovat pozornost lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření
zvýšeného dohledu u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených
fingolimodem byly hlášeny případy asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní
JCV DNA v mozkomíšním moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně k
diagnostickým účelům a léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Humánní papilomavirus
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV (viz bod 4.8).
Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích doporučení
vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se
doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3 - 4 měsících léčby (viz bod 4.8).
Po 3 - 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává zrakové
potíže kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetes mellitus mají zvýšené riziko makulárního edému
(viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným
onemocněním diabetes mellitus. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetes
mellitus nebo anamnézou uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná
kontrolní vyšetření během léčby.

Pokračování léčby fingolimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se u
pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu přípravkem Fingolimod Xantis přerušit. Při
rozhodnutí, zda léčba přípravkem Fingolimod Xantis má nebo nemá být znovu zahájena po odeznění
makulárního edému, je třeba vzít do úvahy možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po
první dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení
hodnot ALT na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů
léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na
5násobek ULN se objevila u 1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících
placebo. V klinických studiích bylo podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo
5násobek ULN. Recidiva zvýšení jaterních aminotransrefáz se objevila u některých pacientů po
opětovném nasazení léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení

jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během
prvních 12 měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců
po přerušení léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomným závažným poškozením jater (třída Child-Pugh
C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní
virovou hepatitidou až do jejího vyléčení.

Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis mají být k dispozici aktuální (tj. během
posledních 6 měsíců) hodnoty aminotransferáz a bilirubinu. Pokud se neobjeví klinické příznaky, je
doporučeno monitorovat sérové hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12.
měsíci terapie a pravidelně poté až do uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem Fingolimod
Xantis. Pokud neexistují klinické příznaky a pokud jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně
než 5krát ULN bez zvýšení sérového bilirubinu, má být zahájeno častější sledování včetně měření
sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za
účelem zjištění, zda neexistuje alternativní etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní
transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli
zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu přípravkem Fingolimod Xantis přerušit. Monitorování
jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k normálu (včetně případů, kdy se objeví
alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba přípravkem Fingolimod Xantis znovu zahájena
na základě pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta..

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na poruchu funkce jater, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá moč,
mají být neprodleně zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a přípravek Fingolimod
Xantis vysazen, pokud se potvrdí významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude
stanovena věrohodná alternativní etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko rozvoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
přípravku Fingolimod Xantis, je třeba dbát opatrnosti při užívání přípravku Fingolimod Xantis u
pacientů s anamnézou významného onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Fingolimod
Xantis, je třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem v dávce 0,5 mg průměrné zvýšení
systolického tlaku přibližně o 3 mm Hg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mm Hg, to bylo poprvé
zjištěno přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod v dávce 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní
tlak během léčby přípravkem Fingolimod Xantis pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce
závislé, snížení hodnot usilovného expiračního objemu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity
pro oxid uhelnatý (DLCO), a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Přípravek Fingolimod Xantis má být
užíván s opatrností u pacientů se závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou
obstrukční plicní nemocí (viz také bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom

Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u
dávky 0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené
symptomy zahrnovaly náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alteraci duševního stavu,
poruchy zraku a epileptické záchvaty. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do
ischemické cévní mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a
léčba může vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné
přerušit léčbu přípravkem Fingolimod Xantis.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimetyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiné léčby
modifikující průběh onemocnění na přípravek Fingolimod Xantis je nutné zvážit eliminační poločas a
mechanismus působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné
minimalizace rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis se
doporučuje kontrola krevního obrazu kvůli ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj.
cytopenie) odezněl.

Léčbu přípravkem Fingolimod Xantis lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo
glatiramer-acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis nutná dostatečně dlouhá
vymývací (washout) perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2 – 3 měsíce od
ukončení léčby. Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační
procedury může eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se
zrychlená eliminační procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by
případná vymývací (washout) perioda neměla být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným
účinkům na imunitu je při převádění pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na přípravek
Fingolimod Xantis nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis po převedení z alemtuzumabu se
nedoporučuje, pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYPPři současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny bazocelulární karcinom (bazaliom, BCC) a jiná kožní
neoplazmata, včetně maligního melanomu, spinocelulárního karcinomu, Kaposiho sarkomu a
karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela namístě a při
zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu pokožky ošetřujícím
lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné pacienta
odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené finglimodem
před expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být současně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy

V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8).
Hlášené případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a T-
buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides).
Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové
(EBV). V případě podezření na lymfom má být léčba přípravkem Fingolimod Xantis přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace
obsažené v Informačním balíčku pro lékaře).

