Fingolimod msn

Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Fingolimod je také povolen pro použití u pediatrických pacientů ve věku od 10 let. U pediatrických
pacientů jsou v Evropské unii registrovány další léčivé přípravky obsahující fingolimod a měly by
být používány. Pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností <40 kg jsou v Evropské unii k dispozici
tobolky obsahující 0,25 mg fingolimodu od jiných farmaceutických společností.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.

Přípravek Fingolimod MSN může být užíván s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).
Tobolky je nutné polykat neporušené, bez otevírání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Známý syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s
imunitou oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Známé aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované
srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New
York Heart Association (NYHA) (viz bod 4.4).
- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III
(viz bod 4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥ 500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci
(viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také
spojeno se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o
přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během hodin. Tento efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a
obvykle odezní během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční
frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se
srdeční frekvence nemusí do konce prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality
převodního systému byly typicky přechodné a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a
upravily se během prvních 24 hodin léčby. Pokud je to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence
indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem nebo isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po
podání první dávky fingolimodu. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu 6 hodin s ohledem
na známky a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou hodinu.
Během těchto 6 hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Stejné preventivní opatření jako při podání první dávky je doporučeno, pokud se pacient převádí z
denní dávky 0,25 mg na dávku 0,5 mg.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle
potřeby a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během
monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit
monitorování přes noc ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky fingolimodu
opakovat monitorování jako po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné
prodloužit nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je
po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů
za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu u
pediatrických pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého
nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥ 500 ms, je nutné prodloužené monitorování
(nejméně monitoring přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring
přes noc) je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou znovu objevit při znovuzahájení
léčby fingolimodemv závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby fingolimodem. Je
doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba
přerušena (viz. Bod 4.2.).

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T.
V případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky
nebo příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se
konzultace s kardiologem.
S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí přípravek
fingolimod užívat pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií,
rekurentní synkopou nebo srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením
QT intervalu (QTc > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži), dekompenzovanou hypertenzí nebo
závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě přípravkem
fingolimodem pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika a je před
zahájením léčby vyžádána konzultace s kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu
monitorování. Při zahájení léčby se doporučuje přinejmenším prodloužené monitorování přes noc
(viz též bod 4.5).

Přípravek fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky
třídy Ia (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd
Ia a III jsou spojena s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů současně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby přípravkem fingolimod též spojováno
se zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), současné podání těchto látek při
zahájení léčby fingolimodem může být spojeno se závažnou bradykardií a srdečním blokem. Kvůli
možným aditivním účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba fingolimodem zahájena u
pacientů, kteří jsou již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o
léčbě fingolimodem pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se
uvažuje o léčbě fingolimodem, je před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně
převedení na přípravky nezpomalující srdeční akci. Pokud léky zpomalující srdeční akci nelze
vysadit, je nezbytná konzultace s kardiologem kvůli určení vhodného způsobu monitorování po
podání první dávky, doporučuje se přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz také bod
4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg
v rovnovážném stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla
léčba fingolimodem k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90 % CI ≤13,0 ms. Neexistuje
žádný vztah mezi dávkou či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen
konzistentní signál zvýšené incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už
absolutně nebo jako změna od výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly
pozorovány klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem
prodloužení QT intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení
QT intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou
prodlužovat QTc interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí,
včetně oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných
malignit, zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy
nebo známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. V případech očekávaného rizika
musí lékař individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata”
a bod 4.8 “Lymfomy”).
Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu
periferních lymfocytů na 20 - 30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní
sekvestrací lymfocytů v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).

Před zahájením léčby fingolimodem má být k dispozici současný kompletní krevní obraz
(provedený v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je
doporučeno pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jedenkrát
ročně, a provést kontrolu krevního obrazu v případě výskytu známek infekce. Je-li absolutní počet
lymfocytů < 0,2x109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit, protože v klinických studiích byla
léčba fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů < 0,2x109/l přerušena.

Zahájení léčby fingolimodem je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího
vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních (viz bod
4.8). U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné
postupy. Při hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné
zvážit konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti léčení přípravkem
Fingolimod mají být poučeni, aby během léčby hlásili neprodleně příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby fingolimodem a
před jejím opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další
léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných
příznaků infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení
příznaků infekce až 2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby přípravkem fingolimodu se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné
případy encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a
varicella zoster. Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida,
je třeba léčbu přípravkem fingolimodu přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce.

Před zahájením léčby přípravkem fingolimodu je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči
varicelle (plané neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené anamnézy planých neštovic nebo
zdokumentované úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být vyšetřeni před zahájením
terapie přípravkem fingolimodu na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster (VZV). U
pacientů bez protilátek je doporučena
před zahájením léčby přípravkem fingolimodu úplná vakcinace varicellovou vakcínou (viz bod
4.8). Zahájení léčby přípravkem fingolimodu má být odloženo o 1 měsíc, aby se mohl vyvinout
plný účinek vakcinace.