Tumefaktivní léze
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS. V
případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař
musí případ od případu zvážit přerušení léčby přípravkem Fingolimod Xantis při zohlednění
individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování
léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno
za nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a
pacienti mají být sledováni kvůli relevantním známkám a příznakům a v případě potřeby má být
zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Fingolimod Xantis, je nutno dodržet 6týdenní interval
bez terapie, aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2).
Počet lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1 - 2 měsíců od vysazení
terapie (viz bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle.
Zahájení jiné léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití
imunosupresiv krátce po ukončení léčby fingolimodem může vést k aditivnímu účinku na imunitní
systém, a proto je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je
přerušení léčby přípravkem Fingolimod Xantis považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této
doby sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními
Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených
fingolimodem použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití
cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících
lymfocytů.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se zvláštní
upozornění a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování přípravku Fingolimod Xantis pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti
zejména:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz “Bradyarytmie” výše). Stejná

opatření jako u první dávky jsou doporučena, pokud jsou pacienti převáděni z denní dávky 0,mg na dávku 0,5 mg.
- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem s
vyšší incidencí případy epileptických záchvatů, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u
pacientů léčených interferonem beta-1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz
část “Pediatrická populace” v bodě 4.8).
- U pediatrických pacientů léčených přípravkem Fingolimod Xantis byly pozorovány izolované
případy lehkého zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby přípravkem Fingolimod Xantis je u pediatrických pacientů doporučeno
dokončit kompletní imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz “Infekce”
výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg
nebo ve stadiu <2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná
obezřetnost kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antineoplastika, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky
Antineoplastické, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky nemají být podávány současně s
fingolimodem vzhledem k riziku aditivních účinků na imunitní systém (viz body 4.3 a 4.4).

Opatrnost je nutná i v případě, že pacient přechází z dlouhodobě působící léčby s účinky na imunitní
systém, jako je například natalizumab, teriflunomid nebo mitoxantron (viz bod 4.4). V klinických
studiích léčby roztroušené sklerózy nebyla současná léčba relapsů krátkým pulzem kortikosteroidů
spojena se zvýšenou incidencí infekcí.

Vakcinace
Během léčby fingolimodem a až dva měsíce po ní může být vakcinace méně účinná. Použití živých
oslabených vakcín může vést k riziku infekcí a je třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a 4.8).

Látky vyvolávající bradykardii
Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Pokud byl fingolimod v studii
interakcí u zdravých doborovolníků užíván s atenololem, bylo přítomno dodatečné 15% snížení
srdeční frekvence při zahájení léčby fingolimodem, tento účinek není pozorován u diltiazemu. Léčba
fingolimodem nesmí být zahájena u pacientů léčených betablokátory nebo jinými látkami, které
mohou snižovat srdeční frekvenci, jako například antiarytmika třídy Ia a III, blokátory kalciových
kanálů (jako verapamil nebo diltiazem), ivabradin, digoxin, inhibitory cholinesterázy nebo pilokarpin
kvůli možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se u těchto
pacientů uvažuje o léčbě fingolimodem, je nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na
přípravky nezpomalující srdeční akci nebo ohledně vhodného monitoringu pacienta při zahájení léčby,
pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, doporučuje se přinejmenším monitorování přes
noc.

Farmakokinetické interakce ostatních látek s fingolimodem
Fingolimod je metabolizován převážně CYP4F2. Ostatní enzymy jako CYP3A4 se mohou také podílet
na jeho metabolismu, zejména v případech silné indukce CYP3A4. Neočekává se, že by silné
inhibitory transportních proteinů ovlivňovaly dispozici fingolimodu. Současné podávání fingolimodu a
ketokonazolu vedlo k 1,7násobnému vzestupu expozice (AUC) fingolimodu a fingolimod-fosfátu díky
inhibici CYP4F2. Je třeba dbát opatrnosti u látek, které mohou inhibovat CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, některé makrolidy jako například klarithromycin nebo telithromycin).

Současné podání karbamazepinu 600 mg dvakrát denně v ustáleném stavu a jedné dávky fingolimodu
mg snížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitů přibližně o 40 %. Jiné silné induktory CYP3A4,
například rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz a třezalka tečkovaná, mohou snižovat AUC

fingolimodu a jeho metabolitů v nejméně stejném rozsahu. Protože by to mohlo případně ovlivnit
jejich účinnost, je při jejich současném podání nutná obezřetnost. Současné podávání s přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou se však nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce fingolimodu s ostatními látkami
Není pravděpodobné, že by fingolimod interagoval s látkami, které jsou eliminovány především
pomocí enzymů CYP450 nebo substráty hlavních transportních proteinů.