Kryptokoková meningitída
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (houbová infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa
(viz bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest
hlavy doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají
být neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy,
fingolimod má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení
léčby fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po
uvedení na trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená John-Cunningham virem (JCV),
která může být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-letech léčby v monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se
odhadované riziko zvyšuje s kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není
známa. Další případy PML byly pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u
něhož byla souvislost s PML prokázána. PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce.
Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování
anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že
negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost následné infekce JCV. Před zahájením
léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne starší 3 měsíců) jako referenci. MRI
nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo příznaky. Během rutinního MRI (v
souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař věnovat pozornost lézím svědčícím o
možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření zvýšeného dohledu u pacientů
s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny případy
asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním moku.
Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně k diagnostickým účelům a
léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Infekce humánním papilomavirem
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním
papilomavirem (HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího
s HPV. Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění očkovacích
doporučení vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní
opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3 - 4 měsících léčby (viz bod 4.8).
Po 3 - 4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává
zrakové potíže kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně
makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního
edému (viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a současným
diabetem mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem nebo
anamnézou uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní vyšetření
během léčby.

Pokračování léčby fingolimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se
u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu fingolimodem přerušit. Při rozhodnutí, zda
léčba fingolimodem má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba
vzít do úvahy možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po
první dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se zvýšení jaterních
aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců po
přerušení léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce jater (třída Child-
Pugh C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů
s aktivní virovou hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby fingolimodem mají být k dispozici současné (tj. během posledních 6 měsíců)
hodnoty aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistujíklinické příznaky, je doporučeno monitorovat
sérové hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie a pravidelně
poté až do uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby přípravkem fingolimodu. Pokud neexistují klinické
příznaky a pokud jsou jaterní transaminázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát ULN bez zvýšení
sérového bilirubinu, má být zahájeno častější sledování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické
fosfatázy (ALP), aby se zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem zjištění, zda neexistuje
alternativní etiologie jaterní dysfunkce. Pokud jsou jaterní transaminázy alespoň 5krát vyšší než ULN
nebo alespoň 3krát vyšší než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu
přípravkem fingolimodu přerušit. Monitorování jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k
normálu (včetně případů, kdy se objeví alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba
přípravkem fingolimodu znovu zahájena na základě pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například
nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolesti břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá
moč, mají být zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba vysazena, pokud se
potvrdí významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena věrohodná
alternativní etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
fingolimodu, je třeba dbát opatrnosti při užívání fingolimodu u pacientů s anamnézou významného
onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni fingolimodem, je
třeba jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem 0,5 mg průměrné zvýšení systolického
tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé zjištěno
přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak
během léčby fingolimodem pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení
hodnot usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý
(DLCO), a tyto hodnoty zůstaly dále stabilní. Fingolimod má být užíván s opatrností u pacientů se
závažným respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí (viz
také bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u
dávky 0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené
symptomy zahrnovaly náhlý nástup silných bolestí hlavy, nauzeu, zvracení, alterovanou psychiku
poruchy zraku a křeče. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické
cévní mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba
může vést k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné
přerušit léčbu fingolimodem.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimethyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiných
chorobu modifikujících léků na fingolimod je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus
působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace
rizika reaktivace choroby. Před zahájením léčby fingolimodem se doporučuje kontrola krevního
obrazu kvůli ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu fingolimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo glatiramer-
acetátu.

U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby fingolimodem nutná dostatečně dlouhá washout
perioda k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2 – 3 měsíce od ukončení
léčby. Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury
může eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená
eliminační procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo případná
washout perioda nemá být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je
při převádění pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na fingolimod nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání
těchto účinků není známa, zahájení léčby fingolimodem po převedení z alemtuzumabu se
nedoporučuje, pokud prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající současné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Současné podávání se silnými induktory CYP
Při současném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Současné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod
4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny karcinom bazálních buněk (bazaliom, BCC) a jiná
kožní neoplazmata, včetně maligního melanomu, skvamózního buněčného karcinomu, Kaposiho
sarkomu a karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela
namístě a při zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu
pokožky ošetřujícím lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze,
je nutné pacienta odeslat na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené
finglimodem před expozicí slunečnímu světlu bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být
současně léčení fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.
Lymfomy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8).
Hlášené případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a
T- buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis
fungoides). Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-
Barrové (EBV). V případě podezření na lymfom má být léčba přípravkem fingolimod přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním
věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním
věku informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou
antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace
obsažené v balíčku informací pro lékaře).

Tumefaktivní léze
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS.
V případě těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí.
Lékař musí případ od případu zvážit přerušení léčby fingolimodem při zohlednění individuálního
prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení
léčby fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při
ukončování léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby
fingolimodem považováno za nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně
vysoké aktivity onemocnění a pacienti mají být sledováni kvůli odpovídajícím známkám
a příznakům a v případě potřeby má být zahájena vhodná léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu fingolimodem, je nutno dodržet 6týdenní interval bez terapie,
aby, podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet
lymfocytů se u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1 - 2 měsíců od vysazení terapie
(viz bod 5.1), ačkoli kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení
jiné léčby během tohoto období povede k současné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv
krátce po ukončení léčby fingolimodem může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto
je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud
je přerušení léčby fingolimodem považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této doby
sledovat kvůli odpovídajícím příznakům možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními

Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených
přípravkem fingolimodu použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření
zahrnující použití cirkulujících mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému
počtu cirkulujících lymfocytů.
10