Současné podávání fingolimodu s cyklosporinem nevedlo ke změnám expozice cyklosporinu nebo
fingolimodu. Proto se neočekává, že by fingolimod měnil farmakokinetiku léčivých přípravků, které
jsou substráty CYP3A4.

Současné podávání fingolimodu s perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol a levonorgestrel)
nevedlo k žádným změnám expozice perorálním kontraceptivům. Nebyly provedeny žádné studie
interakce s perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny, avšak účinek fingolimodu na
jejich expozici se neočekává.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen
Fingolimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz
bod 4.3). Proto musí být před zahájením léčby žen ve fertilním věku k dispozici negativní výsledek
těhotenského testu a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy ve fertilním
věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Fingolimod Xantis, protože trvá přibližně 2 měsíce, než se fingolimod po ukončení léčby
vyloučí z těla (viz bod 4.4).

Zvláštní opatření jsou rovněž zahrnuta do Informačního balíčku pro lékaře. Tato opatření musí být
zavedena před předepsáním fingolimodu pacientkám a během léčby.

Při ukončování léčby fingolimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti možnost
návratu aktivity onemocnění (viz bod 4.4).

Těhotenství
Na základě zkušeností u člověka naznačují postmarketingové údaje, že použití fingolimodu je spojeno
s 2násobně vyšším rizikem závažných vrozených malformací při podání v těhotenství ve srovnání
s výskytem pozorovaným v běžné populaci (2-3 %; EUROCAT).

Nejčastěji byly hlášeny následující závažné malformace:
- Vrozené srdeční onemocnění, jako jsou defekty síňového a komorového septa, Fallotova
tetralogie
- Renální abnormality
- Muskuloskeletální abnormality

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinků fingolimodu na porod.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, včetně ztráty plodu a orgánových defektů, zejména
perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa (viz bod 5.3). O receptoru ovlivněném
fingolimodem (receptor pro sfingosin-1-fosfát) je také známo, že se účastní tvorby cév během
embryogeneze.

Tudíž je fingolimod kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Léčba fingolimodem má být
vysazena 2 měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby,
fingolimod musí být vysazen. Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod spojených s
léčbou a mají být provedena následná lékařská vyšetření, např. ultrasonografické vyšetření.


Kojení
Fingolimod je v období kojení vylučován do mléka léčených zvířat (viz bod 5.3). S ohledem na
možnost závažných nežádoucích účinků fingolimodu na kojené děti, nemají ženy léčené přípravkem
Fingolimod Xantis kojit.

Fertilita
Údaje z předklinických studií neukazují, že by měl být fingolimod spojen se zvýšeným rizikem
snížené fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Fingolimod Xantis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

Při zahájení léčby přípravkem Fingolimod Xantis se však občas mohou vyskytnout závratě nebo
ospalost. Při zahajování léčby přípravkem Fingolimod Xantis se doporučuje sledování pacientů po
dobu 6 hodin (viz bod 4.4 “Bradyarytmie”).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥10 %) při dávce 0,5 mg byly bolesti hlavy (24,5 %),
zvýšení jaterních enzymů (15,2 %), průjem (12,6 %), kašel (12,3 %), chřipka (11,4 %), sinusitida
(10,9 %) a bolesti zad (10,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a získané po uvedení na trh ze spontánních nebo
literárních hlášení jsou uvedeny níže. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté Chřipka
Sinusitida
Časté Herpetické infekce
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté Pneumonie
Není známo Progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML)**
Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté Bazocelulární karcinom (bazaliom)
Méně časté Maligní melanom****
Vzácné Lymfom***
Spinocelulární karcinom****
Velmi vzácné Kaposiho sarkom****
Není známo Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté Trombocytopenie
Není známo Autoimunitní hemolytická anemie***
Periferní edém***

Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a
angioedém po zahájení léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté Deprese
Méně časté Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Migréna
Méně časté Epileptické záchvaty
Vzácné Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
(PRES)*
Není známo Závažná exacerbace onemocnění po přerušení
léčby fingolimodem***
Poruchy oka
Časté Rozmazané vidění
Méně časté Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Průjem
Méně časté Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest zad
Časté Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astenie
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšené ALT,
GMT, AST)
Časté Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení triacylglycerolů v krvi
Méně časté Snížení počtu neutrofilů
* Kategorie frekvence byla založena na očekávané expozici přibližně 10 000 pacientů ve všech
klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po
uvedení na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvence a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce
0,5 mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg
podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených fingolimodem byly nicméně častější
infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetická infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové
(např. varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní
multifokální leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), mykotické (např. kryptokoky včetně
kryptokokové meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly
fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV (viz bod 4.4).
Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích doporučení
vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se
doporučuje screening karcinomu, včetně Pap testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou
dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během
prvních 3 - 4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti,
ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém se
obecně po vysazení fingolimodu spontánně zlepšil nebo odezněl. Riziko rekurence po znovu- nasazení
léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy
(17 % s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Fingolimod nebyl hodnocen u
pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetes mellitus, onemocněním, které je spojeno se zvýšeným
rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve
kterých byli zahrnuti pacienti s diabetes mellitus, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a 5 mg ke
2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo
maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles srdeční
frekvence byl 12-13 tepů/minutu při léčbě fingolimodem v dávce 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě
dávkou 0,5 mg pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za
minutu u pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během
měsíce chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se
objevily mírné až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo palpitací, které
odezněly během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR
interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických
studiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg, u 2,8 %
pacientů na intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2.
stupně byl pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg.
Během postmarketingového sledování byly u fingolimodu v průběhu šestihodinového monitorování po
podání první dávky pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího

kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality převodního systému pozorované
v klinických studiích i během postmarketingového sledování byly typicky přechodné, asymptomatické
a upravily se během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala
lékařskou intervenci, jednomu pacientovi léčenému fingolimodem v dávce 0,5 mg byl podán
isoprenalin pro asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody s
opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze
vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo stávajícího onemocnění. Příčinná
souvislost mezi těmito příhodami a fingolimodem je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba fingolimodem v dávce 0,5 mg spojena s
průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mm Hg a diastolického krevního
tlaku přibližně o 1 mm Hg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval
při další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg a u
3,3 % pacientů léčených placebem. Během post-marketingového sledování byly hlášeny během
prvního měsíce po zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat
podání antihypertenziv nebo vysazení fingolimodu (viz také bod 4.4 “Účinky na krevní tlak”).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem bylo hlášeno
zvýšení jaterních ernzymů. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních
aminotransferáz na ≥ 3x ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥ 5x ULN. U některých pacientů došlo
po znovuzahájení léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k
léčivému přípravku. V klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv
během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k
normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem. U malého počtu pacientů (n=10 na
dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT ≥5 x ULN a kteří
pokračovali v léčbě fingolimodem, se hladina ALT vrátila k normálu v průběhu přibližně 5 měsíců
(viz také bod 4.4 “Jaterní funkce”).

Poruchy nervového systému
V klinických hodnoceních se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg),
objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové
příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě (ADEM).

Po užití fingolimodu v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy epileptických
záchvatů, včetně status epilepticus.

Cévní příhody
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 mg).

Respirační systém
Při léčbě fingolimodem byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně expiračního
objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto změny začínaly
v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v procentu
predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem v dávce 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl
odezněl po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu v dávce 0,5 mg a
2,7 % u placeba (viz též bod 4.4, Respirační účinky).

Lymfomy

V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt případů
non-Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než očekávaná
incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh,
včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz též bod 4.4, Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí,
imunosupresí a řadou autoimunitních chorob.

Pediatrická populace
V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnostní profil u pediatrických
pacientů (od 10 do 18 let) léčených fingolimodem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově podobný jako
u dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychiatrických
poruch. Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná
obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy epileptických záchvatů hlášeny u 5,6 % pacientů léčených
fingolimodem a u 0,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.
Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky až do 80násobku doporučené dávky (0,5 mg) byly u zdravých dospělých
dobrovolníků dobře tolerovány. Při dávce 40 mg hlásilo 5 ze 6 dobrovolníků mírný tlak na hrudi nebo
diskomfort odpovídající klinicky malé reaktivitě dýchacích cest.

Fingolimod může po zahájení léčby indukovat bradykardii. Pokles srdeční frekvence nastává obvykle
během hodiny od podání první dávky a je nejstrmější během 6 hodin. Negativní chronotropní efekt
fingolimodu přetrvává i po 6 hodinách a postupně slábne během následujících dnů léčby (podrobnosti
viz bod 4.4). Byly hlášeny případy zpomaleného atrioventrikulárního převodu včetně výskytu
izolovaných hlášení o přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.4 a
4.8).

Pokud je předávkování první expozicí fingolimodu, je důležité monitorovat pacienty pomocí
kontinuálního EKG (v reálném čase) a každou hodinu měřit srdeční frekvenci a krevní tlak, nejméně
během prvních 6 hodin (viz bod 4.4).

Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých, nižší než tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku od 12 let, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG po 6 hodinách od podání první dávky

ukazuje na AV blok druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥500 ms, je nutné
prodloužit monitorování na nejméně monitoring přes noc a do úpravy nálezu. Prodloužené
monitorování, včetně monitoringu přes noc, je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví
AV blok třetího stupně.

Ani dialýza, ani výměna plazmy nevedou k odstranění fingolimodu z těla.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA27

Mechanismus účinku
Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází
přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního
nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje
fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci
lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje
infiltraci patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny
do zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že
fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky
Během 4 - 6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích
hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň
jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů
pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro
periferní imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních orgánů,
není fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po vysazení
fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou měsíců. Chronická léčba
fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozích hodnot.
Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního
převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po
dávce, z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím
podávání se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční
frekvence vyvolaný fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo
isoprenalinu. Ukázalo se, že inhalační salmeterol má také mírný pozitivně chronotropní účinek. Při
zahájení léčby fingolimodem je zvýšený výskyt předčasných atriálních kontrakcí, ale není zvýšená
incidence fibrilace/flutteru síní ani ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není
spojena se snížením srdečního výdeje. Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční
frekvence a odpovědi na zátěž, není fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně
mediována aktivací dovnitř usměrněného (inward-rectifying) draslíkového kanálu nebo dovnitř

usměrněného K+ kanálu aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být
mediována Rho kinázou a mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není
spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného
expiračního průtoku (FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek
doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba
fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo
desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení
fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily užívání fingolimodu v dávce
0,5 mg a 1,25 mg jednou denně u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené
sklerózy (RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥ 2 relapsům v
předchozích 2 letech nebo ≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status Score
(EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená
po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná
studie fáze III zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Střední
hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném cílovém parametru nebyly
žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární
cílový parametr)
0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu
po 24 měsících
70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí
disability perzistující po dobu měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
17 %


0,70 (0,52, 0,96)*
24 %
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových
nebo nově zvětšených T2 lézí
během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-
enhancujících lézí ve 24. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu
mozku v % během 24 měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově-
zaslepeného prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů
(n=331 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z
placeba na 0,5 mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii

stále 856 pacientů (93 %). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční výskyt relapsů (ARR) u pacientů s
fingolimodem v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní
studii). ARR u pacientů převedených z placeba na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v
základní studii).

Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s
relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg,
355 na placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 let,
EDSS skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky

Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární
cílový parametr)
0,21** 0,Procento pacientů bez relapsů
po 24 měsících
71,5 %** 52,7 %
Podíl s potvrzenou progresí
disability po 3 měsících†
Poměr rizik (95% CI)
25 %

0,83 (0,61, 1,12)
29 %
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových
nebo zvětšených T2 lézí po
uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-
zvětšených lézí v měsíci 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) % změn v
objemu mozku po uplynutí měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly „intent-to-treat“. MRI analýza
používala hodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí
studie fáze III s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg,
420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).
Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném cílovém parametru nebyly
žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,5 mg
Interferon beta-1a
30 μg
Klinické cílové parametry
Roční výskyt relapsů (primární
cílový parametr)
0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu
po 12 měsících
83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí
disability perzistující po dobu 6 %

%

měsíců†
Poměr rizik (95% CI)

0,71 (0,42, 1,21)
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových
nebo nově zvětšených T2 lézí
během 12 měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-
enhancujících lézí ve 12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu
mozku v % během 12 měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
* p<0,01,** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně 3 z
nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 167 bylo
převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1,25 mg). Po 12 měsících
(měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86 %). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s
fingolimodem v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní
studii). ARR u pacientů převedených z interferon beta-1a na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,(0,48 v základní studii).

Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního
výskytu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku,
předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studijí ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce
aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost dávek fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg podávaných jednou denně (dávka
volena podle tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku
10 až < 18 s relabující-remitentní roztroušenou sklerózou.

Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní kontrolou s
proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty ve věku 10 až < 18 let (n=107 u
fingolimodu, 108 u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání onemocnění
1,5 roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším (94,%) a měla nad > 40 kg (95,3 %). Celkově, 180 (84 %) pacientů dokončilo základní část studie se
studijní medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a). Výsledky jsou
uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod
0,25 mg nebo 0,5 mg
Interferon beta-1a
30 μg
Klinické cílové parametry n=107 n=107#
Roční výskyt relapsů (primární
cílový parametr)
0,122** 0,Procento pacientů bez relapsu
po 12 měsících
85,7** 38,
MRI cílové parametry
Roční nárůst počtu nových nebo
nově zvětšených T2 lézí
n=106 n=Upravený průměr 4,393** 9,Počet Gd-enhancujících T1 lézí
na scan až do měsíce n=105 n=Upravený průměr 0,436** 1,Roční výskyt mozkové atrofie z
hodnot před léčbou až do
měsíce n=96 n=Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,# Jeden pacient randomizovaný k léčbě interferonem beta-1a podávaným
intramuskulární injekcí nebyl schopen spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii
nedokončil. Tento pacient nebyl zahrnut do kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
* p<0,05;** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly součástí kompletního souboru testů.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů po
transplantaci ledviny a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce
Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12 - 16 hodin) a extenzivní (≥85 %). Zjevná absolutní
perorální biologická dostupnost je 93 % (95% interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný stav
krevních koncentrací je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v
rovnovážném stavu jsou přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.
Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla mírně
snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být fingolimod užíván bez ohledu na jídlo (viz
bod 4.2).

Distribuce
Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-
fosfát má menší uptake do krevních buněk <17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry
vázány na bílkoviny (>99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200 ± 260 litrů.
Studie na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku
radioaktivně značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve
studii s 13 pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku fingolimodu 0,mg/den, bylo průměrné množství fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném stavu
přibližně 10 000krát nižší než podaná perorální dávka (0,5 mg).

Biotransformace
Fingolimod je transformován u člověka reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky
aktivní (S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací
katalyzovanou především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně
degradací podobnou degradaci mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována
tvorba farmakologicky neaktivních nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym
účastnící se metabolizmu fingolimodu je částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.


Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi související s
fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně značených složek po dnech po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %) a neaktivní metabolity (Mmetabolit – karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [9 %] a M30 ceramidový
metabolit [7 %]).

Eliminace
Krevní clearance fingolimodu je 6,3 ± 2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6 - 9 dní.
Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což vede k
podobným poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity.
Fingolimod a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou
ve stolici, každý v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 %
podané dávky.

Linearita
Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo 1,mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého
etnického původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C)
nebyla pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %, % a 103 %, podle uvedeného pořadí. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C)
byla snížena Cmax fingolimod fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika
fingolimod-fosfátu nebyla hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.
Zdánlivý poločas eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater,
ale je prodloužen asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3).
Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater
(viz bod 4.2).

Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené. Fingolimod
má být u pacientů ve věku od 65 let používán s opatrností (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (ve věku od 10 let) rostly koncentrace fingolimod-fosfátu v rozmezí dávek
0,25 mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg nebo 0,5 mg
fingolimodu pediatrickým pacientům (ve věku od 10 let) přibližně o 25 % nižší v porovnání s
koncentrací u dospělých pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu jednou denně.

Údaje u pediatrických pacientů do 10 let nejsou k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a opic. Hlavní cílové
orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce (zvýšená
hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchioalveolárním spojení) a srdce (negativně chronotropní
účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace); u potkanů pak

krevní cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii, představující
přibližně 4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u člověka při denní dávce 0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii u potkanů nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity při perorálních
dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje přibližně
50násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí u člověka (AUC) při dávce 0,5 mg. Nicméně
ve 2leté studii u myší byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při dávkách 0,25 mg/kg
a vyšších, což představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí u člověka
(AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic
potkanů až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou rezervu ve
srovnání se systémovou expozicí u člověka (AUC) při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů
při této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální
viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená
embryo-fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně jako
retardace fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla
podobná expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách,
které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani
fertilita nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích 2 -
3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází
placentární bariéru u březích králíků.

Studie na mladých zvířatech
Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální
odpověď, opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci
keyhole limpet haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s léčbou
související vlivy fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých zvířat po
podobných dávkách, s výjimkou změn kostní minerální denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená
akustická úleková odpověď) pozorované u mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a
nepřítomnost hypertrofie hladké svaloviny v plicích mladých potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Fosforečnan vápenatý
Kyselina stearová 50%

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)

Potisk:

Šelak
Černý oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistry s určeným počtem tobolek a příbalovou informací.

Velikost balení:
Krabička obsahuje 7, 10,14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

XANTIS PHARMA LIMITED
Lemesou 5, EUROSURE TOWER
1st floor, Flat/Office 2112 Nicosia
Kypr


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/122/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 12. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 11.